專利名稱：：新型的19－去－孕甾烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及取代的19-去-孕甾烯衍生物和制備這些化合物的方法及包含它們的藥物組合物。本發(fā)明所涉及的化合物具有特異而高效的孕激素特性，并且無殘余的雄性激素活性。在1,2-位取代的19-去-孕甾烯衍生物已有文獻(xiàn)報(bào)道。例如，F(xiàn)R-A-1525916涉及一種制備如下式所示的化合物的方法其中，R為H或者?；缫阴；蚣乎；?。此外，在6-位取代的19-去-孕甾烯衍生物在下列文獻(xiàn)中已有報(bào)道*涉及由如下式所示的4-孕甾烯-3,20-二酮制備3-烯醇醚孕甾烷衍生物的FR-A-1524013其中描述了6α-甲基-17α-羥基-4-孕甾烯-3,20-二酮；*涉及制備如下式所示的6α-甲基-19-去-孕甾烯的方法的DE-A-2148261其中R1為H或者甲基，R2是(C1-C9)烷基；或者*涉及包含3,20-二氧代-6α-甲基-17α-乙酰氧-19-去-△4-孕甾烯的藥物的BE757285。然而，如上所述的19-去-孕甾烯衍生物通常具有雄性激素的副作用。另一方面US3,891,677報(bào)道了由17,20-異丙叉二氧-4,5-斷-3-孕甾炔-5-酮轉(zhuǎn)化為6,6-二甲基-17α-羥基孕甾酮的方法。本申請(qǐng)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在1-,2-,1,2-和/或6-位至少有兩個(gè)取代基的19-去-孕甾烯衍生物，有較強(qiáng)的孕激素活性而沒有殘余的雄性激素活性。一方面本發(fā)明包括具有下列通式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)的化合物其中R1,R2,R3,R4和R6可各自獨(dú)立代表H或者(C1-C6)烷基，R5為H，(C1-C6)烷基或者-COR7，其中R7為(C1-C6)烷基，n為0或1，且X為O或者肟基，條件是當(dāng)n=0時(shí)，R1,R2,R3和R4中至少有兩個(gè)不是H而當(dāng)n=1時(shí)，R3和R4不能同時(shí)是H。這里所用的“烷基”表示一個(gè)支鏈的或者直鏈的飽和碳?xì)浠鶊F(tuán)，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基。這里所用的基團(tuán)-COR7(其中R7為(C1-C6)烷基)包括，例如乙?；；?，丁?；惗□；?，叔丁?；祯；图乎；?，優(yōu)選乙酰基。優(yōu)選的式(Ⅰ)所示的化合物為其中R1,R2和R6是H，R3和R4是(C1-C6)烷基，R5是-COR7基團(tuán)而n為0的化合物，特優(yōu)選X為O的化合物。優(yōu)選的式(Ⅰ)所示的化合物還可以是R1,R2,R4和R6為H，R3為(C1-C6)烷基，R5為-COR7基團(tuán)而n=1的化合物。更優(yōu)選的式(Ⅰ)所示的化合物是R4和R6為H，R3為(C1-C6)烷基，R5為-COR7基團(tuán)而n為O的化合物。在后面的化合物中，還優(yōu)選R1為H而R2為(C1-C6)烷基，及R1為(C1-C6)烷基而R2為H的化合物，特優(yōu)選X為O的化合物。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(Ⅰ)所示的化合物的方法可以按以下反應(yīng)路線制備，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,n和X的含義與上述所含義相同。反應(yīng)路線R3和R4為(C1-C6)烷基的化合物5可按如下方法制備化合物1是用與DE-A-2148261中所描述的相似的步驟制備的。當(dāng)R5=-COR7時(shí)，用氫氧化鈉在乙醇和四氫呋喃的混合物中皂化它們。在水中沉淀，再用醇重結(jié)晶，優(yōu)選甲醇或乙醇，得到產(chǎn)物1(R5=H)。然后，將它們?nèi)苡诩妆街胁⒓尤?-10mol當(dāng)量的乙二醇(優(yōu)選5mol當(dāng)量)、原甲酸三乙酯和催化量的對(duì)甲苯磺酸。將反應(yīng)混合物在約20℃-80℃攪拌(優(yōu)選40℃)約2-8小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，傾入冰水中然后用合適的有機(jī)溶劑萃取。蒸除溶劑后的殘余物可以用結(jié)晶或快速層析進(jìn)行純化，得到化合物2。在二氯甲烷中用3-氯過氧苯甲酸(MCPBA)處理化合物2得到5,6-環(huán)氧乙烷3的混合物，它們可以用結(jié)晶或快速層析進(jìn)行分離。在大約8小時(shí)內(nèi)，20℃-60℃下向混合物3的四氫呋喃溶液中加入過量的R4-鹵代鎂，再用氯化銨溶液處理反應(yīng)混合物并用甲苯萃取，蒸除溶劑后得到化合物4。