專利名稱：作為中樞神經系統(tǒng)藥物的1－吡唑－3－基乙基－4－吲哚－3－基吡啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的式Ⅰ1-吡唑-3-基乙基-4-吲哚-3-基吡啶衍生物及其鹽，
其中R1是H或AR2是H，被一個至三個Hal、NO2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、氰基、A或R4-O取代的苯基R3是H,Hal,A,A-O-，氨基，氰基，甲酰胺、NO2,SO2N(R4)2R4是H或AR5是H或AA 是含1-6個碳原子的烷基，其可被一至三個氟取代Hal 是F,Cl,Br或I，已證實它們是具有有益藥物作用的物質。
很多治療由中樞神經系統(tǒng)的機能障礙或紊亂引起的疾病的藥物，可從科技和專利文獻中已知。但是，這些藥物中的大多數或具有嚴重的副作用，或相對而言其作用無特異性。
因此，本發(fā)明的目的是提供新的作為藥物的化合物，該化合物對中樞神經系統(tǒng)具有選擇性作用，同時副作用小且無依賴性潛力或只有非常小的依賴性潛力。
本發(fā)明的另一個目的是提供以盡可能最高的產率和高純度制備該適宜的化合物的方法。
這些目的通過本發(fā)明得以實現。
現已發(fā)現，基團R1-R5、A及Hal定義如上的式Ⅰ化合物及其生理可接受的鹽具有廣泛的藥用價值。具體地講，它們對中樞神經系統(tǒng)有作用，特別是表現有多巴胺刺激(抗震顫麻痹)和5-羥色胺激動和拮抗作用。具體地說，式Ⅰ化合物在偏側震顫麻痹鼠中引起對側移動行為(用Ungerstedt等，大腦研究24,(1970),485-493的方法檢測)。它們抑制氚標記的多巴胺激動劑和拮抗劑與紋狀體受體結合(用Schwarcz等，神經化學雜志34,(1980),772-778和Creese等，European J.Pharmacol.46,(1977),377-381的方法檢測)并抑制氚標記的5-羥色胺配體與海馬受體的結合(Cossery等，歐洲藥理雜志140,(1987),143-145)。此外，DOPA在紋狀體中的蓄積和5-HTP在縫神經(n.raphe)中的蓄積發(fā)生變化(Seyfried等，歐洲藥理雜志160,(1989),31-41)。再者，該化合物抑制被麻醉鼠中的舌上頜骨反射(按照Barnett等，歐洲藥理雜志21,(1937),178-182和Ilhan等，歐洲藥理雜志33,(1975),61-64的方法檢測)。也產生止痛和降壓作用；在插管的、清醒的、自發(fā)高血壓鼠(strain SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；參考Weeks and Jones,Proc.Soc.Exptk生物醫(yī)學104,(1960),646-648)口服該化合物后，直接檢查其血壓，證明血壓降低。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法，其特征是式Ⅱ化合物
其中R1、R2和R5含義如上且Z 是Hal,O-SO2CH3,O-SO2CF3,OSO2-C6H4或O-SO2-C6H5,與式Ⅲ的化合物反應，
其中R3和R4含義如上，或其特征是式Ⅱa的化合物
其中R1和R2含義如上，轉化為活性形式后，在例如已知形成肽鍵的條件下與式Ⅲ的化合物反應，通過還原反應由該反應形成的化合物形成所需的式Ⅰ化合物和/或其特征是通過用強堿處理將式Ⅰ的化合物以游離堿的形式釋出，和/或其特征是用酸將式Ⅰ的堿轉化為相應酸的酸加成鹽。
式Ⅰ的化合物具有手性中心。幾種對映體形式都可以是適宜的式Ⅰ化合物。所有這些形式(如D-和L-形式)及其混合物(如DL-形式)包括在式Ⅰ的化合物中。
在本文中，基團或參數R1至R5、A和Hal含義若不另外說明就是式Ⅰ至式Ⅲ指出的含義。如果在分子上出現了幾個標號相同的基團，則它們可以有彼此獨立的不相同的定義。
在上述結構式中，基團A含1至6個，優(yōu)選1、2、3或4個碳原子。具體地講，A是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基。基團A還可以是直鏈或支鏈含1至6個，特別是1至4個碳原子的亞烷基，優(yōu)選亞甲基或1,2-亞乙基，但還可以是，例如，亞乙基、三亞甲基、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、亞丙基、四亞甲基、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)-或-CH[CH(CH3)2]-。但是，這些基團也可以是被1至3個氟取代的含1至6個碳原子的相應的烷基。
因此，如果R4是A，則R4-O-特別是直鏈或支鏈亞烷基，該亞烷基含1至6個，特別是1至4個碳原子，并通過氧原子連接。A-O優(yōu)選甲氧基、乙氧基、1-或2-丙氧基、1-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
