專利名稱：含有2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物作為活性成分的癡呆癥治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物，更具體而言在嘌呤環(huán)的7-位或9-位處具有乙酰胺部分的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物的用于治療癡呆癥的藥物。
基于上述提出的與膽堿能系統(tǒng)相關(guān)的顯著神經(jīng)原機(jī)能減退是癡呆癥中記憶障礙的成因的發(fā)現(xiàn)，人們開發(fā)了通過激活膽堿能系統(tǒng)來(lái)改進(jìn)癡呆癥癥狀的各種藥物。另外，注意到谷氨酸能神經(jīng)原和作為谷氨酸受體之一的N-甲基-D-天冬氨酸(以下簡(jiǎn)寫為“NMDA”)受體的減少，人們也已開發(fā)出激活NMDA受體活性的藥物。
最近，人們也嘗試開發(fā)用于末梢型苯并二氮雜(以下有時(shí)簡(jiǎn)寫為“BZω3”)受體的激動(dòng)劑作為改進(jìn)癡呆癥狀的治療劑。例如，已有報(bào)道作為BZω3受體激動(dòng)劑的N，N-二正己基-2-(4-氟苯基)吲哚-3-乙酰胺(以下簡(jiǎn)寫為“FGIN-1-27”)和一些種類的神經(jīng)甾族化合物(如孕烯醇酮硫酸鹽、別孕烷醇酮)在動(dòng)物學(xué)習(xí)障礙模型(自動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)、放射狀迷宮實(shí)驗(yàn)和水迷宮實(shí)驗(yàn))中具有微弱的改善效果[Flood，J.F.等人，Brain Res.，448，178-181(1988)；Flood，J.F.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，1567-1571(1992)；Romeo，E.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，89-96(1994)]。
迄今人們已報(bào)道了許多對(duì)BZω3受體功能的研究報(bào)告，因而已表明在大腦中BZω3受體通常存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的線粒體的外膜上，并且與將膽固醇攝取進(jìn)線粒體的內(nèi)膜有關(guān)，還影響各種神經(jīng)甾族化合物如孕烯醇酮和隨后的別孕烷醇酮及別四氫脫氧皮質(zhì)酮的生物合成。也就是說(shuō)，人們認(rèn)為刺激BZω3受體能夠促進(jìn)大腦中各種神經(jīng)甾族化合物的生物合成，并且這些神經(jīng)甾族化合物結(jié)合在γ-氨基丁酸A(以下有時(shí)簡(jiǎn)寫為“GABA-A”)受體-苯并二氮雜草受體-C1-離子管絡(luò)合物上所存在的神經(jīng)甾族化合物-識(shí)別部位(不同于苯并二氮雜受體的部位)，并影響C1-管的開啟過程[Romeo，E.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，262，971-978(1992)]。
由于BZω3受體激動(dòng)劑通過神經(jīng)甾族化合物的生物合成作用調(diào)節(jié)GABA-A受體的功能，因此人們提議BZω3受體激動(dòng)劑可以用作抗焦慮藥、抗抑郁劑、安眠藥、鎮(zhèn)癲癇劑等。例如，WO 99/28320公開了式(I)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物是選擇性及高親合性的BZω3受體激動(dòng)劑，并可用作治療例如與焦慮有關(guān)的病癥和精神沮喪。
除了上述之外，還有一些報(bào)告指出BZω3受體激動(dòng)劑顯示出抗焦慮作用，但除了上述的FGIN-1-27報(bào)告之外，很少報(bào)道所述激動(dòng)劑在學(xué)習(xí)障礙方面顯示出改善效果。
本發(fā)明的公開BZω3受體激動(dòng)劑具有與已知的抗癡呆藥物不同的作用機(jī)理，因此如果能夠從其中發(fā)現(xiàn)一種對(duì)癡呆癥具有有效改善效果的化合物，則似乎可以提供一種具有不同于目前所用癡呆癥藥物性能的可用的抗癡呆藥物。
本發(fā)明人經(jīng)廣泛研究后在已知的BZω3受體激動(dòng)劑中發(fā)現(xiàn)了對(duì)癡呆癥具有有效改善效果的化合物，并發(fā)現(xiàn)式(I)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽對(duì)由下述原因引起的動(dòng)物的學(xué)習(xí)和/或記憶障礙顯示出意想不到的有效改善效果，所述學(xué)習(xí)和/或記憶障礙系由NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑MK-801[dizocilpine馬來(lái)酸鹽(+)-5-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烷-5，10-亞胺馬來(lái)酸鹽]和乙酰膽堿受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑(-)-莨菪胺氫溴酸鹽(以下簡(jiǎn)寫為“scopolamine”)的全身給藥所致?；谶@些新發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以完成。
本發(fā)明的目的是提供一種用于治療癡呆癥的藥物，所述藥物包含2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物，對(duì)由谷氨酸能系統(tǒng)或膽堿能系統(tǒng)的機(jī)能減退所導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和/或記憶障礙具有極其有效的改善效果，可用于治療癡呆癥(如認(rèn)知障礙)，例如阿茲海默氏型癡呆癥、腦血管性癡呆癥和老年性癡呆癥。通過以下的描述，本發(fā)明的本目的和其它目的及優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見的。
