專利名稱：5-苯基芐胺化合物、其制備方法以及其合成中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)良的過速激肽受體拮抗作用的新型的5-苯基芐胺化合物、其制備方法以及其合成中間體。
背景技術(shù)：
過速激肽是一組神經(jīng)肽的總稱，對于哺乳動物已知有物質(zhì)P(SP)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B，已知這些肽通過與存在于生物體內(nèi)的各個受體(神經(jīng)激肽-1、神經(jīng)激肽-2、神經(jīng)激肽-3)結(jié)合，發(fā)揮各種生物活性。其中，SP在神經(jīng)肽中具有最長的歷史，并且也是被詳細(xì)研究的一個，在1931年確認(rèn)存在于馬的腸管提取物中，1971年確定了其為結(jié)構(gòu)確定的11個氨基酸構(gòu)成的肽。
SP廣泛分布于中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)，除作為初級感覺神經(jīng)元的介質(zhì)發(fā)揮作用外，還具有血管擴(kuò)張作用、血管透過性亢進(jìn)作用、平滑肌收縮作用、神經(jīng)細(xì)胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進(jìn)作用、免疫作用等生物活性。已知尤其通過疼痛脈沖由脊髓背側(cè)角的末端釋放的SP將疼痛信息傳遞到次級神經(jīng)元，由末梢終端釋放的SP在該受體中引起炎癥反應(yīng)。由此，認(rèn)為SP與各種病態(tài)(例如疼痛、炎癥、變態(tài)反應(yīng)、尿頻、尿失禁、呼吸道疾病、精神病、抑郁癥、不安、嘔吐等)有關(guān)，還認(rèn)為SP與阿爾茨海默氏癡呆(即早老年性癡呆)有關(guān)[綜述Physiological Reviews，73卷，229-308頁(1993)；Journal of Autonomic Pharmacology，13卷，23-93頁(1993)]。
作為具有SP受體拮抗作用的化合物，在特開平6-107563號公報中公開了氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-胺衍生物等，在特開平6-172178號公報中公開了嗎啉衍生物、硫代嗎啉衍生物等，在特開平6-506473號公報中公開了氟代烷氧基芐胺衍生物等，在特開平11-43489號公報中公開了螺[苯并(c)噻酚-1(3H)，4’-哌嗪]-2-氧化物衍生物。
現(xiàn)在，作為上述各種病態(tài)(尤其是嘔吐等)的治療藥，還沒有發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)良的過速激肽受體拮抗作用(尤其是SP受體拮抗作用)并且能夠充分地滿足安全性、持續(xù)性(代謝、體內(nèi)動態(tài))、吸收性等方面的化合物。所以，期望能夠開發(fā)出與已知的過速激肽受體拮抗化合物結(jié)構(gòu)不同、具有優(yōu)良的過速激肽受體拮抗作用并且作為該治療藥能夠充分地滿足臨床上的效果的化合物。
所以，本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)良的過速激肽拮抗作用并且在安全性、持續(xù)性(代謝、體內(nèi)動態(tài))、吸收性等方面能夠充分地滿足臨床效果的新型化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式[1]表示的5-苯基芐胺化合物或其藥理上許可的鹽， 式中環(huán)A表示具有取代基的苯基，Ra表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rb1表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rb2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rc1表示氫原子、也可以以雜環(huán)基取代的低級烷基或?；?，Rc2表示氫原子、或低級烷基，Rd表示氫原子、低級烷基、或酰基，Re表示氫原子、或低級烷基，Rf表示低級烷基或低級環(huán)烷基。
更具體地說，是涉及以通式[1-a]表示的5-苯基芐胺化合物或其藥理上許可的鹽， 式中R1表示鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級羥烷基、低級烷氧基低級烷基、也可以以低級烷基取代的氨基、苯基、萘基、硝基、氰基、-CO-NH-低級烷基、-CO-N(低級烷基)2、-NH-CO-低級烷基、-COO-低級烷基、或也可以取代的雜環(huán)基，R2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或氰基，R3表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或氰基，Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf與上述具有相同意義。
另外，本發(fā)明涉及以通式[1]表示的5-苯基芐胺化合物或其藥理上許可的鹽的制備方法，其特征在于，使通式[2]所示的化合物和通式[3]所示的化合物或其鹽進(jìn)行還原縮合反應(yīng)，根據(jù)需要將生成物制備成藥理上許可的鹽， 式中環(huán)A、Ra、Re以及Rf與上述具有相同意義， 式中Rb1、Rb2、Rc1、Rc2以及Rd與上述具有相同意義， 式中環(huán)A、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf與上述具有相同意義。
另外，本發(fā)明涉及通式[2]所示化合物或其鹽， 式中環(huán)A、Ra、Re以及Rf與上述具有相同意義。
另外，本發(fā)明還涉及有效治療量的上述化合物和由藥學(xué)上許可的載體組成的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還涉及選自炎癥、變態(tài)反應(yīng)性疾病、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)痛、搔癢、咳嗽、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、惡心、嘔吐、排尿異常、循環(huán)系統(tǒng)疾病以及免疫異常的疾病的預(yù)防和治療用藥物的制備中的所述化合物的用途。
本發(fā)明還涉及由將有效治療量的上述化合物給予哺乳動物組成的、選自炎癥、變態(tài)反應(yīng)性疾病、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)痛、搔癢、咳嗽、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、惡心、嘔吐、排尿異常、循環(huán)系統(tǒng)疾病以及免疫異常的疾病的預(yù)防和治療方法。
具體實施例方式
在本發(fā)明中，作為化合物[1]中的環(huán)A，可以舉出具有取代基的苯基。
作為Ra例如可以舉出氫原子；氟原子、氯原子等的鹵原子；甲基等的低級烷基；三氟甲基等的低級鹵代烷基；或甲氧基等的低級烷氧基。
作為Rb1例如可以舉出氫原子；氟原子、氯原子等的鹵原子；甲基等的低級烷基；三氟甲基等的低級鹵代烷基；以及甲氧基等的低級烷氧基。
作為Rb2例如可以舉出氫原子；氟原子、氯原子等的鹵原子；甲基等的低級烷基；三氟甲基等的低級鹵代烷基；或甲氧基等的低級烷氧基。
作為Rc1例如可以舉出氫原子；也可以以三唑基甲基等的雜環(huán)基取代的低級烷基；或以甲?；?、乙?；鹊牡图壨轷；鶠榇淼孽；?。
作為Rc2例如可以舉出氫原子；甲基等的低級烷基。
作為Rd例如可以舉出氫原子；甲基等的低級烷基；以及以甲?；⒁阴；鹊牡图壨轷；鶠榇淼孽；?。
作為Re例如可以舉出氫原子；或甲基等的低級烷基。
作為Rf例如可以舉出甲基、乙基、丙基等的低級烷基；或環(huán)丙基等的低級環(huán)烷基。