由苯基定義的基團優(yōu)選無取代的苯基。取代的苯基優(yōu)選是單取代的。但是，這樣的苯基也可有兩個或三個取代基，取代基可相同或不同。優(yōu)選的取代基是F、Cl、甲氧基和羥基。但是，可能的取代基還可以是硝基、氰基、A或A-O,A和A-O含義同上。
具體地講，苯基優(yōu)選是鄰、間或對氟苯基，鄰、間或對氯苯基、鄰、間或對甲氧基苯基、鄰、間或對乙氧基苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲氧基苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，3-甲氧基-4-羥基苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二羥基苯基，2,3-或3,4-亞甲二氧基苯基。
Hal是鹵素基團并可以是氟、氯、溴或碘原子。特別優(yōu)選是氟或氯原子。R1優(yōu)選H或與A含義相同。R2優(yōu)選H或被一個、兩個或三個Hal、A或R4-O取代的苯基，R4優(yōu)選含義同A，但也可特別是被一個、兩個或三個CON(R4)2或SO2N(R4)2取代的苯基。R3優(yōu)選是H，含義同A的基團，特別是甲基或乙基，或含義同R4-O，即優(yōu)選甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選為氰基、甲酰胺基或硝基。具體地講，它還可以是選擇性取代的磺?；?。此磺?；目赡艿娜〈荋al,A或被一個至三個Hal取代的A。R4優(yōu)選H，但也可選擇性地具有A的含義，特別是甲基或乙基。R5與R4一樣，優(yōu)選H，但也可選擇性地具有A的含義，特別是甲基或乙基。
在式Ⅰ的化合物中，至少一個基團具有所指出的優(yōu)選含義的化合物是優(yōu)選化合物。優(yōu)選化合物的一些基團為式Ⅰa至Ⅰd，相應與式Ⅰ，但是其中在Ⅰa中R1是氫原子或甲基；在Ⅰb中R1是氫原子或甲基且R2是氫原子或被一個至三個Hal取代的苯基，在Ⅰc中R1是甲基而R2是氫原子、氟、羥基、氰基、甲酰胺、乙基、甲氧基或三氟甲基磺酰氧基，在Ⅰd中R1是甲基而R2是氫原子或甲基。
通過本領域技術人員已知的方法可制備式Ⅰ的化合物及其起始化合物，例如在文獻中描述的(例如，正規(guī)著作如Houben-Weyl,Methoden derorganischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag Stuttgart)，即在已知的反應條件下，該條件適于上述反應。也可對此進行改變，這是本領域技術人員已知的，但在本文中將加以詳細闡述。
如果需要，形成的起始物質也可就地，即不用從反應混合物中分離，立即進行下一步反應得到式Ⅰ的化合物。
通過溶劑分解特別是水解或氫解由其官能團衍生物釋放將用于制備式Ⅰ化合物的起始化合物制得。如果在選擇性氫化作用后適宜的話，則優(yōu)選通過本領域技術人員已知的式Ⅱ或Ⅱa的化合物與式Ⅲ化合物的偶合反應得到式Ⅰ的化合物。如果可能，式Ⅰ化合物的合成應不需要溶劑分解就能釋出需要的式Ⅰ化合物，這主要是由于此結構的化合物在此條件下常不穩(wěn)定。
優(yōu)選的用于溶劑分解或氫解的起始物質是相應于上述結構式，但無游離的氨基和/或羥基而相應含有保護的氨基和/或羥基的化合物，優(yōu)選將與N結合的H原子代之以氨基保護基的化合物，特別是哪些基團攜帶R’-N基團(其中R’是氨基保護基)而不是NH的化合物，和/或將羥基中H變?yōu)榱u基保護基的化合物，例如，將-COOH變?yōu)?COOR”，其中R”是羥基保護基。
在起始物質分子中也可含有幾個相同或不同的氨基和/或羥基保護基。如果存在的保護基不同，在很多情況下它們可被選擇性地除去。
術語“氨基保護基”一般是已知的并指適于在化學反應中保護(封閉)氨基，但在所需活性反應已在分子的另一個位置進行后容易除去的基團。這種基團的典型實例特別是無取代或取代的?；⒎蓟?如二硝基苯基(DNP))、芳烷氧甲基(如芐氧甲基(BOM))或芳烷基(如芐基、4-硝基芐基，三苯甲基)。由于在需要的反應(或系列反應)后氨基保護基被除去，因而其特性和大小并不嚴格；但是，優(yōu)選含1-20，特別是1-8個碳原子的。術語“?；笨膳c本發(fā)明的方法相聯(lián)系作出廣義的解釋。包括由脂族、芳脂族、芳香族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；?，特別是烷氧羰基、芳氧羰基及芳烷氧羰基。此類?；睦訛橥轷；缫阴；?、丙?；⒍□；?；芳烷基?；绫揭阴；环减；绫郊柞；蚣妆交；?；芳氧基烷?；绫窖趸阴；?