本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防癡呆癥的藥物，所述藥物包含下式(I)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(以下簡(jiǎn)寫為“本發(fā)明的化合物”) 其中W為氫原子；C1-6烷基；鹵素原子；C1-6烷氧基；氨基；一-或二-(C1-4烷基)氨基；任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；X為氫原子；C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基；被任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；C3-6鏈烯基；氨基甲?；?；二(C1-4烷基)氨基甲?；换蛳率絒Q]的基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2) [Q]其中R1為C1-6烷基；C3-6鏈烯基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基；或羥基-C1-4烷基；R2為C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基；任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；被任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任選被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基或由5-或6-元雜芳基組成的雙環(huán)雜芳基；或者R1和R2可任選與相鄰氮原子一起形成可分別被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)；R3為氫原子；C1-6烷基或羥基C1-4烷基；Y為氫原子；C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基；C3-6鏈烯基；被任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或下式[Q]的基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2) [Q]其中R1、R2和R3如上定義；A為任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任選被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基或由5-或6-元雜芳基組成的雙環(huán)雜芳基；條件是上式(I)的X或Y為上式[Q]所示基團(tuán)；并且當(dāng)X為上式[Q]所示基團(tuán)時(shí)，則Y為氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6鏈烯基、或被任選具有1或2個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基；而當(dāng)Y為式[Q]所示基團(tuán)時(shí)，則X為氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、被任選具有1或2個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基、C3-6鏈烯基、氨基甲?；蚨?C1-4烷基)氨基甲?；?。
更具體而言，本發(fā)明提供一種包含上式(I)的化合物作為活性成分的用于治療或預(yù)防阿茲海默氏型癡呆癥、腦血管性癡呆癥和/或老年性癡呆癥的藥物。
此外，作為改善機(jī)能障礙的一個(gè)實(shí)施方案，還提供了一種改進(jìn)哺乳動(dòng)物(包括人類)學(xué)習(xí)和/或記憶障礙的藥物。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽指的是具有足以形成酸加成鹽的堿度的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，例如無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；以及有機(jī)酸鹽如馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽或甲磺酸鹽。
本發(fā)明的式(I)化合物及其酸加成鹽可任選以水合物和/或溶劑合物的形式存在，并且這些水合物及溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(I)的化合物可任選具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，也任選具有各種幾何異構(gòu)體。因此，式(I)的化合物偶爾會(huì)以兩種或多種立體異構(gòu)體的形式存在，并且本發(fā)明的化合物可包括所述立體異構(gòu)體、其混合物和外消旋物。
本發(fā)明的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物具有下式(I)中所示的嘌呤環(huán)的位置編號(hào) 其中，A、W、X和Y如上所定義，并且此處的命名原則基于所述的位置編號(hào)。
以下的定義應(yīng)用于整篇本說(shuō)明書內(nèi)所用的術(shù)語(yǔ)。
C1-6烷基和C1-6烷基部分可指直鏈或支鏈的烷基?！癈1-6烷基”的適宜例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。“C1-6烷氧基”的適宜例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基?！癈3-6鏈烯基”包括具有3-6個(gè)碳原子、在除1-2之間位置的其它位置上具有一個(gè)雙鍵的基團(tuán)，如烯丙基和2-丁烯基。
“C3-8環(huán)烷基”的適宜例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基?！癈3-8環(huán)烷基-C1-4烷基”指的是被上述“C3-8環(huán)烷基”取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基?！傲u基-C1-4烷基”指的是被羥基取代的C1-4烷基，如羥基甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。“鹵素原子”指的是氟原子、溴原子、氯原子和碘原子?！耙?或二-(C1-4烷基)氨基”指的是被1或2個(gè)具有1-4個(gè)碳原子的烷基所取代的氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和乙基甲基氨基。
