專利名稱：用作抗炎劑的二氫苯并呋喃和相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非類固醇抗炎劑，具體地涉及取代的二氫苯并呋喃和相關(guān)化合物。
背景技術(shù)：
已發(fā)現(xiàn)，某些二氫苯并呋喃類化合物和其它結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物具有重要的改變疾病的活性。這些化合物及其制備方法和用途公開于下列文獻中1987年6月2日授予Doria、Romeo和Como的美國專利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Matthews和Miller的美國專利No.4,849,428；1978年1月1日公開的Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的日本專利公開No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F,Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Maclntyre的“作為白三烯(leukotriene)生物合成的抗氧化劑型抑制劑2,3-二氫-5-苯并呋喃醇”(2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-basedInhibitors of Leukotriene Biosynthesis),《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,＂在氧化藥物代謝中細胞色素P-450的自殺性破壞＂(Suicidal Destruction of Cytochrome P-450During Oxidative Drug Metabolism),Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen,和C.W.Smith,＂作為可能的抗炎劑的5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮類化合物＂(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents),《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本發(fā)明的一個目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化劑活性的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供幾乎無不良副作用的這類化合物。
本發(fā)明還有一個目的是提供用這些化合物治療炎癥和/或疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式

其中(a)n約為1至3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y各為氫或者含1至約4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，或者兩個Y連在一起形成含約3至約7個原子的環(huán)烷烴基；(d)Z為氫或者含3至約10個除氫以外的原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基；(e)Het為含一個或多個環(huán)的雜芳基，每個環(huán)含約5至約6個除氫以外的原子，所述基團含有選自O(shè)、N或S中的至少一個雜原子。
發(fā)明詳述除非另外注明，本文中所用的“烴基”或“烷烴基(alkanyl)”均指飽和或不飽和的、取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴鏈。較好的烴基為C1-C10；更好為C1-C8；最好為C1-C4。優(yōu)選的烴基是直鏈的。優(yōu)選的支鏈烴基含有一個或兩個支鏈，更佳地含有一個支鏈。優(yōu)選的環(huán)烴基是單環(huán)的，或者是具有單環(huán)末端的直鏈。優(yōu)選的烴基是飽和的。優(yōu)選的烴基是未取代的。優(yōu)選的取代烴基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的烴基取代基包括鹵原子、羥基、氧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基苯氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、甲氨酰氧基、羧基、巰基、烴基硫代基、?；虼⒎蓟虼?如苯基硫代基、氯苯基硫代基、烴基苯基硫代基、烷氧基苯基硫代基、芐基硫代基、烷氧基羰基苯基硫代基)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、鹵代苯基)、雜環(huán)基(如哌啶基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吖庚因基、氧雜環(huán)庚三烯基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)、三唑烷基、四唑烷基)、雜芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烴基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基)、C1-C3烷烴基酰氨基、脲基、N′-烴基脲基、N′,N′-二烴基脲基、N′,N′,N-三烴基脲基、胍基、N′-烴基胍基、N′,N″-二烴基胍基或烷氧基羰基。
本文中所用的“烷氧基”是指-O-烷基。
本文中所用的“芳基”是指含6-10個碳原子的未取代或取代的芳環(huán)部分。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基；最優(yōu)選的芳基是苯基．優(yōu)選的芳基是未取代的。優(yōu)選的取代芳基是單取代、二取代或三取代的，更佳地是單取代的。優(yōu)選的芳基取代基包括羥基、巰基、鹵原子、甲基、乙基和丙基。
本文中所用的“鹵原子”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵原子是氟、氯和溴，更好為氯和溴，最好為氯。