；烷氧羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基，異丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC),2-碘乙氧基羰基；芳烷氧羰基如芐氧基羰基(CBZ),4-甲氧基芐氧羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。優(yōu)選的氨基保護基是BOC、DNP及BOM，還有CBZ、芐基和乙?；?br> 術語“羥基保護基”一般是已知的并指適于在化學反應中保護羥基，但在所需活性反應已在分子的另一個位置進行后容易除去的基團。這種基團的典型實例特別是無取代或取代的芳基、芳烷基或?；€包括烷基。由于在需要的反應或系列反應后羥基保護基被除去，因而其特性和大小并不嚴格；優(yōu)選含1-20，特別是1-10個碳原子的基團。羥基保護基的實例特別為叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲苯磺酰基保護基和乙?；⑻貏e優(yōu)選芐基和乙酰基。
通過常規(guī)方法，如描述于，例如，適當的正規(guī)著作和相關專利文獻中的方法，可制備用作起始物的式Ⅰ化合物的官能團衍生物，例如通過式Ⅱ和式Ⅲ的化合物反應，其中這些化合物中至少一個用保護基替代氫原子。
由其官能團衍生物中將式Ⅱ、Ⅱa或Ⅲ及式Ⅰ化合物(如果合適)釋出依賴于使用的保護基的不同可采用不同的方法，例如，用強酸，便利的是三氟乙酸或全氯乙酸，還可使用其它強無機酸如鹽酸或硫酸，強有機酸如三氟乙酸或磺酸，如苯或對甲苯磺酸，還可能存在溶劑，但不是總需如此。
適宜的溶劑優(yōu)選有機溶劑，例如，羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，還有醇如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。還可能是上述溶劑的混合物。不加入溶劑時，優(yōu)選使用過量的三氟乙酸，高氯酸是乙酸和70％高氯酸以9∶1混合的混合物。
除去保護基的反應溫度在約0至50℃是便利的；該反應優(yōu)選在15至30℃(室溫)進行。
例如，優(yōu)選使用40％三氟乙酸在二氯甲烷中或使用約3至5N鹽酸在二噁烷中在15至60℃，可除去BOC基團；使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的20％的溶液在15至50℃除去FMOC。例如，使用2-巰基乙醇在DMF/水中的約3至10％的溶液在15至30℃，除去DNP基團。
例如，通過用氫在催化劑的存在(如貴金屬催化劑如鈀存在于載體如碳上)下處理可除去可氫解除去的保護基(如BOM、CBZ或芐基)。這些情況下，適宜的溶劑如上所述，特別是，例如，醇如甲醇或乙醇，或者酰胺如DMF。氫解反應一般在溫度為0至約100℃，壓力為約1至200巴的條件下進行，優(yōu)選在20至30℃及1至10巴條件下進行。例如，在5至10％Pd-C上在甲醇中在20至30℃可容易地進行CBZ基團的氫解。
式Ⅰ的化合物可優(yōu)選通過式Ⅱ的吡唑衍生物與式Ⅲ的化合物反應得到。在此可便利地使用本領域已知的將胺N-烷基化的方法。
式Ⅱ的離去基Z優(yōu)選Cl、Br、I、C1-C6-烷基磺酰氧基，如甲基-或乙基磺酰氧基，C1-C6-氟烷基磺酰氧基，如三氟甲基磺酰氧基或C6-C10-芳基磺酰氧基如苯-、對甲苯-或1-或2-萘基磺酰氧基。
該反應在惰性溶劑中進行，例如，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如THF或二噁烷，酰胺如DMF或二甲基乙酰胺，或腈如乙腈。適宜的溶劑還可以是二甲亞砜、甲苯或苯。但是，也可使用這些溶劑的混合物。此反應可在-10至200℃，優(yōu)選在0至120℃溫度下進行。優(yōu)選，該反應在另外一種堿的存在下進行，例如，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉、鉀或鈣，或碳酸鈉、鉀或鈣。如果離去基Z不同于I，則推薦加入碘化物如碘化鉀。
可通過文獻中已知的方法制備式Ⅱ的起始物質。
可通過一般對本領域技術人員已知的方法，例如在吲哚化學手冊中描述的方法，制備式Ⅲ的起始物。作為哌啶氮的保護基，優(yōu)選芐基和BOC。為了在吲哚氮上引入不是氫原子的R4取代基，這些保護基是特別優(yōu)選的。后者反應特別是在強堿的存在下進行，準確地說優(yōu)選氫化鈉、氫化鉀、KOC(CH3)3或正、仲或叔丁基鋰。然后，按照上述一種已知的方法進行“氨基保護基”的除去。
式Ⅱa的起始物可通過文獻中已知的方法制備，特別是類似于下面的實施例5的方法。