“任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基”的適宜例子有苯基；2-、3-或4-氯代苯基；2-、3-或4-溴代苯基；2-、3-或4-氟代苯基；2，4-二氯苯基；2，4-二溴苯基；2，4-二氟苯基；2-、3-或4-甲基苯基；2-、3-或4-甲氧基苯基；2-、3-或4-三氟甲基苯基；2-、3-或4-羥基苯基；2-、3-或4-氨基苯基；2-、3-或4-甲基氨基苯基；2-、3-或4-二甲基氨基苯基；2-、3-或4-氰基苯基；和2-、3-或4-硝基苯基。
“被任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基所取代的C1-6烷基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基”的適宜例子有芐基；2-、3-或4-氯代芐基；2-、3-或4-溴代芐基；2-、3-或4-氟代芐基；2，4-二氯芐基；2，4-二溴芐基；2，4-二氟芐基；2-、3-或4-甲基芐基；2-、3-或4-甲氧基芐基；2-、3-或4-三氟甲基芐基；2-、3-或4-羥基芐基；2-、3-或4-氨基芐基；2-、3-或4-甲基氨基芐基；2-、3-或4-二甲基氨基芐基；2-、3-或4-氰基芐基；2-、3-或4-硝基芐基；苯乙基；和2-(4-氯代苯基)乙基。
下式[B] 的例子有上述的“任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基”以及具有1和2個(gè)碳原子、被上述“任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基”所取代的烷基，優(yōu)選苯基、4-或3-氯代苯基、4-或3-溴代苯基、4-或3-氟代苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥基苯基、芐基、2-、3-或4-氯代芐基、4-溴代芐基、3-或4-氟代芐基、4-甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-三氟甲基芐基、4-羥基芐基、苯乙基和2-(4-氯代苯基)乙基。
“任選被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基或由5-或6-元雜芳基組成的雙環(huán)雜芳基”的適宜例子有2-、3-或4-吡啶基；5-甲基-2-吡啶基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-、4-或5-嘧啶基；2-或3-吡嗪基；1-吡唑基；2-咪唑基；2-噻唑基；3-異噁唑基；5-甲基-3-異噁唑基；喹啉基；和異喹啉基。
優(yōu)選的是式(I)中A為下式[A’] (其中，R4為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基或硝基；R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基)所示基團(tuán)、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W、X和Y如上所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
更優(yōu)選的是式(I)的化合物或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中(a)X為下式[Qx]的基團(tuán)-CH(R31)CON(R11)(R21)[Qx]其中，R11為C1-6烷基，R21為C1-6烷基或下式[B]的基團(tuán) 其中R6為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基或硝基，R7為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基，m為0、1或2，或者R11和R21任選與相鄰氮原子一起形成可分別任選具有1或2個(gè)低級(jí)烷基取代基的哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)，R31為氫原子、C1-6烷基或羥基-C1-4烷基，Y為氫原子或C1-6烷基；
(b)X為氫原子、C1-6烷基或氨基甲酰基，Y為下式[Qy]的基團(tuán)-CH(R31)CON(R11)(R21)[Qy]其中R11、R21和R31如上所定義，A為上式[A’]的基團(tuán)、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W如上所定義。
還更優(yōu)選式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中(c)X為上式[Qx]中所定義的基團(tuán)(其中R11為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，R21為乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、被鹵素、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的苯基、芐基、被鹵素、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的芐基，R31如上所定義)，Y為氫原子、甲基或乙基；或(d)X為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，Y為上式[Qy]的基團(tuán)(其中R11為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，R21為乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、被鹵素、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的苯基、芐基、被鹵素、甲氧基、三氟甲基或羥基取代的芐基，R31如上所定義)，A為上式[A’]的基團(tuán)、吡啶基團(tuán)、噻吩基團(tuán)或呋喃基團(tuán)，W如上所定義。
更加優(yōu)選的還有式(Ia)或式(Ib)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中R12與R22相同或不同，為乙基、丙基或丁基，或者R12為甲基、乙基或丙基，R22為苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基，R32為氫原子、甲基或乙基，Y1為氫原子、甲基或乙基，R42為氫原子、鹵素原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基； 其中X1為氫原子、甲基、乙基或丙基，R13與R23相同或不同，為乙基、丙基或丁基，或者R13為甲基、乙基或丙基，R23為苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基，R33為氫原子、甲基或乙基，R43為氫原子、鹵素原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