本文中所用的“雜芳基”是指至少含一個雜原子，具有一個或多個環(huán)，每個環(huán)上含1至6個碳原子和總共含1至6個選自O(shè)、S和N的雜原子的部分。優(yōu)選的雜芳基為在環(huán)上有1-3個雜原子。具體的優(yōu)選雜環(huán)包括2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、未取代的或在氮上被烴基取代的2-吡咯基或3-吡咯基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、2-噁唑基或5-噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噁二唑基或5-噁二唑基、2-噻二唑基或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并噻唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。雜芳基可以是未取代的或取代的，較好為未取代的。優(yōu)選的取代雜芳基是單取代、二取代或三取代的，更好為單取代的。優(yōu)選的取代基包括烴基、鹵原子、羥基、烷氧基、硫基、硝基、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基(thiocarbamamido)、硫代脲基。
化合物本發(fā)明的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式

其中(a)n約為1至3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y各為氫或者含1至約4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，或者兩個Y連在一起形成含約3至約7個原子的環(huán)烷烴基；
(d)Z為氫或者含3至約10個除氫以外的原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基；(e)Het為含一個或多個環(huán)的雜芳基，每個環(huán)含約5至約6個原子，所述基團含有選自O(shè)、N或S中的至少一個雜原子。
在上式中，每個Y各選自氫、含1至約4個碳原子的直鏈或支鏈烷烴基，以及含3個碳原子的環(huán)烴基，環(huán)丙基，或者兩個Y連在一起形成含約3至約7個原子的未取代的環(huán)狀烷烴基。各個Y較好為氫、甲基、乙基或環(huán)丙基；更好為氫或甲基；最好為甲基。較好的是兩個Y相同。當(dāng)兩個Y連在一起形成環(huán)時，該環(huán)較好為環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，更好為環(huán)丙基。
在上式中，Z選自氫或者支鏈烴基或環(huán)烴基，以及未取代或烷烴基取代的苯基，或芐基。當(dāng)Z不為氫時，Z最好含3至約10個非氫原子。Z最好是飽和的。Z宜為含約3至8個碳原子的支鏈烷烴基，該烷烴基含約4至6個碳原子更佳。Z宜為有2個或多個支鏈的支鏈烷烴基，有2個支鏈更佳。較佳的支鏈烷烴基Z包括叔丁基、新戊基、異丙基；最佳的是叔丁基。較佳的環(huán)烴基Z包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。同樣優(yōu)選的Z包括末端帶有環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基的甲基或乙基，尤其是環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基。未取代的苯基或芐基也是優(yōu)選的。
在上式中，Het選自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-吡咯基或3-吡咯基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、2-噁唑基或5-噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噁二唑基或5-噁二唑基、2-噻二唑基或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并噻唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。
本發(fā)明中較佳的化合物包括在下列表中

化合物編號Het1 2-呋喃基2 2-噻吩基3 2-(5-溴噻吩基)
44-噻唑基54-(2-胍基噻唑基)65-甲基-1,2,4-噁二唑基76-咪唑并[2,1,b噻唑啉基]81-氧代-6-咪唑并[2,1,b]噻唑啉基92-咪唑并(1,2a)吡啶為了測定和評價藥理學(xué)活性，用各種該領(lǐng)域技術(shù)人員已知的測定方法來測試本發(fā)明化合物在動物體內(nèi)的活性。通過設(shè)計用于測試本發(fā)明化合物拮抗局部水腫(響應(yīng)炎性的一個特征)的測定方法，就可方便地證明本發(fā)明化合物的抗炎活性。這種已知的測試例子包括小鼠角叉菜膠水腫測試、噁唑酮誘導(dǎo)的發(fā)炎鼠耳測試和廿碳四烯酸(arachidonic acid)誘導(dǎo)的發(fā)炎鼠耳測試。止痛活性可在該領(lǐng)域已知的模型中測得，如在小鼠中的苯基苯并喹啉誘導(dǎo)的蠕動測試(writhing test)和在鼠中的Randall&Selitto測試。該領(lǐng)域中已知的另一有用的測試方法是鼠佐劑關(guān)節(jié)炎測試，它是測定慢性模型而非急性模型中的抗炎活性、抗關(guān)節(jié)炎和抗吸收活性的一種有用的模型。
這些以及其它測試藥理學(xué)活性的合適方法公開在和/或引用在美國專利No.4,130,666(Morre,1978年12月19日授予)；美國專利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美國專利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本專利申請85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公開)；歐洲專利申請?zhí)朜o.