通式Ⅱa與通式Ⅲ化合物的偶合反應可在如已知形成肽鍵的條件下進行。例如，相應的方法描述于“Aminosauren,Peptide,Proteine”[AminoAcids,Peptides,Proteins(氨基酸，肽，蛋白質)]，Jakubke,Hans-Dieter；Jeschkeit,Hans；Verlag Chemie,Weinheim(1982)，還可參見Hben-Weyl,“Methoden der organischen Chemie”[Methods of Organic Chemistry(有機化學方法)],Vol.15,1/2(Muller,E.主編)，Georg Thieme Verlag,Stuttgart中的Wunsch E.(1974),“Synthese Von Peptiden”[Aynthesis ofPeptides(肽合成)]。這些方法特別包括疊氮化合物方法，用氯碳酸單酯作為酸酐形成試劑的混合酸酐方法，多種活化酯方法和碳二亞胺方法，以及其修飾形式，DCC加成方法。從通過此連接反應得到的羰基化合物中，通過在適宜條件下還原可釋出需要的式Ⅰ化合物。
具體地講，此反應在復合氫化物的催化劑的存在下進行。優(yōu)選該反應在醚溶劑中進行。特別優(yōu)選四氫呋喃用作溶劑?？傊跍睾偷臈l件下，在-78至66℃的溫度下，優(yōu)選在室溫，進行此還原反應。但是，此還原反應也可適宜用雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋰鈉(如Vitride)進行。為此，后者以過量使用。作為溶劑，在此情況下優(yōu)選適宜的醚。
可用酸將式Ⅰ的堿轉化為相應的酸加成鹽。對于此反應，可使用的酸特別是能得到生理可接受鹽的酸?？墒褂玫拇祟悷o機酸有硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，還可包括有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳香族或雜環(huán)單或多價羧酸、磺酸或硫酸，例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、枸櫞酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲基或乙基磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸，苯磺酸、對甲苯磺酸和十二烷基硫酸。與生理不接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽，可用于分離和/或純化式Ⅰ的化合物。
如果需要，可用強堿，如氫氧化鈉或鉀，或者碳酸鈉或鉀處理從鹽中釋出式Ⅰ的游離堿。
正如以上指出的，式Ⅰ的化合物可含有一個或多個手性中心并因此以外消旋形式或旋光形式存在。通過本領域已知的機械或化學方法將得到的外消旋體分離為對映體。優(yōu)選由外消旋混合物與旋光的拆分試劑形成非對映異構體。例如，適宜的拆分試劑為旋光酸，如D-和L-形式的酒石酸，二乙酰基酒石酸、二苯甲?；剖?、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或多種旋光的樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。
用旋光拆分試劑(如二硝基苯甲?；交拾彼?填充柱也可有利地進行對映體拆分。與此有關的適宜的洗脫劑為，例如，己烷/異丙醇/乙腈的混合物。
當然，按照上述方法通過使用已具旋光性的起始物(例如，式Ⅱ的)也可得到式Ⅰ的旋光化合物。
因此，式Ⅰ的新化合物及其生理可接受的鹽可用作抗焦慮藥、抗抑郁藥、安定藥、抗震顫麻痹藥和/或抗高血壓藥的藥物活性化合物。它們用于治療和預防焦慮，治療恐慌癥、精神分裂癥、妄想強迫癥、早老性癡呆、偏頭痛、厭食、貪食、睡眠紊亂及藥物濫用或適于控制腦梗塞的后遺癥，但還可治療安定藥的錐體束外運動原副作用。然而，它們也可用作制備其它藥物活性化合物的中間體。
故將式Ⅰ化合物和其藥用鹽與至少一種賦形劑或輔劑且如果需要與一種或多種其它活性化合物一起配制成適宜的劑型可用于制備藥物制劑。這樣得到的制劑可用作人或獸藥?？赡艿馁x形劑為有機或無機物質，它們適于經腸(口服或直腸給藥)或非腸道給藥并不與此新化合物反應，例如，水、植物油、芐醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其它脂肪酸甘油酯、明膠、豆磷脂、碳水合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或纖維素。
片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、汁或滴劑特別適于口服。特別有利的是有腸溶包衣或膠囊殼的包衣片劑和膠囊劑。栓劑用于直腸給藥而溶液劑(優(yōu)選油或水溶液)，以及混懸液、乳劑或埋植劑用于非腸道給藥。
本發(fā)明要求保護的活性化合物還可凍干，而得到的凍干物，例如，可制備注射制劑。