優(yōu)選的有其中R32和R33各自都為氫原子的式(Ia)和(Ib)的化合物。
式(Ia)和(Ib)化合物的具體例子有下列化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽N-(4-甲氧基苯基)-7，8-二氫-7-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(下述的試驗(yàn)化合物A)；N-芐基-N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(下述的試驗(yàn)化合物B)；和N-芐基-7-乙基-N-乙基-7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(下述的試驗(yàn)化合物D)。
特別優(yōu)選的例子有如下的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(下述的試驗(yàn)化合物C)；和N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(下述的試驗(yàn)化合物E)。
式(I)化合物的適宜例子有WO 99/28320實(shí)施例中的化合物(實(shí)施例1-206中的化合物)。
可通過例如WO 99/28320中所述的方法制備式(I)的化合物。
WO 99/28320公開了式(I)化合物對(duì)于BZω3受體的效果，其中結(jié)果表明式(I)化合物對(duì)BZω3受體具有選擇性和高親合性。
將以下化合物用作試驗(yàn)化合物試驗(yàn)化合物AN-(4-甲氧基苯基)-7，8-二氫-7-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(WO 99/28320中實(shí)施例163的化合物)。
試驗(yàn)化合物BN-芐基-N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(WO 99/28320中實(shí)施例54的化合物)。
試驗(yàn)化合物CN-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(WO 99/28320中實(shí)施例1的化合物)。
試驗(yàn)化合物DN-芐基-7-乙基-N-乙基-7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(WO 99/28320中實(shí)施例150的化合物)。
試驗(yàn)化合物EN-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(WO 99/28320中實(shí)施例146的化合物)。
莨菪胺見述于例如Merck Index，第12版，8550(1996)，并且可從市面購(gòu)得(例如Sigma Aldrich Japan)。
MK-801見述于例如Merck Index，第12版，3451(1996)，并且可從市面購(gòu)得(例如Sigma Aldrich Japan)。
FGIN-1-27可通過JP-A-501030(＝WO 93/00334)中所述的方法進(jìn)行制備。
動(dòng)物中的學(xué)習(xí)/記憶障礙通常是由全身給予MK-801(作為谷氨酸受體亞型的NMDA受體的一種非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑)和莨菪胺(乙酰膽堿受體的一種競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑)或大腦內(nèi)注射β-淀粉狀肽[Stephanie，D.等人，Eur.J.Pharmacol.，319，1-4(1997)]所誘發(fā)。實(shí)驗(yàn)1對(duì)由莨菪胺所誘發(fā)的空間記憶障礙的改善效果采用Y-迷宮裝置進(jìn)行的空間記憶實(shí)驗(yàn)是一種利用動(dòng)物避開剛進(jìn)入的分支而進(jìn)入一個(gè)新的分支的行為特性(交替行為)所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。常采用該方法來(lái)研究空間作業(yè)記憶(spatial working memory)。
根據(jù)Itoh，J.等人的方法[Eur.J.Pharmacol.，236，341-345(1993)]進(jìn)行該試驗(yàn)。
試驗(yàn)中使用重25-30g的Std-ddY雄性小鼠(每組8只小鼠)。以0.1ml/10g體重，即0.6mg/kg的量對(duì)小鼠皮下注射莨菪胺的生理鹽水溶液(濃度為0.06mg/ml)。注射莨菪胺1小時(shí)前，按0.1ml/10g體重的量，使試驗(yàn)化合物組的小鼠口服懸浮于0.5％黃芪膠溶液中的試驗(yàn)化合物，使健忘對(duì)照組和溶劑對(duì)照組的動(dòng)物口服0.5％的黃芪膠溶液。但溶劑對(duì)照組注射生理鹽水代替莨菪胺。注射莨菪胺30分鐘后，將小鼠置于由三個(gè)黑色丙烯酸制梯形分支(底部寬度3cm，側(cè)壁高度12cm，開啟的天花板寬度10cm，長(zhǎng)度40cm)組成的Y-迷宮裝置的分支A的終端，并允許其自由探索8分鐘，其中所述三個(gè)分支是將各分支的一端連接成Y-形，另一端密閉，分別以A、B和C命名三個(gè)分支以便區(qū)別。當(dāng)受試小鼠從分支入口處進(jìn)入分支的長(zhǎng)度不小于10cm時(shí)，記錄分支的編號(hào)(A、B或C)。當(dāng)小鼠順序選擇不同的三個(gè)分支時(shí)可定義為正選擇，并計(jì)算交替行為的回?cái)?shù)，即正選擇的回?cái)?shù)。在全部分支進(jìn)入回?cái)?shù)不到10次[最大交替行為數(shù)(從全部分支進(jìn)入回?cái)?shù)中減去2所得的回?cái)?shù))不到8]的情況下，不采用所得的數(shù)據(jù)并重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，因?yàn)檫@種情況下的交替行為有時(shí)不能反映出學(xué)習(xí)能力。對(duì)最后所得的數(shù)據(jù)，將交替行為回?cái)?shù)與進(jìn)入回?cái)?shù)(從全部分支進(jìn)入回?cái)?shù)減去2得到)之比作為交替行為率加以評(píng)價(jià)。