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公開)；Opas,E.V.,R.J.Bonney&J.L.Humes在《皮膚病學(xué)研究雜志》84卷第4冊253-256頁的“二十碳四烯酸誘導(dǎo)發(fā)炎的小鼠耳中的前列腺素和白三烯的合成”(＂Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed byArachadonic Acid＂,The Journal ofInvestigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.Bell&G.G.I.Moore在《抗炎和抗風(fēng)濕病藥物》第Ⅲ卷第4章105-126頁中的“抗氧化劑的抗炎活性”(＂Anti-inflammatory Activityof Antioxidants＂,Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4,K.D.Rainsford,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice&J.D.McColl在《加拿大生物化學(xué)和生理學(xué)雜志》第33卷332-339頁中的“胰蛋白酶在正常和切除腎上腺的大鼠中的消炎作用”(＂Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats＂,Canadian Journal of Biochemistry&Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英國醫(yī)藥雜志》第2卷1129-1135頁中的“關(guān)于腎上腺皮質(zhì)參與關(guān)節(jié)炎發(fā)病機理的進一步研究”(＂FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis＂,British Medical Journal,Vol.2(1 949),pp.1129-1135)；和Minter,C.A.,E.A.Risley&G.W.Nuss在《實驗生物學(xué)和藥物學(xué)學(xué)會的進展》第111卷544-547頁的“以角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠后腿中水腫測定抗炎藥物的方法”(＂Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw ofthe Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs＂.Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,&M.L.Bliven在《非類固醇類抗炎藥物》第3章111-252頁中的“測試非類固醇類抗炎藥物的實驗室方法”(＂Laboratory Methods for TestingNonsteroidal Antiinflammatory Drugs＂,Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley&Sons,Inc.(1985),pp.11l-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano&J.M.Beiler在《國際藥效學(xué)文獻》第169卷第2冊384-393頁的“刺激物在三種實驗誘導(dǎo)疼痛的模型中的止痛作用”(＂Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain＂,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.&T.M.Twomey在《試劑及作用》第10卷第1/2冊31-37頁中的“吡羅昔康在動物體內(nèi)的止痛性質(zhì)和與實驗測得的血漿濃度的相互關(guān)系”(＂The Analgesic Properties ofPiroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined PlasmaLevels＂,Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.&J.J.Selitto在《國際藥效學(xué)文獻》第111卷第4冊409-419頁中的“測定對發(fā)炎組織的止痛活性的方法”(A Method for Measurement of Analgesic Activity on InflamedTissue＂,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.&L.Faltaker在《藥理學(xué)實驗治療方法雜志》第148卷第3冊373-379頁的“被刺激物和各種抗感受傷害藥物的非腸道給藥的影響的感受傷害閾值”(＂Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and ofVarious Antinociceptive Drugs＂,J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965),pp.373-379)中，所有這些文獻公開的內(nèi)容均結(jié)合入本文作參考。
許多抗炎藥物，特別是非類固醇抗炎藥(NSAID)會引起不希望的胃腸副作用，尤其在口服時；這種副作用可包括潰瘍和糜爛。這些通常無癥狀的副作用會變得嚴重到需要住院，甚至致命。與其它NSAID相比，本發(fā)明的化合物通常只會引起較少的這種胃腸副作用。本發(fā)明的一些化合物甚至有胃保護作用，它可防止胃腸潰瘍和糜爛，特別是那些由乙醇或其它NSAID引起的潰瘍和糜爛。
某些NSAID在全身給藥時，會引起某些肝臟酶在全身中水平的不利增加。本發(fā)明的化合物通常只有較少的或沒有肝臟酶副作用。
用于本發(fā)明的化合物可用以下總反應(yīng)方案來制備帶有呋喃基和噻吩基取代基的二氫苯并呋喃(DHBF)可通過DHBF的5-溴衍生物和2-(三丁基甲錫烷基)呋喃或2-(三丁基甲錫烷基)噻吩之間的以鈀(O)為媒介的Stille偶合反應(yīng)(Zimmerman,E.K.；Stille,J.K.Macromoleeules 1985,18,321)而制備。2-噻吩化合物通過弗瑞德-克來福特酰化和溴化的進一步反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的?；弯逖苌?。

噻唑、咪唑并噻唑啉和咪唑并吡啶由DHBF的5-鹵代衍生物制得。DHBF的5-溴代乙?；苌镉?-乙?；苌锿ㄟ^相應(yīng)的三甲硅烷基烯醇醚(LDA,TMSCl)與NBS反應(yīng)合成，DHBF的5-氯乙?；苌锏闹苽涫峭ㄟ^DHBF的5-乙?；苌锱c二氯碘酸芐基三甲基銨反應(yīng)完成的(Kajigaeshi.S.；Kakinami,T.；Moriwaki,M.；Fujisaki,S.；Maeno,K.；Okamoto,T.,Synthesis 1988.545)。溴乙?；衔锱c2-氨基-2-噻唑啉反應(yīng)得到咪唑并噻唑啉，用間氯過苯甲酸將其氧化成亞磺酰衍生物。溴乙?；衔锱c2-亞氨基縮二脲或乙基硫代草酰胺反應(yīng)，得到2-取代的噻唑衍生物。未取代的噻唑通過2-乙酯基衍生物的水解，然后脫羧而制備。咪唑并吡啶通過2-氨基吡啶與氯乙?；鵇HBF衍生物縮合而制備。