所述制劑可以滅菌并/或含有輔劑如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑和/或矯味劑。如果需要，它們也可含有一種或多種其它活性化合物，例如，一種或多種維生素、利尿劑或抗炎藥。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物一般以類似于其它已知市售制劑針對所述適應癥給藥，優(yōu)選每單位劑量含1mg至50mg，特別是5至30mg活性化合物。每日劑量優(yōu)選為約0.02至20mg/kg體重，特別是0.2至0.4mg/kg體重。
但是，對每個具體患者的特定用量依賴于多種因素，例如，所用特定化合物的藥效、患者的年齡、體重、總健康狀況、性別、飲食、給藥時間和途徑，藥物的聯(lián)合使用及所治療疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服。
以下給出實施例舉例說明本發(fā)明，但不是將本發(fā)明限制于給出的實施例的范圍內。
下面的所有溫度為攝氏溫度(℃)。實施例實施例17-乙基-3-(1-芐基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)吲哚在2000ml圓底燒瓶中，將144g(2.57mol)氫氧化鉀溶解于1.6l甲醇中。然后，向此溶液中加入120g(約0.86mol)7-乙基吲哚和161.4g(約0.86mol)1-芐基哌啶-4-酮。將該反應混合物在回流條件下攪拌5小時。再加入34.1g(約0.172mol)1-芐基哌啶-4-酮并將該混合物在回流條件下攪拌過夜。將所得反應溶液真空濃縮，得到結晶形式的產品。用甲醇將此粗品重結晶。
產率224g7-乙基-3-(1-芐基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)吲哚(理論產率的約82％)Rf0.35(乙酸乙酯/石油醚1∶1)實施例27-乙基-3-(4-哌啶基)吲哚將實施例1得到的7-乙基-3-(1-芐基-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)吲哚溶解于2l甲醇和0.5l冰醋酸組成的溶劑混合物中并在22℃在鈀碳催化劑(Pd-C5％)的存在下氫化16小時。然后濾出催化劑并將溶劑真空蒸餾掉。所得殘余物與甲苯共餾并溶解于1l水中。加入氫氧化鈉溶液(32％)，使溶液的pH變?yōu)閴A性。將此過程中沉淀的結晶分離并干燥。
產率153.6g 7-乙基-3-(4-哌啶基)吲哚(理論產率的約95％)M.p.189℃實施例36-甲基-2H-吡喃-2,4-(3H)-二酮在2l三頸燒瓶中將495ml硫酸加熱至130℃。邊攪拌邊小批量加入300g 3-乙酰基-3,4-二氫-6-甲基吡喃-2,4-二酮(脫氫乙酸)。然后再將該混合物攪拌若干時間。反應完成后，將此反應混合物倒在約1500g冰上。將形成的結晶分離。
產率192g 6-甲基-2H-吡喃-2,4-(3H)-二酮(粗品)(理論產率的85％)實施例42-(5-甲基-3-吡唑基)乙酰肼將191.6g 3,4-二氫-6-甲基吡喃-2,4-二酮溶解于800ml甲醇中。邊攪拌邊向此溶液中滴加190g NH2NH2·H2O，溫度升至70℃。反應后，將形成的產品濾出并以粗品形式進一步處理。
產率193g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酰肼(理論產率的82％)M.p.153-154℃實施例52-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸將105g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酰肼和720ml 2N氫氧化鈉一起混合攪拌并將該混合物在回流條件下加熱4小時。然后用鹽酸中和所得的反應溶液。此后，真空濃縮此反應溶液。濃縮過程中沉淀出結晶并以粗品形式進一步處理。
產率202g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸(粗品)實施例62-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸乙酯在2l燒瓶中用74ml亞硫酰氯處理95g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸和660g乙醇并在室溫下攪拌約72小時，然后再放置48小時。真空條件下將反應溶液濃縮。用乙酸乙酯/甲醇以2∶1組成的溶劑混合物回收所得殘余物，并在回流條件下加熱，產品溶解于溶液中，而副產物和氯化鈉不溶。將過濾母液真空濃縮，以結晶形式得到產品。