在本發(fā)明的化合物[1]中，作為優(yōu)選的化合物可以舉出化合物[1-a]。
作為化合物[1-a]中的R1，例如可以舉出氟原子、氯原子等的鹵原子；甲基等的低級烷基；三氟甲基等的低級鹵代烷基；甲氧基等的低級烷氧基；羥甲基等的低級羥烷基；甲氧甲基等的低級烷氧基低級烷基；可以以二甲胺基等的低級烷基取代的氨基；苯基；萘基；硝基；氰基；甲基氨基甲酰基等的-CO-NH-低級烷基；二甲基氨基甲酰基等的-CO-N(低級烷基)2；甲基羰基氨基等的-NH-CO-低級烷基；甲氧基羰基等的-COO-低級烷基；或也可以以三氟甲基四唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基等取代的雜環(huán)基。
作為R2，例如可以舉出氫原子；氟原子、氯原子等的鹵原子；甲基等的低級烷基；三氟甲基等的低級鹵代烷基；甲氧基等的低級烷氧基或氰基。
作為R3，例如可以舉出氫原子；氟原子、氯原子等的鹵原子；甲基等的低級烷基；三氟甲基等的低級鹵代烷基；甲氧基等的低級烷氧基或氰基。
作為化合物[1-a]中的Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf可以舉出與所述相同的取代基。
在本發(fā)明的目的化合物[1-a]中，作為優(yōu)選的化合物，可以舉出Ra為氫原子或低級烷氧基、Rb1為氫原子或鹵原子、Rc1為氫原子、Rc2為氫原子或甲基、Rd為氫原子、Re為氫原子、Rf為甲基的化合物。
在本發(fā)明的目的化合物[1-a]中，作為R1、R2以及R3的優(yōu)選組合，可以舉出R1為鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級羥烷基或氰基；R2為氫原子、鹵原子、低級烷基或氰基；R3為氫原子或鹵原子的化合物。
作為更優(yōu)選的化合物，可以舉出R1為鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或氰基；R2為氫原子、鹵原子、低級烷基或氰基；R3為氫原子或鹵原子的化合物。
進(jìn)而作為特別優(yōu)選的化合物，可以舉出R1為鹵原子或氰基；R2為氫原子、鹵原子或氰基；R3為氫原子或鹵原子的化合物。
另外，在本發(fā)明的目的化合物[1-a]中，優(yōu)選R1的4位有取代基的化合物。
在本發(fā)明的目的化合物[1-a]中，作為R1、R2、R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf優(yōu)選組合，可以舉出R1為鹵原子或氰基；R2為氫原子、鹵原子或氰基；R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rd以及Re為氫原子；Rc2為氫原子或甲基；Rf為甲基；R1的4位有取代基的化合物。
另外，在本發(fā)明的目的化合物[1-a]中，R1、R2、R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf優(yōu)選組合如以下所示。
(a)R1為鹵原子、R2為氫原子、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為氫原子、Rd為氫原子、Re為氫原子以及Rf為甲基的化合物。
(b)R1為鹵原子、R2為鹵原子、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為氫原子、Rd為氫原子、Re為氫原子以及Rf為甲基的化合物。
(c)R1為鹵原子、R2為鹵原子、R3為鹵原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為氫原子、Rd為氫原子、Re為氫原子以及Rf為甲基的化合物。
(d)R1為鹵原子、R2為低級烷基、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為氫原子、Rd為氫原子、Re為氫原子以及Rf為甲基的化合物。
(e)R1為鹵原子、R2為氰基、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為氫原子、Rd為氫原子、Re為氫原子以及Rf為甲基的化合物。
(f)R1為氰基、R2為鹵原子、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為氫原子、Rd為氫原子、Re為氫原子以及Rf為甲基的化合物。
(g)R1為氰基、R2為氫原子、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為氫原子、Rd為氫原子、Re為氫原子以及Rf為甲基的化合物。
(h)R1為鹵原子、R2為氫原子、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為甲基、Rd為氫原子、Re為氫原子、Rf為甲基的化合物。
(i)R1為鹵原子、R2為鹵原子、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為甲基、Rd為氫原子、Re為氫原子、Rf為甲基的化合物。
(j)R1為鹵原子、R2為鹵原子、R3為鹵原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為甲基、Rd為氫原子、Re為氫原子以及Rf為甲基的化合物。
(k)R1為鹵原子、R2為低級烷基、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為甲基、Rd為氫原子、Re為氫原子、Rf為甲基的化合物。
(l)R1為鹵原子、R2為氰基、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為甲基、Rd為氫原子、Re為氫原子、Rf為甲基的化合物。
(m)R1為氰基、R2為鹵原子、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為甲基、Rd為氫原子、Re為氫原子、Rf為甲基的化合物。
(n)R1為氰基、R2為氫原子、R3為氫原子、Ra為氫原子、Rb1為氫原子、Rb2為氫原子、Rc1為氫原子、Rc2為甲基、Rd為氫原子、Re為氫原子、Rf為甲基的化合物。
另外，在本發(fā)明的化合物[1-a]中優(yōu)選的化合物，以通式[1-b]表示， 式中R1、R2、R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf具有與上述相同的意義。
在本發(fā)明中，優(yōu)選低級烷基為甲基的化合物，優(yōu)選鹵原子為氟原子或氯原子的化合物。
在本發(fā)明中特別優(yōu)選的化合物記載在表1中。
表1
在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的化合物為選自以下(A)～(F)中的化合物或其藥理上許可的鹽。
(A)[2-甲氧基-5-(4-氟代苯基)芐基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺(B)[2-甲氧基-5-(4-氯代苯基)芐基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺(C)[2-甲氧基-5-(4-氰基苯基)芐基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺(D)[2-甲氧基-5-(2-氟-4-氰基苯基)芐基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺(E)[2-甲氧基-5-(4-氰基苯基)芐基][(2s，3s，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基]胺(F)[2-甲氧基-5-(2-氟-4-氰基苯基)芐基][(2s，3s，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基]胺本發(fā)明的目的化合物[1]，既可以以游離的形式也可以以藥理上許可的鹽的形式用于醫(yī)藥用途。作為化合物[1]的藥理上許可的鹽，例如可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽類的無機(jī)酸鹽；醋酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽類的有機(jī)酸鹽等。