噁二唑通過在吡啶中乙酰氯與DHBF結(jié)構(gòu)的N-羥基脒縮合而制備。N-羥基脒化合物由氰基衍生物通過在碳酸鉀存在下與鹽酸胲反應(yīng)而制備。

合成實施例下面的非限制性實施例提供了有關(guān)合成目標化合物的進一步的資料。
實施例17-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-呋喃基)苯并[b]呋喃在氬氣氛中將5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩爾)、2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(1.71克，4.8毫摩爾)、四(三苯膦)鈀(0.46克，0.4毫摩爾)和20毫升甲苯的混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚稀釋，用10％的氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后得到一種暗色油狀物。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(1％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.47克(43％)呈淺黃色油狀物的標題化合物。
實施例27-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-噻吩基)苯并[b]呋喃在氬氣氛中將5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(2.26克，8.0毫摩爾)、2-(三丁基甲錫烷基)噻吩(3.05毫升，9.6毫摩爾)、四(三苯膦)鈀(0.92克，0.8毫摩爾)和40毫升甲苯的混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用10％的氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮后得到6.44克暗色油狀物。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(0.5％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.98克(43％)標題化合物，該化合物初始為無色油狀物，在放置中固化，熔點61-63℃。
實施例35-[2-(5-溴噻吩基)]-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃向7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-噻吩基苯并[b]呋喃(0.86克，3.0毫摩爾)在30毫升己烷中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.51克，2.85毫摩爾)和70％高氯酸(10毫升)。將得到的懸浮液攪拌1小時，通過硅藻土過濾，真空濃縮后得到一種暗色粘稠油狀物。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(0.5％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.60克(55％)呈無色的固體狀的標題化合物，熔點89-90℃。
實施例44-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]噻唑步驟14-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]-2-(乙氧基羰基)噻唑?qū)?-溴乙酰基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(3.58克，11.0毫摩爾)和硫代草氨酸乙酯(1.60克，12.0毫摩爾)以及60毫升乙醇的混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將固體殘余物溶解在二氯甲烷中，將該溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮后得到4.56克粗產(chǎn)物．在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(8％乙酸乙酯-己烷)，得到約3.52克(89％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點125-126℃。
步驟24-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]噻唑?qū)?-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]-2-(乙氧基羰基)噻唑(2.80克，7.8毫摩爾)、氫氧化鈉(0.6克，15.0毫摩爾)和30毫升乙醇的混合物加熱回流0.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮后得到2.16克粗產(chǎn)物。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(10％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.80克(36％)呈淺黃色固體狀的標題化合物，熔點100-101℃。
實施例54-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]-2-胍基噻唑?qū)?-溴乙?；?7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(0.66克，2.0毫摩爾)、2-亞氨基硫代縮二脲(0.24克，2.0毫摩爾)和10毫升丙酮的混合物加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶解在1∶1的乙酸乙酯-THF混合物中，將該溶液用碳酸鉀水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(5％甲醇-氯仿)，得到約0.24克(35％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點237-238℃。