在統(tǒng)計(jì)分析中，通過非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)法將健忘對(duì)照組的交替行為率與溶劑對(duì)照組的交替行為率相比較，確認(rèn)是否在健忘對(duì)照組中誘發(fā)了嚴(yán)重的健忘。接著，通過非參數(shù)Dunnett多重比較法進(jìn)行健忘對(duì)照組與試驗(yàn)化合物組之間的比較，評(píng)估試驗(yàn)化合物的藥效。采用6.12版本的SAS系統(tǒng)(SAS Institute Japan Ltd.)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。表1顯示在交替行為率的5％有效水平可觀測(cè)到試驗(yàn)化合物對(duì)莨菪胺所誘發(fā)的空間記憶障礙的明顯改善效果的最低有效劑量(MED)。
溶劑對(duì)照組的交替行為率為61-70％，而采用莨菪胺的健忘對(duì)照組則為40-47％，有顯著降低，因此可以證實(shí)膽堿能系統(tǒng)的機(jī)能減退導(dǎo)致了空間記憶障礙。
表1

試驗(yàn)化合物A-E比FGIN-1-27顯示出更為有效的改善效果(MED≤3mg/kg)，試驗(yàn)化合物C尤其如此(MED＝0.01mg/kg)。實(shí)驗(yàn)2對(duì)由莨菪胺誘發(fā)的物體記憶障礙的改善效果物體認(rèn)知實(shí)驗(yàn)是一種利用動(dòng)物喜歡探索新目標(biāo)這一特性而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)方法。該方法常用于研究事件記憶的記錄及保持。
根據(jù)Bartolini，L.等人的方法[Pharmacol.Biochem.Behav.，53，277-283(1996)]經(jīng)部分修正后進(jìn)行本試驗(yàn)。
試驗(yàn)中采用重25-30g的Std-ddY雄性小鼠(每組6只小鼠)。以0.1ml/10g體重，即0.4mg/kg的量對(duì)小鼠皮下注射莨菪胺的生理鹽水溶液(濃度為0.04mg/ml)。注射莨菪胺30分鐘前，按0.1ml/10g體重的量，使試驗(yàn)化合物組的小鼠口服試驗(yàn)化合物的0.5％黃芪膠懸浮液，使健忘對(duì)照組和溶劑對(duì)照組的小鼠口服0.5％黃芪膠溶液。但溶劑對(duì)照組注射生理鹽水代替莨菪胺。注射莨菪胺30分鐘后，進(jìn)行第一次試驗(yàn)5分鐘，在第一次試驗(yàn)進(jìn)行1小時(shí)后進(jìn)行第二次試驗(yàn)5分鐘。在第一次試驗(yàn)中，將兩件形狀相同的物體[由硅做成的紅色錐體狀漏斗接合器(底部直徑6.1cm，頂部直徑4.5cm，高度3.5cm)]放置在由褐色丙烯酸制造的實(shí)驗(yàn)盒(長(zhǎng)度22.5cm，寬度24.5cm，高度11cm)的兩個(gè)相鄰角落，測(cè)量小鼠探察各個(gè)物體的時(shí)間。在第二次試驗(yàn)中，將第一次試驗(yàn)中探察時(shí)間較長(zhǎng)的物體保持原狀(熟悉F)，而在探察時(shí)間較短的物體處放置取而代之的新物體[新N，紅色潛水環(huán)(外徑7.5cm，內(nèi)徑2.5cm，厚度2.0cm)]，然后測(cè)量小鼠探察各個(gè)物體的時(shí)間。從式(N-F)/(N+F)得到物體記憶障礙比作為辨別指數(shù)，基于所述辨別指數(shù)在溶劑對(duì)照組與健忘對(duì)照組之間以及在健忘對(duì)照組與試驗(yàn)化合物組之間進(jìn)行比較。
在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中，通過斯氏t-檢驗(yàn)進(jìn)行溶劑對(duì)照組與健忘對(duì)照組之間的比較，確認(rèn)是否誘發(fā)了顯著的健忘。通過參數(shù)Dunnett多重比較法進(jìn)行健忘對(duì)照組與試驗(yàn)化合物組之間的比較，評(píng)估試驗(yàn)化合物的藥效。采用6.12版本的SAS系統(tǒng)(SAS Institute Japan Ltd.)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。表2顯示在辨別指數(shù)的5％有效水平可觀測(cè)到試驗(yàn)化合物對(duì)莨菪胺所誘發(fā)的空間記憶障礙的明顯改善效果的最低有效劑量(MED)。
溶劑對(duì)照組的辨別指數(shù)為0.49-0.71，而采用莨菪胺的健忘對(duì)照組則為0.00-0.07，有顯著降低，因此可以證實(shí)膽堿能系統(tǒng)的機(jī)能減退導(dǎo)致了物體記憶障礙。
表2

試驗(yàn)化合物E在0.1mg/kg的劑量下顯示出明顯的改善效果，而試驗(yàn)化合物C在0.01mg/kg的低劑量下也顯示出明顯的改善效果。但FGIN-1-27在30mg/kg的劑量下沒有明顯的改善效果。試驗(yàn)3對(duì)由MK-801誘發(fā)的物體位置記憶障礙的改善效果物體位置記憶實(shí)驗(yàn)是一種利用動(dòng)物對(duì)物體位置變化所造成的新奇性具有探索特性的實(shí)驗(yàn)方法。該方法通常用于研究物體位置記憶能力。該方法與谷氨酸能系統(tǒng)的機(jī)能減退密切相關(guān)，谷氨酸能系統(tǒng)的機(jī)能減退選擇性導(dǎo)致位置記憶障礙，而與由于膽堿能系統(tǒng)的膽堿能系統(tǒng)的機(jī)能減退所誘發(fā)的物體記憶障礙無(wú)關(guān)。
本試驗(yàn)根據(jù)Sophie L.Dix等人的部分[Behav.Brain Res.，99，191-200(1999)]經(jīng)部分修正后進(jìn)行。