脫保護(hù)后經(jīng)叔羥基脫水得到化合物5，它可以任選地通過大家熟知的甾體化學(xué)中應(yīng)用的酯化方法進(jìn)行酯化或者通過常用的如下列文獻(xiàn)B.G.Zupancic和M.Sopcic，合成(Synthesis),1979,123或D.R.Benedict等，合成，1979,428-9中報(bào)道的Williamson醚合成方法用鹵代烷進(jìn)行烷基化。R3為(C1-C6)烷基而R4為H的化合物6可按如下方法制備在四氫呋喃、乙酸或醇例如甲醇、乙醇或丙醇中用鈀或者鈀或鉑的衍生物對(duì)化合物1或5進(jìn)行氫化得到具有5β-H構(gòu)型的化合物6。用連二亞硫酸鈉對(duì)化合物1或5進(jìn)行化學(xué)還原可得到具有5α-H構(gòu)型的化合物6，該方法在以下文獻(xiàn)中已有報(bào)道F.Camps等，四面體通訊(TetrahedronLett.),1986,42,n.16,4603-4609或R.S.Dhillon等，四面體通訊，1995,36,n.7,1107-8。式(Ⅰ)所示的化合物可按如下方法制備根據(jù)已知技術(shù)(Y.J.Abul-Hajj，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),1986,51,3059-61；C.Djerassi和C.R.Scholz，美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志(JAm.Chem.Soc.),1948,417；R.Joly等，法國(guó)化學(xué)會(huì)通報(bào)(Bull.Soc.Chim.Fr.),1957,366)，將化合物6溴化后再脫溴化氫可得到化合物7(R1=R2=H)?；衔?(R5=H)可以轉(zhuǎn)化成它們的20,20-乙烷二氧衍生物，然后再轉(zhuǎn)化成它們的2-羥基亞甲基鈉鹽并按N.W.Atwater等在《有機(jī)化學(xué)雜志》，1961,23,3077-83中描述的方法用碘代烷如碘甲烷，碘乙烷或碘丙烷進(jìn)行烷基化得到化合物10(R1=H,R2=烷基，n=0)。任選地，對(duì)化合物10(R1=H,R2=烷基，n=0)中的4,5-雙鍵進(jìn)行化學(xué)還原氫化后，再通過溴化/脫溴化氫可得到化合物7(R1=H,R2=烷基)。在銅催化劑(例如CuI,CuCl或CuCN)存在下向化合物7(R1=R2=H)中加入二烷基銅鋰LiCu(R1)2或者相應(yīng)的烷基鹵化鎂可得到化合物12(R1=烷基)，化合物12可以通過甾體化學(xué)中已知的技術(shù)引入4,5-雙鍵從而轉(zhuǎn)化為化合物10(R1=烷基，R2=H,n=0)，或者通過脫氫或溴化/脫溴化氫轉(zhuǎn)化為化合物7(R1=烷基，R2=H)?；衔?2也可以通過類似于得到化合物10(R2=烷基，n=0)的方法在2-位進(jìn)行烷基化，然后按如上所述的方法轉(zhuǎn)化為化合物7(R1=R2=烷基)。用化合物7(R1=H或烷基，R2=H或烷基)與二甲基·亞甲基硫氧反應(yīng)可得到化合物9(R1=H或烷基，R2=H或烷基，n=1)，二甲基·亞甲基硫氧可通過三甲基氧化锍碘(優(yōu)選含堿)與氫化鈉在四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中反應(yīng)得到。也可以通過化合物7與重氮甲烷在鈀或銅的衍生物的催化下而得到化合物9。另外，化合物7(R1=H或烷基，R2=H或烷基)可以在氯化鈰所存在下用硼氫化鈉還原得到化合物8(R1=H或烷基，R2=H或烷基)，后者按各種已知方法進(jìn)行Simmons-Smith反應(yīng)(H.E.Simmons和R.D.Smith，美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志，1958,80,5323；H.E.Simmons和R.D.Smith，美國(guó)化學(xué)會(huì)志，1959,81,4256；有機(jī)合成(Org.Synthesis),1961,41,72；J.Furukawa等，四面體通訊，1966,3353；J.Furukawa等，四面體(Tetrahedron)1968,24,53；S.E.Denmark和Edwards，有機(jī)化學(xué)雜志，1991,56,6974-81)。化合物8的3-羥基用許多氧化劑如CrO3/吡啶都可以氧化得到化合物9?；衔?(R1=H或烷基，R2=H或烷基，n=0或1)轉(zhuǎn)化為它們的甲硅烷基烯醇醚后與醋酸鈀在乙腈中回流脫氫可得到化合物10。另外，可以按照類似于上述得到化合物7的方法通過溴化后的脫溴化氫引入4,5-雙鍵?；衔?0在二氧六環(huán)和吡啶混合溶劑中與鹽酸羥胺縮合可得到化合物11。本發(fā)明化合物具有強(qiáng)而特異的孕激素特性。