實施例67-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)苯并[b]呋喃步驟17-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-苯并[b]呋喃羧酰胺肟將7-叔丁基-5-氰基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(6.39克，27.9毫摩爾)、碳酸鉀(15.80克，114.0毫摩爾)、鹽酸羥胺(7.93克，114.0毫摩爾)和135毫升乙醇的混合物加熱回流20小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并真空濃縮，得到一種固體殘余物。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(20％乙酸乙酯-己烷→5％甲醇-二氯甲烷)，得到約3.13克(43％)呈無色泡沫固體狀的標題化合物，熔點109-110℃。
步驟27-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基)苯并[b]呋喃向7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-苯并[b]呋喃羧酰胺肟(1.05克，4.0毫摩爾)在20毫升吡啶中的溶液中加入乙酰氯(0.43毫升，6.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱22小時并冷卻至室溫。在50℃真空除去吡啶，使殘余物在水和乙酸乙酯中分配。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮后得到1.33克粗產(chǎn)物。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(10％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.60克(52％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點81-82℃。
實施例76-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并[2,1,b]-噻唑啉步驟15-溴乙?；?7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃在-78℃將5-乙?；?7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(2.46克，10.0毫摩爾)在25毫升無水THF中的溶液滴加至二異丙氨基化鋰(lithiumdiisopropylamide)(6.0毫升，12.0毫摩爾，在庚烷-THF-乙苯中的2.0M溶液)中。將得到的溶液在-78℃攪拌15分鐘，加入三甲基氯硅烷(1.5毫升，12.0毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘，將溫度升至室溫，攪拌1.5小時，用水淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，將殘余物溶解在25毫升無水THF中，在0℃與N-溴琥珀酰亞胺(1.78克，10.0毫摩爾)反應(yīng)。將得到的黃色溶液在0℃保持0.5小時，將溫度升至室溫，攪拌0.5小時，用水淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(5％→20％乙醚-己烷)，得到約2.85克(88％)呈黃色固體狀的5-溴乙?；?7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃，熔點54-56℃。
步驟26-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并[2,1,b]-噻唑啉將5-溴乙?；?7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(0.81克，2.5毫摩爾)和2-氨基噻唑啉(0.25克，2.0毫摩爾)以及10毫升乙醇混合物加熱回流20小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。濃縮至體積約達5毫升，并注入水中。用20％碳酸鉀水溶液將該溶液的pH值調(diào)至9，用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(20％乙醚-己烷→乙醚)，得到約0.52克(63％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點189-190℃。
實施例81-氧化6-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并[2,1,b]-噻唑啉在0℃將間氯過苯甲酸(0.82克，約2.6毫摩爾，純度50-60％)加入6-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并[2,1,b]-噻唑啉(0.87克，2.6毫摩爾)在10毫升氯仿中的溶液中。反應(yīng)在5分鐘內(nèi)完成，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮后得到粉紅色固體。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(35％乙酸乙酯-己烷→5％甲醇-氯仿)，得到約1.0克粉紅色固體，將其再溶解在氯仿中。用己烷處理該溶液，沉淀出0.67克(75％)呈淺粉紅色固體狀的標題化合物，熔點217-219℃。
實施例92-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并(1,2a)吡啶步驟15-氯乙?；?7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃將二氯碘化芐基三甲基銨(31.70克，91.0毫摩爾)、5-乙酰基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(12.35克，50.2毫摩爾)、300毫升1,2-二氯乙烷以及120毫升甲醇的混合物加熱回流13小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮，向得到的殘余物中加入5％亞硫酸氫鈉水溶液(125毫升)。用乙醚萃取該混合物，萃取液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮，得到約14.09克(100％)呈紅色固體狀的5-氯乙酰基-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃，熔點76-77℃。