試驗(yàn)中采用重25-30g的Std-ddY雄性小鼠(每組6只小鼠)。以0.1ml/10g體重，即0.05mg/kg的量對(duì)小鼠皮下注射MK-801的生理鹽水溶液(濃度為0.005mg/ml)。給予MK-801 30分鐘前，按0.1ml/10g體重的量，使試驗(yàn)化合物組的小鼠口服試驗(yàn)化合物的0.5％黃芪膠懸浮液，使健忘對(duì)照組和溶劑對(duì)照組的小鼠口服0.5％黃芪膠溶液。但溶劑對(duì)照組注射生理鹽水代替MK-801。MK-801處理30分鐘后，進(jìn)行第一次試驗(yàn)5分鐘，在第一次試驗(yàn)進(jìn)行1小時(shí)后進(jìn)行第二次試驗(yàn)5分鐘。在第一次試驗(yàn)中，將兩件形狀相同的物體[由硅做成的紅色錐體狀漏斗接合器(底部直徑6.1cm，頂部直徑4.5cm，高度3.5cm)]放置在由褐色丙烯酸制造的實(shí)驗(yàn)盒(長(zhǎng)度22.5cm，寬度24.5cm，高度11.0cm)的中央和一個(gè)角落這兩個(gè)位置，測(cè)量小鼠探察各個(gè)物體的時(shí)間。在第二次試驗(yàn)中，將第一次試驗(yàn)中放置在中央的物體(替換物體DO)移至與另一物體(非替換物體NDO)相對(duì)的角落，然后測(cè)量小鼠探察各個(gè)物體的時(shí)間。分別計(jì)算在第一次試驗(yàn)和第二次試驗(yàn)中探察DO和NDO的時(shí)間差，然后在溶劑對(duì)照組與健忘對(duì)照組之間以及在健忘對(duì)照組與試驗(yàn)化合物組之間進(jìn)行比較。
在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中，通過斯氏t-檢驗(yàn)進(jìn)行溶劑對(duì)照組與健忘對(duì)照組之間的比較，確認(rèn)是否誘發(fā)了顯著的物體位置記憶障礙。通過參數(shù)Dunnett多重比較法進(jìn)行健忘對(duì)照組與試驗(yàn)化合物組之間的比較，評(píng)估試驗(yàn)化合物的藥效。采用6.12版本的SAS系統(tǒng)(SAS Institute JapanLtd.)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。表3顯示在5％有效水平可觀測(cè)到試驗(yàn)化合物對(duì)MK-801所誘發(fā)的物體位置記憶障礙的明顯改善效果的最低有效劑量(MED)。
此外，在溶劑對(duì)照組中，第二次試驗(yàn)中探察NDO的時(shí)間減少，并且探察DO的時(shí)間明顯長(zhǎng)于探察NDO的時(shí)間。該結(jié)果表明物體位置的改變具有新奇性，并且動(dòng)物更常探索具有新奇性的物體。另一方面，在采用MK-801的健忘對(duì)照組中，對(duì)NDO和DO的探察時(shí)間均顯著減少。該結(jié)果中證明MK-801并不損害對(duì)物體本身的記憶，但損害對(duì)物體位置的記憶。
表3

試驗(yàn)化合物C在0.1mg/kg的劑量下顯示出明顯的改善效果，而試驗(yàn)化合物E在0.01mg/kg的低劑量下也顯示出明顯的改善效果，與FGIN-1-27相比，在劑量小于1/100的情況下也是有效的。試驗(yàn)4急性毒性1采用重25-30g的Std-ddY雄性小鼠(每組10只小鼠)對(duì)試驗(yàn)化合物C進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。以2000mg/kg的劑量為小鼠口服試驗(yàn)化合物的0.5％黃芪膠懸浮液，給藥后7內(nèi)觀察天小鼠的死亡率。其結(jié)果采用試驗(yàn)化合物C處理過的小鼠沒有一只死亡。試驗(yàn)5急性毒性2采用重22.9-25.6g的Std-ddY雄性小鼠(每組5只小鼠)和重126.6-136.6g的Std-Wistar雄性大鼠(每組5只小鼠)，對(duì)試驗(yàn)化合物E進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。以2000mg/kg的劑量為小鼠口服和腹膜內(nèi)注射試驗(yàn)化合物的0.5％黃芪膠懸浮液，給藥后7天內(nèi)觀察致死率。其結(jié)果是采用試驗(yàn)化合物E處理后無(wú)一只死亡。
從上述結(jié)果中顯而易見，式(I)的化合物對(duì)由于全身給予MK-801(谷氨酸受體亞型NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑)和莨菪胺(乙酰膽堿受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑)而引起的學(xué)習(xí)和/或記憶障礙即使在低劑量亦表現(xiàn)出極其有效的改善效果，并且毒性低，因此該化合物可用作治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人類)的學(xué)習(xí)和/或記憶障礙的藥物，同時(shí)還可作為治療和預(yù)防癡呆癥的藥物。更具體而言，式(I)的化合物可用作治療和預(yù)防學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、基于記憶障礙的定向力障礙和智力機(jī)能障礙(均為癡呆癥的核心癥狀)的藥物。此處的智力機(jī)能障礙不僅指記憶障礙，而且還指使患者無(wú)法維持日常生活和社會(huì)生活的計(jì)算能力、抽象思維能力、語(yǔ)言功能和判斷力的下降狀態(tài)。
此外，由于式(I)的化合物對(duì)學(xué)習(xí)和/或記憶障礙表現(xiàn)出有效的改善效果，因此所述化合物可以用作治療和預(yù)防癡呆癥，如阿茲海默氏型癡呆癥、腦血管性癡呆癥和/或老年性癡呆癥的藥物。
另外，基于式(I)的化合物對(duì)學(xué)習(xí)障礙和/或記憶障礙有效的改善效果，因此其可用作治療和預(yù)防高級(jí)大腦機(jī)能障礙的藥物。此處的高級(jí)大腦機(jī)能障礙指的是涉及感知、注意力、學(xué)習(xí)、記憶、概念形成、推論、判斷、語(yǔ)言、抽象思維、行動(dòng)、認(rèn)知和行為等伴隨著癡呆癥、失語(yǔ)癥、失用癥、失認(rèn)癥、拼讀及書寫困難、半側(cè)空間遺漏、記憶障礙、注意力障礙等的大腦機(jī)能障礙。
再者，鑒于式(I)的化合物對(duì)學(xué)習(xí)障礙和/或記憶障礙有效的改善效果，因而可以用作治療和預(yù)防學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、基于記憶障礙的定向力障礙和與其相關(guān)的高級(jí)大腦機(jī)能障礙的藥物。也就是說(shuō)，由于式(I)的化合物對(duì)學(xué)習(xí)障礙和/或記憶障礙表現(xiàn)出有效的改善效果，因此可用作治療和預(yù)防與各種可導(dǎo)致癡呆癥(例如，阿茲海默氏病、畢克氏病、哈丁頓氏舞蹈病、帕金森氏癥、唐氏癥、精神分裂癥、脊髓小腦變性、多發(fā)性腦梗塞、腦出血、比瓦格氏病、常壓性水腦、慢性硬膜下血腫、腦瘤、甲狀腺機(jī)能不足、腦炎、腦膜炎、廢用性癥候群、Creutzfeldt-賈克伯氏病、頭部損傷)的疾病相關(guān)的癡呆癥狀的藥物。
式(I)的化合物可通過口腔、胃腸外和直腸內(nèi)的任何途徑進(jìn)行給藥。其劑量可隨化合物的種類、給藥途徑、病人的癥狀/年齡等的不同而異，但通常的劑量為0.01-50mg/kg/天，優(yōu)選為0.03-5mg/kg/天。