因此它們可用于治療各種婦科內(nèi)分泌疾病，其中涉及雌激素/孕甾酮失調(diào)，包括月經(jīng)疾病(月經(jīng)減少，月經(jīng)過少、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)前緊張、頭痛、水潴留、心情改變)、乳腺疾病(周期性乳腺痛、良性乳腺病、乳腺瘤)、子宮內(nèi)膜疾病(增生、腫瘤惡化前變異)；或涉及要求抑制促性腺/生殖腺分泌的病況婦女的子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征，男性的前列腺疾病。另一方面，本發(fā)明化合物可用作避孕藥，單獨(dú)使用或與有效量的性類固醇如雌二醇、炔基雌二醇或睪酮合用，以及單獨(dú)或與雌激素一起用于婦女絕經(jīng)后的激素替代療法。本發(fā)明化合物的促孕活性可由兩個(gè)特異的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u(píng)定體外與孕激素受體(簡(jiǎn)稱PR)結(jié)合的親和力實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，兔子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｈ薖R可輕易地從培養(yǎng)的T47-D細(xì)胞系中大量獲得(M.B.Mockus等，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology),1982,110,1564-1571)。對(duì)人T47D細(xì)胞PR的相對(duì)結(jié)合親和力按已述方法確定(J.Botella等，類固醇生物化學(xué)與分子生物學(xué)雜志(J.SteroidBiochem.Molec.Biol.),1994,50,41-47)，以[3H]-ORG2058為標(biāo)記的特異配體(G.Fleischmann和M.Beato，生物化學(xué)與生物物理學(xué)報(bào)(Biochim.Biophys.Acta.)1978,540,500-517)和醋酸諾美孕酮作為非放射性的參照孕激素。競(jìng)爭(zhēng)性孵育實(shí)驗(yàn)用2nM[3H]-ORG2058在4℃與六種不同濃度的非標(biāo)記類固醇共孵3小時(shí)，非標(biāo)記類固醇遵循1/2n的稀釋模式選擇4-256nM的濃度。每一個(gè)實(shí)驗(yàn)均做競(jìng)爭(zhēng)曲線，每一個(gè)曲線都計(jì)算抑制50％[3H]-ORG2058特異結(jié)合的濃度(IC50)。表1與人T47-D細(xì)胞孕激素受體的相對(duì)結(jié)合親和力\</tables>(a)均值±s.e.m.；(n)實(shí)驗(yàn)例數(shù)自從三十年代中期以來，一種特定的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)已成為定性和定量分析體內(nèi)假孕激素活性的標(biāo)準(zhǔn)方法它是基于已接觸過雌激素的未成年的雌性兔的子宮的性質(zhì)，它應(yīng)答于小量孕激素，發(fā)生一種典型的內(nèi)膜轉(zhuǎn)化即轉(zhuǎn)化為一種緊密填充的、交織的上皮網(wǎng)絡(luò)稱為“dentelle”。最初的實(shí)驗(yàn)方案，包括6天的雌激素接觸(總皮下劑量，30μg/兔的苯甲酸雌二醇)隨之是5天的孕激素處置，最早是1930年由C.Clauberg設(shè)計(jì)，Zentr.Gynakol.1930,54,2757-2770。用以評(píng)定顯微鏡下dentelle的強(qiáng)度的半定量尺度由M.K.McPhail建立，生理學(xué)雜志(倫敦)，1934,83,145-156。此全面的Clauberg-McPbail方法已廣泛地用以篩選推斷有體內(nèi)孕激素活性的類固醇，這也仍是任何一個(gè)新孕激素如諾孕酯(A.Phillips等，避孕(Contraception),1987,36,181-192)或去氧孕烯(J.VanderVies和J.DeVisser，藥物研究，(Arzneim.Forsch./DrugRes.),1983,33,231-236)的激素基本性質(zhì)的一方面。促孕效力與可引發(fā)半數(shù)最高dentelle刺激的劑量負(fù)相關(guān)，換言之，即達(dá)到平均McPhail2級(jí)水平。此ED50由劑量-效應(yīng)曲線推導(dǎo)出并用總劑量/兔/5天來表達(dá)。所有化合物均以羧甲纖維素溶液的懸浮液口服強(qiáng)飼法給予，然后檢驗(yàn)。最大口服劑量為1mg，大略是醋酸諾美孕酮ED50的5倍，后者是一種強(qiáng)口服活性19-去孕酮-衍生的孕激素(J.Paris等，藥物研究，1983,33,710-715)。