步驟22-[5-(7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并(1,2a)吡啶將5-氯乙?；?7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]呋喃(1.12克，4.0毫摩爾)和2-氨基吡啶(0.51克，5.4毫摩爾)在10毫升乙醇中的混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，該溶液用碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到1.63克粗產(chǎn)物。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(20％→25％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.43克黃色固體，用己烷洗滌后得到0.42克(33％)呈無色固體狀的標題化合物，熔點187-188℃。
實施例107-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基-5-(2-呋喃基)苯并[b]噻吩將5-溴-7-叔丁基-2,3-二氫-3,3-二甲基苯并[b]噻吩(1.20克，4.0毫摩爾)、2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(1.71克，4.8毫摩爾)、四(三苯膦)鈀(0.46克，0.4毫摩爾)和20毫升甲苯的混合物在氬氣氛中加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用乙醚稀釋，用10％的氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后得到一種暗色油狀物。在硅膠柱上作快速柱色譜法純化(1％乙酸乙酯-己烷)，得到約0.46克(40％)呈油狀物的標題化合物。
組合物本發(fā)明組合物包含安全有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體?！鞍踩行Я俊痹诒疚闹兄?，在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)，化合物的量足以明顯緩解被治療的病情，但不足以引起嚴重的副作用(有合理的療效/風(fēng)險比)。化合物的安全有效量根據(jù)接受治療的具體病情、接受治療的病人的年齡和身體情況、病情的嚴重程度、治療的持續(xù)時間、同期治療的特點、具體使用的藥學(xué)上可接受的載體以及醫(yī)師專業(yè)知識范圍內(nèi)的其它等因素而不同。
本發(fā)明組合物宜包含約0.1重量％至約99.9重量％化合物，約20％至約80％更好，最好是約40％至約70％。
除化合物之外，本發(fā)明組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。“藥學(xué)上可接受的載體”在本文中指一種或多種相容性固體或液體填料稀釋劑或成膠囊物質(zhì)，它們適合給人或較低級動物使用?！跋嗳菪浴痹诖酥附M合物中各組份能夠與本發(fā)明化合物混合，它們彼此之間也可相互混合，而在一般使用情況下不發(fā)生明顯降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，為了使它們適合給人或較低級的動物使用，藥學(xué)上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性。
可以用作藥學(xué)上可接受的載體或其組分的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如Tweens_；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；制片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
選擇與本發(fā)明化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體主要取決于化合物的服用方法。
如果本發(fā)明化合物用于注射，宜采用非靜脈注射；較好的藥學(xué)上可接受的載體是含有可與血液相容的懸浮劑的無菌生理鹽水，其pH被調(diào)至約7.4。這種可注射組合物宜包含約1％至約50％本發(fā)明化合物，約5％至約25％更好，此外，每劑約10mg至約600mg本發(fā)明化合物也較好。
適合局部使用的藥學(xué)上可接受的載體包括適合用在洗劑、霜劑、凝膠劑等中的那些載體。局部使用組合物宜包含約0.1％至約50％潤膚劑，約5％至約25％更好。這種局部使用組合物宜包含約1％至約50％本發(fā)明化合物，約0.5％至約10％更好，此外，每劑約5mg至約3500mg本發(fā)明化合物也較好。
使用本發(fā)明化合物較好的方式是口服。所以，較好的單位劑型是片劑、膠囊之類，其中包含安全有效量的化合物，該量以約5mg至約3500mg為宜，約10mg至約1000mg更好，最好是約25mg至約600mg。適合制備口服單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域是眾所周知的。它們的選用取決于對本發(fā)明目的來說非關(guān)鍵性的諸如口味、成本和保存期之類次要考慮因素，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員能夠容易地作出選擇。
本發(fā)明化合物中許多是疏水性的。如果要提供一種水基組合物或可溶于水性介質(zhì)或與之混溶的組合物，組合物中可以包含加溶劑。這類加溶劑的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
適用于本發(fā)明組合物的特別好的口服組合物用載體在1993年2月23日授予Kelm和Bruns的名稱為“Tebufelone藥物組合物”的美國專利5,189,066和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的名稱為“Tebufelone固體分散系組合物”的美國專利5,281,420中有所揭示。