式(I)的化合物通常以藥物制劑的形式給藥，所述制劑通過與常規(guī)和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合制得。所述藥學(xué)上可接受的載體可以是任何常用于藥物領(lǐng)域并且不與式(I)的化合物發(fā)生反應(yīng)的載體。適宜的例子有乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露糖醇、葡聚糖、環(huán)糊精、山梨糖醇、淀粉、部分凝膠化淀粉、蔗糖、硅鋁酸鎂、合成硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸鈉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硬脂酸鎂、滑石、羧基乙烯基聚合物、氧化鈦、失水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油膠凍、聚山梨醇酯、聚乙烯醇、植物油、蠟、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO)、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、二元磷酸鈉、一元磷酸鈉、檸檬酸、谷氨酸、卞醇、對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸乙酯等。
劑型的適宜例子有片劑、膠囊、顆粒、粉末、糖漿、懸浮液、栓劑、注射用制劑等。可以通過常規(guī)方法制備這些藥物制劑。液體制劑可在使用時(shí)溶解或懸浮于水或其它適宜介質(zhì)中而形式。此外，片劑和顆粒可以常規(guī)方式進(jìn)行包衣。通常將式(I)的化合物溶解于水中，任選采用等滲劑或加溶劑制備注射用制劑，其中也可任選加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑和防腐劑。
這些制劑通常含有至少0.01％、優(yōu)選0.1-70％的式(I)化合物。這些制劑可任選含有其它藥物有效成分。
通過以下制劑來(lái)說(shuō)明本發(fā)明用于治療和預(yù)防癡呆癥的藥物制劑的各種實(shí)施例。制劑1片劑的制備N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺1g乳糖 84g玉米淀粉 30g結(jié)晶纖維素 25g羥丙基纖維素 3g將上述各成分混合造粒，并且在混合物中加入輕質(zhì)無(wú)水硅酸(0.7g)和硬脂酸鎂(1.3g)，然后壓制成1000個(gè)片劑(每片145mg)。制劑2膠囊的制備N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺2g乳糖 165g玉米淀粉 25g羥丙基纖維素 3.5g輕質(zhì)無(wú)水硅酸 1.8g硬脂酸鎂 2.7g以常規(guī)方式將上述各成分混合造粒，并將所得的顆粒填充于膠囊內(nèi)制備1000個(gè)膠囊(每個(gè)200mg)。制劑3粉末的制備N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺10g乳糖 960g羥丙基纖維素 25g輕質(zhì)無(wú)水硅酸 5g以常規(guī)的方式將上述各成分混合制備成所需的粉末。
工業(yè)實(shí)用性如上所述，由于式(I)的化合物對(duì)由谷氨酸神經(jīng)元或乙酰膽堿神經(jīng)元所引起的學(xué)習(xí)障礙和/或記憶障礙表現(xiàn)出極其有效的改善效果，因而預(yù)期其對(duì)智力機(jī)能障礙(癡呆癥如阿茲海默氏型癡呆和腦血管癡呆的核心癥狀)，也即學(xué)習(xí)障礙和/或記憶障礙、由于記憶障礙造成的定向力障礙和與其相關(guān)的高級(jí)大腦機(jī)能障礙也具有有效的改善效果，并且它們可用于治療或預(yù)防各種癡呆癥，例如阿茲海默氏型癡呆癥、腦血管性癡呆癥和老年性癡呆癥。
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防癡呆癥的藥物，所述藥物包含下式(I)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中W為氫原子；C1-6烷基；鹵素原子；C1-6烷氧基；氨基；一-或二-(C1-4烷基)氨基；或任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；X為氫原子；C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基；被任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；C3-6鏈烯基；氨基甲?；欢?C1-4烷基)氨基甲?；?；或下式[Q]的基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2) [Q][其中R1為C1-6烷基；C3-6鏈烯基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基；或羥基-C1-4烷基；R2為C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基；任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；被任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任選被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基或由5-或6-元雜芳基組成的雙環(huán)雜芳基；或者R1和R2可任選與相鄰氮原子一起形成可分別被1或2個(gè)C1-6烷基任選取代的哌啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)；R3為氫原子；C1-6烷基或羥基C1-4烷基]；Y為氫原子；C1-6烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基；C3-6鏈烯基；被任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或下式[Q]的基團(tuán)-CH(R3)CON(R1)(R2) [Q](其中R1、R2和R3如上定義)；A為任選具有1或2個(gè)下列取代基的苯基鹵素、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任選被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基或由5-或6-元雜芳基組成的雙環(huán)雜芳基；條件是上式(I)的X或Y為上式[Q]所示基團(tuán)；并且當(dāng)X為上式[Q]所示基團(tuán)時(shí)，則Y為氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-6鏈烯基、或被任選具有1或2個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基；而當(dāng)Y為式[Q]所示基團(tuán)時(shí)，則X為氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、被任選具有1或2個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基、C3-6鏈烯基、氨基甲?；蚨?C1-4烷基)氨基甲酰基。