本發(fā)明的目的化合物[1]或其藥理上許可的鹽，包括其分子內(nèi)鹽或加成物、它們的溶劑化物或水合物等中任意一個。
本發(fā)明的目的化合物[1]，作為基于不對稱原子的光學(xué)異構(gòu)體存在，但是，本發(fā)明包括它們的光學(xué)異構(gòu)體以及其混合物中的任意一個。在本發(fā)明中，在光學(xué)異構(gòu)體中特別優(yōu)選(S，S)體。
另外，本發(fā)明包括的化合物如表2所示。
表2 本發(fā)明的目的化合物[1]或其藥理上許可的鹽，具有優(yōu)良的過速激肽受體拮抗作用，尤其是SP受體拮抗作用，作為對于哺乳動物(例如豚鼠、蒙古沙鼠、白鼬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人等)的炎癥或變態(tài)反應(yīng)性疾病(例如特應(yīng)性、皮炎、皰疹、干癬、哮喘、支氣管炎、咳痰、鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、結(jié)膜炎、眼炎、膀胱炎等)、頭痛、偏頭痛、搔癢、咳嗽以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病[例如精神分裂癥、帕金森病、抑郁癥、不安、身心癥、嗎啡依賴性、癡呆(例如早老性癡呆病等)等]、消化系統(tǒng)疾病[例如過敏性腸炎、潰瘍性大腸炎、克隆病、脲酶陽性的螺旋狀格蘭氏陰性菌(例如幽門纏繞桿菌等)引起的異常(例如胃炎、胃潰瘍等)等]、惡心、嘔吐、排尿異常(例如尿頻、尿失禁等)、循環(huán)系統(tǒng)疾病(例如心絞痛、高血壓、心機(jī)能不全、血栓癥)以及免疫異常等安全的預(yù)防、治療藥有效。
尤其是本發(fā)明的化合物[1]或其藥理上許可的鹽，其特征在于，在腦內(nèi)的移行性高、腦內(nèi)的作用時間長，并且毒性低、幾乎不顯示副作用，所以安全、藥效強(qiáng)，作為嘔吐或抑郁病等的中樞神經(jīng)系統(tǒng)類的疾病、尿頻等的排尿異常等的預(yù)防、治療藥有效。
本發(fā)明的化合物[1]或其藥理上許可的鹽，可以口服或非口服給藥，利用口服或非口服給藥中常用的醫(yī)藥載體制成適宜的制劑。作為該醫(yī)藥載體，例如可以舉出粘合劑(糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮等)、輔料(乳糖、砂糖、玉米淀粉、磷酸鉀、山梨醇、甘氨酸等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、硅土等)、崩解劑(馬鈴薯淀粉等)以及潤濕劑(月桂基無水硫酸鈉等)。
另外，這些醫(yī)藥制劑，在口服給藥時，可以實片劑、顆粒劑、膠囊、散劑類的固形制劑，也可以是溶液、懸濁液、乳液類的液體制劑。另一方面，非口服給藥時，例如可以用注射用蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液等作為注射劑或點(diǎn)滴劑，也可以作為吸入劑或栓劑等給藥。
本發(fā)明的5-苯基芐胺化合物[1]或其藥理上許可的鹽的給藥量，根據(jù)患者的癥狀、給藥途徑、患者的年齡、體重等而不同，例如對于嘔吐、抑郁病或排尿異常的成年患者時，若注射給藥，通常每日約0.01～10mg/kg，特別優(yōu)選每日約0.01～1mg/kg，若口服給藥時，通常每日約0.01～20mg/kg，特別優(yōu)選每日約0.1～10mg/kg、分1～3次服用。
根據(jù)本發(fā)明，目的化合物[1]，例如可以通過使通式[2]所示的化合物和通式[3]所示的化合物或其鹽進(jìn)行還原縮合反應(yīng)制備， 式中式中環(huán)A、Ra、Re以及Rf與上述具有相同意義， 式中 Rb1、Rb2、Rc1、Rc2以及Rd與上述具有相同意義。
還原縮合反應(yīng)，例如可以根據(jù)(a)Tetrahedron Letters，31卷，5595頁(1990年)；(b)Journal ofOrganic Chemidtry，28卷，3259頁(1963年)等記載的方法，在還原劑的存在下在適宜的溶劑中進(jìn)行。
作為還原劑，只要是在還原的氨基化中適用的都可以使用。作為該類還原劑，例如可以使用，金屬氫化物[硼氫化物(乙硼烷等)、丙胺酸氫化物]、金屬氫化物配位化合物(氫化鋰鋁、硼氫化鈉等)、有機(jī)金屬配位化合物[硼烷-甲基硫化物、9-BBN(9-borabicyclononane)、三乙基硅、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等]等。另外，根據(jù)需要還可以將路易斯酸(四氯化鈦等)作為添加劑使用。
另外，在還原的縮合反應(yīng)中，可以不加還原劑而是在催化氫化的條件下進(jìn)行。例如可以適當(dāng)?shù)厥褂肞t催化劑、鈀-碳等的催化劑，在適當(dāng)?shù)厝軇┲性跉錃猸h(huán)境下進(jìn)行。
作為溶劑，只要對反應(yīng)沒有影響都可以使用。作為該類的溶劑，可以舉出二甲基甲酰胺、苯、氯代烴(二氯甲烷、二氯乙烷等)、醚(乙醚、四氫呋喃、二噁唑、1，2-二甲氧乙烷等)、醇(甲醇、乙醇等)、有機(jī)酸類(醋酸、丙酸等)、或它們的混合溶劑等。
另外，在還原的縮合反應(yīng)中，優(yōu)選添加催化量的酸類。作為該類的酸，可以舉出甲酸、乙酸、丙酸等的有機(jī)酸、鹽酸、硝酸、硫酸等的無機(jī)酸。
本反應(yīng)可以在冷卻至加熱的各種條件下進(jìn)行，優(yōu)選在0℃～100℃、更優(yōu)選在0℃～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)需要可以將所得化合物[1]通過常規(guī)方法制備成藥理上許可的鹽。
原料化合物[2]例如可以根據(jù)以下記載的A法或B法進(jìn)行制備。 式中環(huán)A，Ra，Re以及Rf具有與上述相同的意義。
A法及B法例如可以根據(jù)(a)Synthetic Communications，11卷，513頁(1981年)；(b)Pure and Applied Chemical，57卷，1949頁(1985年)；(c)Chemical Reviews，95卷，2457頁(1995年)；(d)Journal of OrganicChemistry，57卷，379頁(1992年)；(e)Acta Chemica Scandinavica，47卷，221頁(1993年)等中記載的鈴木偶合反應(yīng)等的常規(guī)方法在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿以及催化劑的存在下實施。
作為催化劑，可以適當(dāng)?shù)厥褂免Z催化劑[醋酸鈀、氯化鈀、氯代雙(三苯基膦)鈀、四(三苯基膦)鈀等]等。另外，在使用醋酸鈀、氯化鈀等無配位基的2價鈀催化劑時，優(yōu)選添加三苯基膦、三甲苯基膦等的磷化合物。
作為堿，可以適當(dāng)使用碳酸鈉、碳酸鉀等的碳酸鉀金屬鹽類；磷酸鈉、磷酸鉀等的磷酸鉀金屬鹽類或三乙基胺、二異丙基胺等的有機(jī)堿等。
作為溶劑，只要對反應(yīng)沒有影響都可以使用，可以適當(dāng)?shù)厥褂枚谆柞０贰⒓妆?、乙醇、二氯甲烷、水、或它們的混合物?br> 本反應(yīng)可以在冷卻至加熱的各種條件下進(jìn)行，優(yōu)選在-20℃～180℃、更優(yōu)選在40℃～120℃的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
在原料化合物[3]中，Rc2為氫原子的化合物，例如可以通過以下記載的方法制備。 即，將2-苯基-3-氨基吡啶衍生物還原，在制備2-苯基-3-氨基哌啶衍生物后，根據(jù)需要可以通過?；蛲榛M(jìn)行制備。