產率141g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸乙酯(粗品)實施例72-(5-甲基-3-吡唑基)乙醇將100g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸乙酯(粗品)懸浮于2l乙醇中。邊攪拌邊向此懸液中分批加入146.6g硼氫化鈉。室溫將此反應混合物攪拌約192小時。加入約150ml水和65ml冰醋酸并將乙醇蒸餾掉。在乙酸乙酯中回收所得糊狀殘余物并用水提取若干次。將此有機相干燥、過濾并真空濃縮。再將產品由水相中通過中和并用乙酸乙酯提取加以分離。
產率49g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙醇(理論產率的約75％)實施例82-(5-甲基-3-吡唑基)乙基氯將49g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙醇懸浮于78ml甲苯中并加熱至回流。在2小時內，向此混懸液中緩慢加入59.5g磷酰氯，發(fā)生了強的放熱反應。加畢，再將此混合物加熱回流2小時。然后將此反應溶液室溫放置至少12小時。然后用碳酸鈉將此溶液的pH調至9并用乙酸乙酯至少提取三次。用硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯相并真空蒸除溶劑至干。得到不能完全結晶的油狀殘余物。通過色譜(硅膠60；乙酸乙酯/石油醚9∶1)純化此粗品。
產率39.4g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基氯(理論產率的約70％)實施例97-乙基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚在250ml圓底燒瓶中向125ml乙腈中引入2.28g(0.01mol)7-乙基-3-(4-哌啶基)吲哚(實施例2)和1.44g(0.01mol)2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基氯(實施例8)并在回流條件下攪拌約48小時。將此間形成的沉淀分離。此沉淀是未反應的起始物。將所得反應溶液的溶劑蒸除并通過色譜(硅膠60，乙酸乙酯/甲醇3；2)分離得到的殘余物。濃縮含產品的餾份后，以草酸鹽的形式沉淀出產品，將該產品分離并干燥。
產率1.3g 7-乙基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚草酸鹽(理論產率的29％)Rf:0.28(乙酸乙酯∶甲醇=2∶1)，無定型實施例105-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)甲基羰基)-4-哌啶基)吲哚將2.18g(10mmol)5-氟-3-(4-哌啶基)吲哚、3.10g(16mmol)1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和2.70g(20mmol)1-羥基苯并三唑加到100ml二氨甲烷中并將此混合物攪拌1小時。然后加入2.34g(10mmol)2-(3-(6-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙酸并將所得反應溶液攪拌約72小時。將所得反應混合物用氫氧化鈉溶液提取，然后用硫酸鎂干燥。將此溶液過濾后，真空蒸除溶劑。所得粗品不用處理，直接用于下步反應。
產率6.5g 5-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)甲基羰基)-4-哌啶基)吲哚(粗品)實施例115-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚將6.5g(10mmol)5-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)甲基羰基)-4-哌啶基)吲哚溶解于100ml四氫呋喃中，然后用5ml(25mmol)雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Vitride)處理。室溫將反應混合物攪拌2小時。反應完畢后，加入水破壞過量的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，形成無色膠狀物質，將其通過硅藻土過濾。從所得反應溶液中真空蒸除溶劑。以此方法得到7.7g粗品，將粗品通過色譜(硅膠60；乙酸乙酯/石油醚9∶1)純化。