方法本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防以炎癥為特征的疾病的方法?！耙匝装Y為特征的疾病”在此指已知與炎癥相關(guān)聯(lián)的那些病癥，可以包括例如關(guān)節(jié)炎之類的病癥(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎性牛皮癬、青少年性關(guān)節(jié)炎、賴特爾(Reiter)綜合征、感染性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、紅斑和痛風(fēng))以及與可確診的疾病相關(guān)聯(lián)或不相關(guān)聯(lián)的炎癥。以炎癥為特征的疾病還包括口腔炎癥(例如與牙齦炎或牙周病相關(guān)聯(lián)的炎癥)；胃腸道炎癥(例如與潰瘍和過敏性腸疾病相關(guān)聯(lián)的炎癥)；與皮膚病相關(guān)聯(lián)的疾病(例如牛皮癬、粉刺和其它皮膚炎癥)；呼吸道炎癥(例如哮喘、支氣管炎和過敏)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥(例如阿爾茨海默(Alzheimer)病)。
本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防疼痛的方法。可以通過服用本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防的疼痛包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)疼痛(peripheral pain)、痛經(jīng)、牙痛和背根痛。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防氧化性損傷的方法。雖然具體機制不只一種，但是據(jù)信，本發(fā)明化合物抑制白三烯的合成，因而能夠減少嗜中性白細胞在炎癥位置的累積。
本發(fā)明另一方面內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防胃或十二指腸潰瘍或糜爛的方法。具體地說，通過給予優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以治療和/或預(yù)防因乙醇或非甾體類抗炎藥(NSAID)引起的這類潰瘍或糜爛。
測定本發(fā)明化合物的胃腸道安全性或胃保護性或胃治愈性的相應(yīng)方法是本領(lǐng)域所公知的。
在下列參考文獻中揭示和/或提到了測定急性胃腸道安全性的方法Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier,“作為5-脂肪氧合酶和環(huán)氧合酶雙重抑制劑的新穎的l,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑”，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，“新的抗炎藥1-(對-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲?；谆虼鷠乙基酯的抗炎、止痛和退熱作用及其胃腸道毒性”,Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在該文揭示的方法中，典型的是在給藥后2小時檢查動物的胃部。下列參考文獻揭示和/或提到了測定亞急性胃腸道毒性的方法Melarange,R..C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代謝物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃腸道作用”Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),pp.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，“BF-389-一種具有低生成潰瘍傾向的新穎的抗炎劑-的抗關(guān)節(jié)炎情況簡介”Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91。
在下列參考文獻中揭示和/或提到了測定急性胃保護的方法Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan,“芬它尼對消炎痛誘導(dǎo)的胃損害的劑量依賴作用(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-inducedGastric Damage)”消化(Digestion)49卷(1991)pp.198-203。在該文揭示的方法中，在給予胃損傷劑量消炎痛前2小時和緊接在給藥之前用主題化合物(40毫克/千克，一天兩次)或賦形劑口服給藥予雌性Lewis大鼠(130-175克)。4小時后用CO2窒息處死大鼠。通過數(shù)字圖像來測量胃部的損傷(出血損傷的毫米數(shù))。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的給藥方式是口服，但其它已知的給藥方法，如經(jīng)皮膚粘膜(如經(jīng)皮膚、直腸等)和非胃腸道(如通過皮下注射、肌內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射等)也是可行的。也包括眼睛給藥和吸入給藥。這樣，具體的給藥方式包括，但不限于，口服、透皮、經(jīng)粘膜、舌下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下給藥和局部給藥。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的劑量范圍為約0.2mg/kg到約70mg/kg，更好的是約0.5mg/kg到約12mg/kg。優(yōu)選的注射劑量包括約0.1mg/kg到約10mg/kg本發(fā)明化合物。優(yōu)選的局部給藥劑量包括約1mg/cm2到約200mg/cm2施用于皮膚表面的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的口服劑量包括約0.5mg/kg到約50mg/kg，更好的是約1mg/kg到約20mg/kg，最好的是約2mg/kg到約10mg/kg本發(fā)明化合物。這樣的劑量以每天給藥約一次到約六次為宜，更好的是每天給藥約兩次到約四次。這種每天給藥的劑量以給藥至少持續(xù)一周為宜，較好地是持續(xù)至少兩周，更好是持續(xù)至少一個月，更為優(yōu)選的是持續(xù)至少2個月，最好是持續(xù)至少6個月、1年、2年或更長的時間。
組合物和方法實施例下列非限定性實施例闡述了本發(fā)明。