還原反應(yīng)可以根據(jù)特開平9-505275號公報中記載的方法實施。
烷基化或酰化，可以根據(jù)常規(guī)方法，例如可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲?四氫呋喃、二氯甲烷等)、堿的存在下(三乙胺、吡啶、碳酸鉀等)中，使烷基化劑(低級烷基鹵化物等)或酰化劑(例如低級烷酰鹵化物等)在冷卻下～加熱下(優(yōu)選0℃～室溫)反應(yīng)而進(jìn)行。
另外，在原料化合物[3]中Rc2為氫原子的化合物，也可以通過以下記載的方法進(jìn)行制備。 首先，使4-硝基丁酸甲酯和苯甲醛衍生物反應(yīng)，制備5-硝基-6-苯基-2-哌啶酮衍生物。然后由所得化合物制備哌啶二酮肟衍生物。進(jìn)而還原哌啶二酮肟衍生物的肟和羰基，制備2-苯基-3-氨基哌啶衍生物，進(jìn)而可以根據(jù)需要通過?；蛲榛苽湓匣衔颷3]。
由4-硝基丁酸甲酯制備2-苯基-3-氨基哌啶衍生物的各工序，可以參照特開平4-103570號公報或特表平6-508828號公報進(jìn)行適當(dāng)實施。另外，?；屯榛梢愿鶕?jù)上述方法實施。
另外，在原料化合物[3]中Rc2為低級烷基的化合物，例如可以通過以下記載的方法進(jìn)行制備。 首先將2-苯基煙酸衍生物的羧基酰胺化，進(jìn)行霍夫曼反應(yīng)。然后將所得的2-苯基-3-氨基吡啶衍生物還原制備2-苯基-3-氨基哌啶衍生物，進(jìn)而，根據(jù)需要可以通過?；蛲榛M(jìn)行制備。
2-苯基煙酸衍生物的羧基的酰胺化和霍夫曼反應(yīng)，可以根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行。例如除可以根據(jù)特開平4-103570號公報或特表平6-508828號公報記載的方法實施以外，還可以在叔丁醇中使二苯基膦?；衔锓磻?yīng)后，加熱回流，進(jìn)而通過酸處理實施。
還原可以根據(jù)特表平9-505275號公報中記載的方法實施。酰化和烷基化可以與上述相同實施。
在本說明書中，低級烷基是指例如甲基、乙基、丙基、丁基等的碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選碳數(shù)為1～4的烷基。低級烷氧基是指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷氧基，優(yōu)選碳數(shù)為1～4的烷氧基。低級烷酰基是指例如甲?；⒁阴；⒈；?、碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷?；?，優(yōu)選碳數(shù)為1～4的烷酰基。低級環(huán)烷基是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，優(yōu)選碳數(shù)為3的環(huán)烷基。
實施例以下根據(jù)實施例和參考例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明不受實施例限制。
實施例1使(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺(2R，3R)-雙(4-甲基苯甲酰氧)琥珀酸鹽281mg、2-甲氧基-5-(4-氟代苯基)苯甲醛115mg、以及三乙酰氧硼氫化鈉212mg懸浮在25ml的二氯甲烷中。將該反應(yīng)混合物在室溫下的氮?dú)鈿夥罩袛嚢?6小時后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。濃縮殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制得到無色油狀物。將該無色油狀物溶解在乙酸乙酯中，用4N鹽酸的乙酸乙酯溶液處理。過濾沉淀的白色結(jié)晶，進(jìn)一步用乙醚清洗后，減壓干燥得到[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)芐基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺2鹽酸鹽116mg。
m.p＝277-279℃(dec)實施例2～100與實施例1相同，得到以下表3～6的化合物。
表3
表3(續(xù).)
表4
表5
表6 實施例101-102使(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺504mg、2-甲氧基-5-(4-氟代苯基)乙酰苯酮698mg、以及三乙胺1.2ml溶解在25ml的二氯甲烷中。在0℃、氮?dú)鈿夥罩邢蜻@種反應(yīng)混合液中滴加四氯化鈦的二氯甲烷溶液(1.0摩爾)1.43ml。室溫下攪拌1小時后，在0℃下滴加氰基硼氫化鈉539mg的甲醇溶液8ml。室溫下攪拌30分鐘后，添加2N的鹽酸水溶液25ml。水層用碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)為堿性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。濃縮殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝30/1)精制分別得到無色油狀物[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)-(R)-α-甲基芐基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺以及[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)-(S)-α-甲基芐基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺。將它們分別溶解于乙酸乙酯中，用4N鹽酸的乙酸乙酯溶液處理。過濾沉淀的白色結(jié)晶，進(jìn)一步用乙醚清洗后，減壓干燥得到[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)-(R)-α-甲基芐基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺2鹽酸鹽76mg以及[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)-(S)-α-甲基芐基][(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基]胺2鹽酸鹽21mg。
表7 實施例103(1)將(2S，3S)-2-苯基-3-氨基哌啶的(-)-二-p-甲苯酰基-L-酒石酸鹽(4.0)懸浮在80ml的氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液40ml，攪拌溶解。氯仿層用飽和食鹽水清洗后，干燥。蒸餾除去溶劑，在殘渣中加入20ml的氯仿在冰冷下攪拌，向其中加入二叔丁基碳酸酯1.5g室溫下攪拌過夜。蒸餾除去溶劑，將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿→氯仿/丙酮＝10/1)精制得到(2S，3S)-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶1.40g。
(2)將(1)所得的化合物300mg、碳酸鉀300mg、N-甲?；?2-氯乙酰胺腙222mg以及二甲基甲酰胺3ml的混合液在60℃攪拌3小時，120℃攪拌12小時。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取，分液后，用水和飽和食鹽水依次清洗有機(jī)層。干燥，蒸餾除去溶劑后，將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿/丙酮＝5/1)精制得到(2S，3S)-1-(1，2，4-三唑-3-基甲基)-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶161mg。