產率1.7g 5-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚(理論產率的約40％)可類似地制備4-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚。實施例125-氟-1-甲基-3-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吲哚將0.9g(30mmol)氫化鈉(80％)懸浮于300ml四氫呋喃中。冷卻的同時，向其中緩慢滴加9.55g 5-氟-3-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吲哚和四氫呋喃組成的溶液，并再攪拌約1小時。然后滴加1.9ml(30mmol)碘化鉀并再將此混合物攪拌約2小時。真空濃縮該溶液并用乙酸乙酯回收此殘余物，用水提取，然后用硫酸鎂干燥。過濾后，在真空濃縮得到殘余物。所得粗品通過色譜(硅膠60；石油醚/乙酸乙酯)純化。
產率6.7g 5-氟-1-甲基-3-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吲哚(理論產率的約67％)；油狀物實施例135-氟-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚將6.7g(20mmol)5-氟-1-甲基-3-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吲哚在150ml鹽酸/乙醚混合物(放出相當量的氣體)中攪拌1小時。然后真空濃縮此溶液。
產率5.0g 5-氟-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚(理論產率的約93％)與實施例9或11類似地制備下列化合物3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚-5-腈M.p.112-114℃3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚-5-甲酰胺M.p.130-130.5℃4-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.31，乙醚∶甲醇2∶15-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.38，乙醚∶甲醇2∶13-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.40，乙醚∶甲醇2∶14-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.52，乙醚∶甲醇2∶15-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.53，乙醚∶甲醇2∶15-氟-1-甲基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，m.p.223℃6-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基-4-哌啶基)吲哚，Rf0.62，乙醚∶甲醇2∶16-甲氧基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.44，乙醚∶甲醇2∶17-甲氧基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.30，乙醚∶甲醇2∶13-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-1,2,3,6-四氫-4-哌啶基)吲哚-5-腈3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-1,2,3,6-四氫-4-哌啶基)吲哚-5-甲酰胺下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶用2N鹽酸將在31雙蒸水中的100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氫二鈉的溶液的pH調節(jié)至6.5，除菌過濾，分裝到注射小瓶中，無菌條件下凍干并無菌封裝。每個注射小瓶含5mg活性化合物。實施例B栓劑將20g式Ⅰ活性化合物的混合物與100g豆磷脂和1400g可可脂結合，將其倒入模具中并冷卻。每個栓劑中含有20mg活性化合物。實施例C溶液制備1g式Ⅰ活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯芐烷銨在940ml雙蒸水中的溶液。將溶液的pH調節(jié)至6.8，最終體積為1l并放射滅菌。實施例D軟膏將500mg式Ⅰ的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E片劑以常規(guī)方式將1kg式Ⅰ的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂壓成片劑，每片中含10mg活性化合物。實施例F包衣片劑類似于實施例E，壓片，然后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠及著色劑包衣。實施例G膠囊劑以常規(guī)方式將2kg式Ⅰ的活性化合物填充于硬明膠膠囊中，每個膠囊中含20mg活性化合物。實施例H安瓿將在60l雙蒸水中的1kg式Ⅰ的活性化合物的溶液除菌過濾，用安瓿分裝，在無菌條件下凍干并無菌封裝。每個安瓿中含10mg活性化合物。