2.一種用于治療或預(yù)防癡呆癥的藥物，所述藥物包含下式(Ia)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中R12與R22相同或不同，為乙基、丙基或丁基；或者R12為甲基、乙基或丙基，R22為苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基；R32為氫原子、甲基或乙基；Y1為氫原子、甲基或乙基；R42為氫原子、鹵素原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
3.一種用于治療或預(yù)防癡呆癥的藥物，所述藥物包含下式(Ib)的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中X1為氫原子、甲基、乙基或丙基；R13與R23相同或不同，為乙基、丙基或丁基；或者R13為甲基、乙基或丙基，R23為苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、芐基、鹵代芐基或甲氧基芐基；R33為氫原子、甲基或乙基；R43為氫原子、鹵素原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
4.一種用于治療或預(yù)防癡呆癥的藥物，所述藥物包含N-乙基-8，9-二氫-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
5.一種用于治療或預(yù)防癡呆癥的藥物，所述藥物包含N-芐基-N-乙基-7，8-二氫-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
6.一種用于治療或預(yù)防學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、基于記憶障礙的定向力障礙或智力機(jī)能障礙的藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
7.一種包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物的用于治療或預(yù)防癡呆癥的藥物，其中所述癡呆癥為阿茲海默氏型癡呆癥、腦血管性癡呆癥和/或老年性癡呆癥。
8.一種用于治療或預(yù)防高級(jí)大腦機(jī)能障礙的藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9.一種用于治療或預(yù)防與可以導(dǎo)致癡呆癥的各種疾病相關(guān)的癡呆癥狀的藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
10.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防癡呆癥的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、基于記憶障礙的定向力障礙或智力機(jī)能障礙的藥物的用途。
12.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防阿茲海默氏型癡呆癥、腦血管性癡呆癥和/或老年性癡呆癥的藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防高級(jí)大腦機(jī)能障礙的藥物的用途。
14.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防與可以導(dǎo)致癡呆癥的各種疾病相關(guān)的癡呆癥狀的藥物的用途。
15.一種用于治療或預(yù)防癡呆癥的方法，所述方法包括給予需要這種癡呆癥治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
16.一種用于治療或預(yù)防學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、基于記憶障礙的定向力障礙或智力機(jī)能障礙的方法，所述方法包括給予需要這種學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙、基于記憶障礙的定向力障礙或智力機(jī)能障礙的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求15用于治療或預(yù)防癡呆癥的方法，其中所述癡呆癥為阿茲海默氏型癡呆癥、腦血管性癡呆癥和/或老年性癡呆癥。
18.一種用于治療或預(yù)防高級(jí)大腦機(jī)能障礙的方法，所述方法包括給予需要這種高級(jí)大腦機(jī)能障礙治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
19.一種用于治療或預(yù)防與可以導(dǎo)致癡呆癥的各種疾病相關(guān)的癡呆癥狀的方法，所述方法包括給予需要這種與可以導(dǎo)致癡呆癥的各種疾病相關(guān)的癡呆癥狀的治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
用于治療或預(yù)防癡呆癥的藥物，所述藥物包含作為活性成分的下式(I)的2－芳基－8－氧代二氫嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。其中W為H、C
文檔編號(hào)A61K31/522GK1466587SQ01816374
公開日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2001年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月31日
發(fā)明者古川清, 久留宮聰, 橋本孝志, 志, 聰 申請(qǐng)人:大日本制藥株式會(huì)社