(3)將(2)所得的化合物161mg溶解在5ml的氯仿中，加入4N鹽酸-乙酸乙酯1ml攪拌過夜。將反應(yīng)液濃縮后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯仿攪拌，分液后，用水和飽和食鹽水依次清洗有機(jī)層。干燥后，蒸餾除去溶劑。在殘渣和2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯甲醛124mg、醋酸(數(shù)滴)的二氯甲烷溶液5ml中，在冰冷下加入三乙酰氧硼氫化鈉476mg，室溫下反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中分液，水層用二氯甲烷萃取。依次用水和飽和食鹽水清洗全部有機(jī)層，干燥后蒸餾除去溶劑，通過NH硅膠板(氯仿/乙酸乙酯＝2/1)精制得到目的化合物的游離體61.5mg。將本品溶解在4ml的氯仿中，加入4N鹽酸-乙酸乙酯1ml攪拌10分鐘后，濃縮，加入乙醚固化，通過過濾得到(2S，3S)-1-(1，2，4-三唑-3-基甲基)-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)芐基]氨基]哌啶3鹽酸鹽51.2mg。
m.p.＝208-210℃(dec.) 實施例104將實施例103(1)所得的(2S，3S)-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶220mg、碳酸鉀220mg、N-甲酯基-2-氯乙酰胺腙188.2mg以及二甲基甲酰胺2.1ml的混合物在70℃攪拌12小時，在140℃攪拌2小時。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取，分液后，依次用水和飽和食鹽水清洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解在4ml的氯仿中，加入4N鹽酸-乙酸乙酯1ml攪拌過夜后，濃縮。在殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿攪拌，分液后，用水和飽和食鹽水依次清洗有機(jī)層，干燥。通過蒸餾除去溶劑得到油狀殘渣。在本品和2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯甲醛124mg、醋酸(數(shù)滴)的二氯甲烷溶液5ml中，在冰冷下加入三乙酰氧硼氫化鈉476mg，室溫下反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中分液，水層用二氯甲烷萃取。依次用水和飽和食鹽水清洗全部有機(jī)層，干燥后蒸餾除去溶劑，通過硅膠板(氯仿/丙酮＝5/1)精制得到目的化合物的游離體。將本品溶解在4ml的氯仿中，加入4N鹽酸-乙酸乙酯1ml攪拌10分鐘后，濃縮，加入乙醚固化，通過過濾得到(2S，3S)-1-[5(4H)-氧-1，2，4-三唑-3-基]甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)芐基]氨基]哌啶2鹽酸鹽10mg。
m.p.＝198-200℃(dec.) 實施例105(1)將實施例103(1)所得的(2S，3S)-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶850mg溶解在10ml的二甲基甲酰胺中，在冰冷下加入碳酸鉀850mg和溴代乙酸乙酯0.29ml，60℃攪拌過夜。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取后，分液。用水和飽和食鹽水依次清洗有機(jī)層，干燥后，蒸餾除去溶劑。將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制得到(2S，3S)-1-甲氧羰基甲基-2-苯基-3-叔丁氧羰基氨基哌啶1.02g。
(2)將(1)所得化合物1.02g溶解在30ml的氯仿中，在冰冷下的滴加4N鹽酸-乙酸乙酯10ml。室溫下攪拌30分鐘后，蒸餾除去溶劑，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯仿攪拌，分液后，用水和飽和食鹽水依次清洗有機(jī)層。干燥后，通過蒸餾除去溶劑得到(2S，3S)-1-甲氧羰基甲基-2-苯基氨基哌啶的粗制物，不精制直接用于以下工序。
(3)在(2)所得的化合物(2S，3S)-1-甲氧羰基甲基-2-苯基氨基哌啶0.976mmol、2-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯甲醛270mg、醋酸(數(shù)滴)的二氯甲烷溶液10ml中，在冰冷下加入三乙酰氧硼氫化鈉1.03g，室溫下反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中分液，水層用二氯甲烷萃取。依次用水和飽和食鹽水清洗全部有機(jī)層，干燥后通過蒸餾除去溶劑得到(2S，3S)-1-甲氧羰基甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)芐基]氨基]哌啶390mg。
(4)將(3)所得化合物390mg和肼-水合物3ml在10ml的乙醇中回流后，蒸餾除去乙醇，將所得殘渣通過NH硅膠柱色譜法(氯仿/乙酸酯＝4/1)精制得到(2S，3S)-1-酰肼羰基甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)芐基]氨基]哌啶330mg。
(5)在(4)所得化合物150mg的濃鹽酸2ml和水9ml的混合液中加入硫氰酸鉀315mg，回流3小時。冷卻后，加入氫氧化鈉至PH＝8～9，用乙酸乙酯萃取。分液后，依次用水和飽和食鹽水清洗全部有機(jī)層，干燥后，蒸餾除去溶劑。在殘渣中加入2N氫氧化鈉水溶液回流12小時后，將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取。分液后，依次用水和飽和食鹽水清洗，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿/乙酸乙酯＝4/1)精制后得到油狀殘渣。將該油狀殘渣溶解在4ml的氯仿中，加入4N鹽酸-乙酸乙酯1ml攪拌30分鐘。將反應(yīng)液濃縮后，加入乙醚固化，通過過濾得到(2S，3S)-1-[5(4H)-硫代-1，2，4-三唑-3-基]甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)芐基]氨基]哌啶2鹽酸鹽9.0mg。
m.p.＝180-182℃(dec.) 實施例106在實施例105(4)中得到的(2S，3S)-1-酰肼羰基甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)芐基]氨基]哌啶100mg的四氫呋喃溶液中在冰冷下加入三光氣64mg，室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中用乙酸乙酯萃取。分液后，依次用水和飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥后，蒸餾除去溶劑。將殘渣用NH硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝4/1)精制得到油狀殘渣。將該油狀殘渣溶解在4ml的氯仿中，加入4N鹽酸-乙酸乙酯1ml攪拌30分鐘，濃縮后，在殘渣中加入乙醚固化，通過過濾得到(2S，3S)-1-[5(4H)-氧-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基-2-苯基-3-[[2-甲氧基-5-(4-氟苯基)芐基]氨基]哌啶2鹽酸鹽26.8mg。