權利要求
1．式Ⅰ的1-吡唑-3-基乙基-4-吲哚-3-基吡啶衍生物及其鹽，
其中R1是H或AR2是H，被一個至三個Hal、NO2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、氰基、A或R4-O取代的苯基R3是H,Hal,A,A-O-，氨基，氰基，甲酰胺、NO2,SO2N(R4)2R4是H或AR5是H或AA 是含1-6個碳原子的烷基，其可被一至三個氟取代Hal 是F,Cl,Br或I。
2．權利要求1所述的化合物，其選自3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚-5-腈，3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，4-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，5-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，4-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，5-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，5-氟-1-甲基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，6-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，6-甲氧基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，7-甲氧基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，7-乙基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)吲哚-5-腈3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)吲哚-5-甲酰胺
3．權利要求1所述的通式Ⅰ及其生理可接受的鹽的藥物。
4．權利要求3所述的藥物，其特征是具有5-羥色胺激動和拮抗作用。
5．權利要求3所述的藥物，其特征是具有多巴胺刺激作用。
6．制備權利要求1所述的式Ⅰ的1-吡唑-3-基乙基-4-吲哚-3-基吡啶及其鹽的方法，其特征是式Ⅱ化合物
其中R1、R2和R5含義如上且Z 是Hal,O-SO2CH3,O-SO2CF3,OSO2-C6H4或O-SO2-C6H5,與式Ⅲ的化合物反應，
其中R3和R4含義如上，或其特征是式Ⅱa的化合物
其中R1和R2含義如上，轉化為活性形式后，在例如肽鍵形成的已知條件下與式Ⅲ的化合物反應，通過還原反應由該反應形成的化合物形成所需的式Ⅰ化合物和/或其特征是通過用強堿處理將式Ⅰ的化合物以游離堿的形式釋出，和/或其特征是用酸將式Ⅰ的堿轉化為相應酸的酸加成鹽。
7．制備藥物制劑的方法，其特征是將權利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或它的一種生理可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔劑一起制成適宜劑型，如果需要，其中可添加一種或多種其它活性化合物與其結合。
8．藥物制劑，其特征是其中至少含有權利要求1所述的通式Ⅰ化合物和/或它的一種生理可接受的鹽。
9．權利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理可接受的鹽在制備治療疾病的藥物中的用途。
10．權利要求9所述的用途，用于治療中樞神經系統(tǒng)功能障礙和紊亂引起的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式Ⅰ的1－吡唑－3－基乙基－4－吲哚－3－基吡啶衍生物及其鹽,其中R
文檔編號C07D401/14GK1209807SQ97191852
公開日1999年3月3日 申請日期1997年1月17日 優(yōu)先權日1996年1月25日
發(fā)明者H·博特切爾, J·瑪爾茲, G·巴爾托茲克, H·格瑞那, J·哈汀, C·希弗瑞德 申請人:默克專利股份有限公司