實施例A通過常規(guī)方法，如混合和直接沖壓，按如下配方來制備呈片劑形式的藥物組合物組份用量(毫克/片)化合物1 200微晶纖維素100淀粉乙醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3每天口服給藥兩次時，上述組合物能明顯減少患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的炎癥。該組合物以每天給藥兩次對患有骨關(guān)節(jié)炎的病人也能得到明顯的效果。
實施例B通過常規(guī)方法，按如下配方來制備呈膠囊形式的藥物組合物組份用量(毫克/膠囊)化合物2 200乳糖填滿膠囊的體積上述膠囊每天口服一次可明顯減少患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實施例C通過常規(guī)方法，按如下配方來制備呈液體形式的藥物組合物組份用量化合物4 200毫克乙醇4毫升甲基纖維素 0.4毫克蒸餾水 76毫升Tween 801.6毫升上述組合物每天口服50毫升/次可明顯減少患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實施例D通過常規(guī)方法，按如下配方來制備呈液體形式的藥物組合物組份 用量微晶(微細化的)化合物8200毫克Avicel(微晶纖維素) 50毫克Tween 80 1.6毫升甲基纖維素 0.4毫克去離子水 80毫升上述組合物口服50毫升，每天兩次可明顯減少患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
雖然本發(fā)明揭示了特定的技術(shù)方案，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，對本文揭示的組合物可作出各種改化和修改而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求書旨在覆蓋本發(fā)明范圍里的所有這類修改。
權(quán)利要求
1．一種具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物
其中(a)n為1至約3；(b)X選自O(shè)、S、SO或SO2；(c)Y各為氫或者含1至約4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，或者兩個Y連在一起形成含約3至約7個原子的環(huán)烷烴基；(d)Z為氫或者含3至約10個除氫以外的原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基；(e)Het為含一個或多個環(huán)的雜芳基，每個環(huán)含約5至約6個除氫以外的原子，所述基團含有選自O(shè)、N或S中的至少一個雜原子。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于X為氧或硫。
3．如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于每個Y各選自氫、甲基和乙基；Z選自氫，C4-C6含2條支鏈的支鏈烴基、C3-C6環(huán)烴基和苯基。
4．如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于X為氧，兩個Y均為甲基，Z為叔丁基。
5．如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于Het選自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-吡咯基或3-吡咯基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、2-噁唑基或5-噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，它們可以不含取代基或在氮上被烴基取代、2-噁二唑基或5-噁二唑基、2-噻二唑基或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，n為1、咪唑并噻唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。
6．如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于X為氧，Het選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-(5-溴噻吩基)、4-噻唑基、4-(2-胍基噻唑基)、5-甲基-1,2,4-噁二唑基、6-咪唑并[2,1,b]噻唑啉基、1-氧代-6-咪唑并[2,1,b]噻唑啉基或2-咪唑并(1,2a)吡啶。
7．如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于兩個Y都是甲基，Z是叔丁基。
8．一種包括了權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體的組合物。
9．一種治療炎癥或疼痛的方法，它包括給需要這樣治療的人或較低級動物服用安全有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
10．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，它包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權(quán)利要求1所述的化合物。
11．一種包括權(quán)利要求7所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體的組合物。
12．一種治療炎癥或疼痛的方法，它包括給人或較低級動物服用安全有效量的權(quán)利要求7所述的任何化合物。
13．一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，它包括給需要這樣治療的人每日口服約1-20毫克/公斤的權(quán)利要求7所述的任何化合物。
全文摘要
一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物,其中(a)n約為1至3;(b)X選自O(shè)、S、SO或SO
文檔編號C07D513/04GK1210531SQ97192019
公開日1999年3月10日 申請日期1997年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月1日
發(fā)明者L·I·吳, J·M·雅努什 申請人:普羅克特和甘保爾公司