m.p.＝212-216℃(dec.) 實施例107使(±)-順式-2-苯基哌啶-3-基胺176mg、2-甲氧基-5-(2-三氟甲基苯基)苯甲醛280mg、三乙酰氧硼氫化鈉424mg、以及醋酸0.2ml懸浮在10ml的二氯甲烷中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。濃縮殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)精制得到無色油狀物。將該無色油狀物溶解在乙酸乙酯中，用4N鹽酸的乙酸乙酯溶液處理。過濾沉淀的白色結(jié)晶，進(jìn)-步用乙醇清洗后，減壓干燥得到[(±)-順式-2-苯基哌啶-3-基][2-甲氧基-5-(2-三氟甲基苯基)芐基]胺2鹽酸鹽243mg。
m.p＝260-262℃(dec)實施例108～110與實施例107相同，得到以下表8的化合物。
表8
實施例111～113(1)將2-氯-6-甲基煙酸15g、碳酸鉀24.2g和碘甲烷25.3g溶解于N，N-二甲基甲酰胺105ml中，室溫下攪拌16小時。之后，加入水和乙酸乙酯使分液。再次用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機(jī)層依次用水和食鹽水清洗后，干燥、濃縮、得到褐色油狀物16.1g。
(2)將(1)所得的油狀物和苯基硼酸10.6g、四(三苯基膦)鈀5.0g溶解在二噁烷260ml和2N碳酸鈉水溶液150ml的混合溶液中，氮?dú)鈿夥障禄亓?，攪?6小時。之后減壓蒸餾除去二噁烷，加入水和乙酸乙酯萃取，分液。再次用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機(jī)層依次用水和食鹽水清洗后，干燥、濃縮。在濃縮殘渣中加入甲醇400ml和2N氫氧化鈉水溶液200ml回流1小時。濃縮反應(yīng)液，加入水和二氯甲烷，過濾除去黑色不溶物后，分液。在水層中加入食鹽再次用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層后，濃縮，得到2-苯基-6-甲基煙酸19.5g。
m.p＝210-212℃(dec)(3)將(2)所得的化合物18.0g和三乙胺9.4g溶解在840ml的叔丁醇中。在該溶液中滴加二苯基膦?；?5.6g，室溫下攪拌1小時。之后，邊回流邊攪拌16小時。將反應(yīng)液冷卻后，減壓蒸餾除去叔丁醇。將濃縮殘渣通過硅膠色譜法精制。在所得化合物中加入乙醇500ml和濃鹽酸50ml。進(jìn)而加入氧化鉑3.0g，在1氣壓下的氫氣氣氛下攪拌4小時。攪拌結(jié)束后，加入水250ml，通過硅藻土(Celite)過濾。濃縮濾液，在濃縮殘渣中加入氫氧化鈉水溶液和食鹽水，用氯仿萃取5次。將合并的有機(jī)層干燥后，濃縮。將濃縮殘渣用硅膠柱色譜法精制得到(2SR，3SR，6SR)-2-苯基-6-甲基哌啶-3-基-胺2.0g。
油狀物(4)將(3)所得的外消旋體2.0g和(2R，3R)-雙(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸鹽4.06g溶解在乙醇158ml和水5ml的混合溶液中，加熱攪拌。邊冷卻反應(yīng)液邊攪拌，使析出結(jié)晶。濾取結(jié)晶后，再次加入乙醇90ml和水3.5ml，加熱攪拌，使完全溶解后，邊冷卻邊使結(jié)晶析出。濾取結(jié)晶，用少量的乙醇清洗后，使真空干燥得到(2S，3S，6R)-2-苯基-6-甲基哌啶-3-基-胺(2R，3R)-雙(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸鹽1.54g。
m.p＝180-182℃(5)將(4)所得的化合物進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到以下表9所示的化合物。
表9 實施例114(1)將4-溴水楊醛10g溶解在100ml的二甲基甲酰胺后，冰浴冷卻，緩慢加入氫化鈉(60％的油濃度)2.0g，攪拌1小時。之后，加入碘乙烷10ml，室溫下攪拌5小時。在反應(yīng)液中加入水、食鹽水和乙酸乙酯，萃取后，分液。將有機(jī)層干燥后，濃縮，用己烷和乙酸乙酯使所得殘渣重結(jié)晶，得到2-乙氧基-5-溴苯甲醛7.8g。
m.p.＝70-71℃。
(2)將(1)所得的化合物1.2g和4-氯苯基硼酸1.2g進(jìn)行與參考例1同樣的操作，得到2-乙氧基-5-(4-氯苯基)苯甲醛1.16g。
m.p.＝88-90℃。
(3)將(2)所得的化合物和(3S，2S)-2-苯基哌啶-3-基胺(2R，3R)-雙(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸鹽進(jìn)行與實施例1相同的操作得到以下的化合物。
m.p.＝270-271℃(dec) 實施例115(1)將實施例114(1)所得的化合物1.2g和4-氰基苯基硼酸1.1g進(jìn)行與實施例114(2)同樣的操作，得到2-乙氧基-5-(4-氰基苯基)苯甲醛0.73g。
m.p.＝110-121℃。
(2)進(jìn)行與實施例114(3)相同的操作，得到以下的化合物。
m.p.＝265-267℃(dec) 實施例116(1)將4-溴水楊醛10g和2-碘丙烷10ml進(jìn)行與實施例114(1)相同的處理，得到2-(2-丙氧基)-5-溴苯甲醛6.5g。
油狀物(2)將(1)所得的化合物1.2g和4-氯苯基硼酸1.2g進(jìn)行與實施例114(2)相同的處理得到2-(2-丙氧基)-5-(4-氯苯基)苯甲醛0.36g。
油狀物(3)進(jìn)行與實施例114(3)相同的操作，得到以下化合物。
m.p.＝274-276℃(dec.) 實施例117(1)將實施例116(1)所得的化合物1.2g和4-氰基硼酸1.1g進(jìn)行與實施例114(2)同樣的處理，得到2-(2-丙氧基)-5-(4-氰基苯基)苯甲醛0.42g。
m.p.＝94-96℃。
(2)進(jìn)行與實施例114(3)相同的操作，得到以下的化合物。
m.p.＝270-272℃(dec) 參考例1(1)將2-甲氧基-5-溴苯甲醛21.5g、三甲基原甲酸酯15.0ml溶解于200ml的甲醇中，在該溶解液中加入強(qiáng)酸性離子交換樹脂3g室溫下攪拌。1小時后，過濾除去該樹脂，用少量的甲醇鈉將濾液調(diào)節(jié)為堿性后，濃縮。將所得殘渣溶解在300ml的四氫呋喃中，冷卻至-78℃后，滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液69ml。攪拌約30分鐘后，在-78℃加入三甲氧基硼烷56ml，升至0℃后，攪拌1小時。進(jìn)而，在室溫下攪拌2小時后，加入2N鹽酸水溶液100ml攪拌30分鐘。用2N氫氧化鈉水溶液將該混合物再次調(diào)節(jié)為堿性后，用乙醚清洗。用6N鹽酸水溶液將該水層調(diào)節(jié)為酸性，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂將有機(jī)層干燥后濃縮，通過用己烷研制得到3-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸13.8g。
(2)在(1)所得的化合物1.9g中添加2-溴芐腈1.82g、醋酸鈀0.11g、以及三鄰甲苯膦0.37g，在氮?dú)鈿夥障率箲覞嵩?00ml的甲苯中，在所得混合物中加入2M碳酸鈉水溶液11ml，進(jìn)而，加入少量的乙醇。將所得到的溶液添加到70℃，攪拌16小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，過濾除去黑色的沉淀。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水清洗濾液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(正己烷/氯仿/乙酸乙酯＝5/5/1)精制后，用異丙醚和正己烷結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-(2-氰基苯基)苯甲醛1.13g。
m.p.＝145-146℃。
參考例2～66進(jìn)行與參考例1相同的操作，得到以下表10的化合物。
表10
表10(續(xù).)
表10(續(xù).) 參考例67(1)將4-溴苯胺34.4g和三乙胺30ml溶解在600ml的二氯甲烷中，然后在冰冷下向其中緩慢滴加4-無水三氟乙酸42.0g。冰冷下攪拌1小時后，升至室溫，再繼續(xù)攪拌1小時。將該反應(yīng)液濃縮后，通過異丙醚和乙酸乙酯重結(jié)晶得到4-溴三氟乙酰苯胺40.0g。
m.p.＝142-143℃(2)將(1)所得的化合物13.4g和三苯基膦26.2g溶解于200ml的四氯化碳中，將該溶液加熱回流16小時。冷卻至室溫后，過濾除去不溶物，蒸餾除去溶劑。將濃縮殘渣溶解在100ml的醋酸中，加入迭氮鈉13g，在70℃攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。通過硅膠柱色譜法對濃縮殘渣進(jìn)行精制后，得到1-溴-4-(5-三氟甲基四唑-1-基)苯7.23g。
油狀物(3)用(2)所得的化合物2.0g，進(jìn)行與參考例1(2)相同的處理，得到2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基-四唑-1-基)苯基]苯甲醛0.96g。
m.p.＝186-187℃參考例68(1)將2-溴-4-氯苯酚6.2g、氰化鋅7.2g、四(三苯基膦)鈀3.5g溶解在60ml的N，N-二甲基甲酰胺中，120℃攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾除去生成的黑色沉淀物。將濾液濃縮后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿/乙酸乙酯＝10/1)對濃縮殘渣進(jìn)行精制后，用正己烷結(jié)晶，得到2-氰基-4-氯苯酚2.7g。
(2)將(1)所得的化合物460mg和三乙胺0.7ml溶解在5ml的二氯甲烷中，然后在-10℃下緩慢滴加三氟甲磺酸酐0.84ml。將該溶液在-10℃攪拌30分鐘后，加水用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)對濃縮殘渣進(jìn)行精制后，用所得的油狀物0.55g和3-甲苯基-4-甲氧基苯基硼酸0.40g，進(jìn)行與參考例1(2)相同的處理，得到2-甲氧基-5-(2-氰基-4-氯苯基)苯甲醛0.20g。
m.p.＝187-189℃參考例69～70進(jìn)行與參考例68相同的操作，得到表11的化合物。
表11 參考例71(1)在2N碳酸鈉溶液1660ml、乙醇900ml、以及二乙氧基乙烷1650ml的混合溶液中，添加2-氯-3-硝基吡啶150g、苯基硼酸138g和四(三苯基膦)鈀(o)54.7g，將攪拌后的混合物在氮?dú)鈿夥障录訜釘嚢?0小時。然后，使該混合物冷卻，通過硅藻土過濾。濃縮濾液，將濃縮殘渣加入乙酸乙酯和飽和食鹽水中萃取。用無水硫酸鎂使有機(jī)層干燥后，濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)對濃縮殘渣進(jìn)行精制后，得到3-硝基-2-苯基吡啶197g。
油狀物(2)在乙醇1500ml和濃鹽酸96ml的混合溶液中溶解(1)所得的3-硝基-2-苯基吡啶30g，向其中加入氧化鉑9.6g，在1大氣壓下使氫化直至氫完全吸收(約3小時)。通過硅藻土對該混合物進(jìn)行過濾，然后，將濾液濃縮。將濃縮殘渣加入二氯甲烷和飽和氨水中萃取。用無水硫酸鈉對有機(jī)層進(jìn)行干燥后，濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)對濃縮殘渣進(jìn)行精制后，得到3-硝基-2-苯基哌啶-3-基胺8.9g。
油狀物(3)在60℃的乙醇4200ml和水643ml的混合溶液中，加入外消旋體2-苯基哌啶-3-基胺53.3g攪拌。在該溶液中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入(2R，3R)-雙(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸鹽117g，10分鐘加完。然后，將該溶液在60～70℃之間的溫度下攪拌0.5小時。使該溶液在室溫下放置過夜。集中所得的固體物質(zhì)，在70℃真空干燥(65.8g)。通過乙醇3340ml和水590ml對該試樣65.0g進(jìn)行重結(jié)晶，得到(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺(2R，3R)-雙(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸鹽55.7g。
m.p.＝186-188℃(dec)參考例72～80(1)進(jìn)行與參考例71(1)同樣的操作，得到以下表12的化合物。
表12
(2)進(jìn)行與參考例71(2)相同的操作，得到以下表13所示的化合物。
表13 (3)進(jìn)行與參考例71(3)相同的操作，得到以下表14所得的化合物。
表14 參考例81(1)將醋酸45ml中的4-氯苯甲醛25.15g、甲基-4-硝基丁酸鹽26.32g和醋酸銨13.79g的混合物加熱回流4小時。冷卻至0℃后，濾取析出的結(jié)晶。在所得結(jié)晶中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，溶解。使該溶液分液，減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑。通過乙酸乙酯100ml和己烷200ml對殘渣進(jìn)行重結(jié)晶，得到反式-6-(4-氯苯基)-5-硝基哌啶-2-酮24.65g。
m.p.＝148-150℃(2)在二氯甲烷400ml和甲醇400ml中溶解(1)所得的化合物24.50g，添加叔丁醇鉀11.87g。將該混合物冷卻至-70℃，通入臭氧3小時。用氮?dú)鈱υ摶旌衔镞M(jìn)行凈化，添加二甲基硫化物。然后加壓蒸餾除去溶劑，用二氯甲烷對所得殘渣進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水對合并的有機(jī)萃取液進(jìn)行清洗，用無水硫酸鎂干燥，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到6-(4-氯苯基)哌啶-2，5-二酮9.70g。
MS(M+1)220(3)在吡啶114ml中加入(2)所得的化合物19.01g和羥胺鹽酸鹽14.77g的混合物，在氮?dú)鈿夥障率覝財嚢?5小時。然后，減壓蒸餾除去溶劑，使該粗的混合物在氯仿和2N鹽酸水中分配，進(jìn)一步用氯仿對水層進(jìn)行萃取。在合并的有機(jī)萃取液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)為堿性。分液后，用飽和食鹽水清洗有機(jī)萃取液，減壓蒸餾除去溶劑。用乙醚對殘渣進(jìn)行粉碎，得到6-(4-氯苯基)哌啶-2，5-二酮-5-肟19.02g。
m.p.＝177-180℃(4)在氮?dú)鈿夥障?，在冷卻至0℃的氯化鋯(IV)14.56g中添加四氫呋喃240ml。在該混合液中添加硼氫化鈉9.46g，在攪拌所得混合物的同時，加熱15分鐘至室溫。將(3)所得的化合物11.90g的四氫呋喃120ml的懸濁液滴加到上述混合物中，將所得混合液在室溫下攪拌21小時。
在上述混合液中添加甲醇130ml-濃鹽酸24ml的混合液，將所得混合物加熱回流3小時。蒸餾除去該混合物中的溶劑。在所得殘渣中加入28％的氨水100ml和氯仿200ml使懸濁，過濾除去不溶物后，用氯仿萃取濾液。用無水硫酸鈉干燥萃取液，通過蒸餾除去溶劑，得到油狀物。
在該油狀物中加入鋅粉130g，在2N鹽酸∶水∶醋酸＝1∶1∶1的溶液400ml中攪拌3日。過濾除去鋅粉后，蒸餾除去溶劑，在殘渣中加入2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性。加入二氯甲烷濾去不溶物。使濾液分液，進(jìn)一步用氯仿萃取水層。用無水硫酸鈉對合并的有機(jī)萃取液干燥后，通過蒸餾除去溶劑。得到2-(4-氯苯基)哌啶-3-基胺的油狀物3.87g(順式、反式的混合物)。
(5)在二氯甲烷120ml中加入(4)所得的化合物3.87g、二碳酸二叔丁酯16.4g以及三乙胺10.1g的混合物，在氮?dú)鈿夥罩惺覝財嚢?4小時。在該反應(yīng)液中加入水使分液后，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)萃取液，蒸餾除去溶劑。將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，分離為順式體和反式體。在所得順式體中加入4N鹽酸/二噁烷，室溫下攪拌1小時后，蒸餾除去溶劑。在殘渣中加入4N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉對合并的有機(jī)萃取液干燥后，通過蒸餾除去溶劑，得到順式-2-(4-氯苯基)哌啶-3-基胺的油狀物690mg。
(6)在加溫至60℃的乙醇溶液56ml和水9ml中溶解外消旋體2-(4-氯苯基)哌啶-3-基胺690mg，添加(2R，3R)-雙(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸鹽1.30g。將該溶液保持在60～70℃之間的溫度下攪拌0.5小時后，放冷過夜。濾取析出的結(jié)晶，然后用乙醇清洗，70℃減壓干燥。然后，通過由乙醇56ml和水10ml重結(jié)晶，得到(2S，3S)-2-(4-氯苯基)哌啶-3-基胺(2R，3R)-雙(4-甲基苯甲酰氧基)琥珀酸鹽677mg。
m.p.＝201-203℃參考例82～85進(jìn)行與參考例81相同的操作，得到以下表15的化合物。
表15 參考例86使2-甲氧基-5-溴苯甲醛320mg、2-三氟甲基苯基硼酸570mg、醋酸鈀45mg、以及三鄰甲苯基膦136mg在氮?dú)鈿夥障聭覞嵩?0ml的甲苯中，加入2M的碳酸鈉水溶液3.3ml，再加入少量的乙醇。將所得溶液加溫至70℃，攪拌16小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾除去生成的黑色沉淀。用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水清洗濾液，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)對濃縮殘渣進(jìn)行精制后，用二異丙醚和正己烷使之結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-(2-三氟甲基苯基)苯甲醛298mg。
油狀物本發(fā)明的化合物或其鹽，具有優(yōu)良的過速激肽受體的拮抗作用。另外，本發(fā)明的化合物，在吸收性、腦內(nèi)移行性、持續(xù)性、代謝穩(wěn)定等方面優(yōu)良，所以能夠發(fā)揮很好的藥效。
權(quán)利要求
1.一種通式[1]所示的5-苯基芐胺化合物或其藥理上許可的鹽 式中環(huán)A表示具有取代基的苯基，Ra表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rb1表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rb2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rc1表示氫原子、也可以以雜環(huán)基取代的低級烷基或?；琑c2表示氫原子、或低級烷基，Rd表示氫原子、低級烷基、或酰基，Re表示氫原子、或低級烷基，Rf表示低級烷基或低級環(huán)烷基。
2.一種通式[1-a]所示的5-苯基芐胺化合物或其藥理上許可的鹽 式中R1表示鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級羥烷基、低級烷氧基低級烷基、也可以以低級烷基取代的氨基、苯基、萘基、硝基、氰基、-CO-NH-低級烷基、-CO-N(低級烷基)2、-NH-CO-低級烷基、-COO-低級烷基、或也可以取代的雜環(huán)基，R2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或氰基，R3表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或氰基，Ra表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rb1表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rb2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rc1表示氫原子、也可以以雜環(huán)基取代的低級烷基或酰基，Rc2表示氫原子、或低級烷基，Rd表示氫原子、低級烷基、或酰基，Re表示氫原子、或低級烷基，Rf表示低級烷基或低級環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Ra為氫原子或低級烷氧基，Rb1為氫原子或鹵原子，Rb2為氫原子，Rc1為氫原子，Rc2為氫原子或甲基，Rd為氫原子，Re為氫原子，Rf為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R1為鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級羥烷基、或氰基，R2為氫原子、鹵原子、低級烷基、或氰基，R3為氫原子或鹵原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R1為鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、或氰基，R2為氫原子、鹵原子、低級烷基、或氰基，R3為氫原子或鹵原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R1為鹵原子或氰基，R2為氫原子、鹵原子、或氰基，R3為氫原子或鹵原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求4～6項中任一項所述的化合物，其中，R1為4位的取代基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R1為鹵原子或氰基，R2為氫原子、鹵原子或氰基，R3、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rd以及Re為氫原子，Rc2為氫原子或甲基，Rf為甲基，R1為4位的取代基。
9.選自以下(A)～(F)的化合物或其藥理上許可的鹽(A)[2-甲氧基-5-(4-氟代苯基)芐基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺(B)[2-甲氧基-5-(4-氯代苯基)芐基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺(C)[2-甲氧基-5-(4-氰基苯基)芐基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺(D)[2-甲氧基-5-(2-氟-4-氰基苯基)芐基][(2s，3s)-2-苯基哌啶-3-基]胺(E)[2-甲氧基-5-(4-氰基苯基)芐基][(2s，3s，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基]胺(F)[2-甲氧基-5-(2-氟-4-氰基苯基)芐基][(2s，3s，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基]胺。
10.一種通式[1]所示的5-苯基芐胺化合物或其藥理上許可的鹽的制備方法，其特征在于，使通式[2]所示的化合物和通式[3]所示的化合物或其鹽進(jìn)行還原縮合反應(yīng)，根據(jù)需要將生成物制備成藥理上許可的鹽， 式中環(huán)A表示具有取代基的苯基，Ra表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Re表示氫原子或低級烷基，Rf表示低級烷基或低級環(huán)烷基， 式中Rb1表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rb2表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Rc1表示氫原子、可以以雜環(huán)基取代的低級烷基或酰基，Rc2表示氫原子或低級烷基，Rd表示氫原子、低級烷基、或?；?式中環(huán)A、Ra、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2、Rd、Re以及Rf與上述具有相同意義。
11.一種通式[2]所示的化合物或其鹽， 式中環(huán)A表示具有取代基的苯基，Ra表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基，Re表示氫原子或低級烷基，Rf表示低級烷基或低級環(huán)烷基。
12.一種醫(yī)藥組合物，其中，由有效治療量的權(quán)利要求1～9中任一項所述的化合物和藥學(xué)上許可的載體組成。
13.一種權(quán)利要求1～9項中任一項所述的化合物，為用于作為治療上有效成分使用的化合物。
14.一種權(quán)利要求1～9項中任一項所述的化合物的用途，其中，在選自炎癥、變態(tài)反應(yīng)性疾病、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)痛、搔癢、咳嗽、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、惡心、嘔吐、排尿異常、循環(huán)系統(tǒng)疾病以及免疫異常的疾病的預(yù)防和治療用藥物的制備中使用。
15.一種疾病的預(yù)防和治療方法，其中，由將有效治療量的權(quán)利要求1～9項中任一項所述的化合物給予哺乳動物組成，疾病選自炎癥、變態(tài)反應(yīng)性疾病、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)痛、搔癢、咳嗽、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、惡心、嘔吐、排尿異常、循環(huán)系統(tǒng)疾病以及免疫異常。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，疾病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嘔吐或排尿異常。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供通式[1]所示的5－苯基芐胺化合物或其藥理上許可的鹽、其制備方法以及其合成中間體式中環(huán)A表示具有取代基的苯基，R
文檔編號A61P25/04GK1466573SQ01816349
公開日2004年1月7日 申請日期2001年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月26日
發(fā)明者高橋政巳, 三宅努, 山北博一, 齊藤亞紀(jì)良, 淺井秀敏, 一, 敏, 紀(jì)良 申請人:田邊制藥株式會社