表2Clauberg-McPhail口服實(shí)驗(yàn)(強(qiáng)飼法)<>(a)均值±s.e.m.；(n)實(shí)驗(yàn)例數(shù)對(duì)于任何一個(gè)新孕激素，殘余的雄激素活性是要評(píng)價(jià)的一個(gè)重要方面，這是因?yàn)樵趮D女中雄激素副作用是決定性的。一個(gè)用以篩選類固醇或相關(guān)化合物的雄激素活性的藥理實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵殉蔀闃?biāo)準(zhǔn)，用去勢(shì)的未成年雄性大鼠，以腹側(cè)前列腺和精囊肥大為終點(diǎn)，每日口服給藥10天(R.I.Dorfman，激素研究方法，卷第2，倫敦，學(xué)院出版社，(MethodsinHormoneResearch,volume2,London,AcademicPress),1962:275-313；A.G.Hilgar和D.J.Hummel，雄激素和肌蛋白內(nèi)分泌生物鑒定資料，美國(guó)衛(wèi)生、教育和福利部，華盛頓特區(qū)(AndrogenicandMyogenicEndocrineBioassayData),1964)。醋酸甲羥孕酮為6α甲基孕甾烯衍生物，除其主要的促孕活性外，還以其弱雄激素活性聞名(M.Tausk和J.deVisser，藥理學(xué)和治療學(xué)國(guó)際百科全書，48部分孕酮、促孕藥物和減肥藥，第2卷，牛津，Pergamon出版社，1972:35-216)；因此選用它作為檢驗(yàn)本發(fā)明化合物殘留雄激素活性的參照物。實(shí)施例1和4中的化合物用未成年去勢(shì)雄性大鼠模型強(qiáng)飼法(PO)檢驗(yàn)殘余雄激素活性，分別與醋酸甲羥孕酮和醋酸氯地孕酮(1,2α-環(huán)亞甲孕甾烯衍生物，具有強(qiáng)孕激素活性)比較；睪酮皮下注射作為標(biāo)準(zhǔn)雄激素制劑。表3實(shí)施例1中的化合物的殘余雄激素活性\</tables>每組8只動(dòng)物的均值±s.e.m.；**p＜0.01和***p＜0.001；ns與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異表4實(shí)施例4中的化合物的殘余雄激素活性\</tables>每組7或8只動(dòng)物的均值±s.e.m.；*p＜0.05和***p＜0.001；ns與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)施例1和4中的化合物在雄性附屬性器官的生長(zhǎng)方面完全沒有活性(表3和表4)。醋酸氯地孕酮的刺激效應(yīng)很微弱，只局限于腹側(cè)前列腺，在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的邊緣(表4)，與此同時(shí)，醋酸甲羥孕酮可或多或少引發(fā)兩種器官重量的倍增(表3)。因此，依照本發(fā)明的化合物是有效的孕激素不具任何殘余的雄激素活性。本發(fā)明的其他方面還涉及藥物組合物，其包括有效量的式(Ⅰ)化合物，與適合的藥物學(xué)上可接受的輔形劑混合。所述的組合物可進(jìn)一步含有有效量的雌激素。本發(fā)明的另一方面包括治療和預(yù)防內(nèi)分泌-婦科疾病的方法，和抑制促性腺/性腺的分泌的方法。依照本發(fā)明的化合物可用前述每一狀況的治療有效劑量給藥。此處描述的活性化合物的給藥可經(jīng)由相似適應(yīng)癥使用藥物的可允許的任何給藥方式。本發(fā)明涉及的化合物通常每日必需的劑量為每天0.001至1mg式(Ⅰ)所示的活性化合物/kg體重。多數(shù)情況下依照每天0.002至0.2mg/公斤體重的劑量水平進(jìn)行治療。因此，給體重50kg的人用藥時(shí)，劑量應(yīng)在每天1mg左右，優(yōu)選大約每天0.1-10mg之間。根據(jù)具體疾病的臨床表現(xiàn)，可通過任何可接受的系統(tǒng)給藥途徑給藥，例如，通過口服途徑或非腸胃途徑如靜脈給藥、肌肉給藥、皮下給藥或透皮給藥途徑，或者陰道、眼部或者鼻部給藥途徑，以固體、半固體或液體劑型給藥，例如，片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉末、溶液劑、混懸劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、埋植劑、貼劑、陰道栓、氣霧劑、洗眼劑、乳劑及其它，優(yōu)選便于固定劑量給藥的單位劑型。藥物組合物包含常用的載體或賦形劑和式(Ⅰ)所示的化合物并且，此外，也可以包含其它的藥劑、藥物、載體、配料等等。需要時(shí)，藥物組合物還可以包含小量的無毒的輔助劑如潤(rùn)濕劑或乳化劑，pH緩沖劑及其它，例如，醋酸鈉，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺油酸鹽，等等。本發(fā)明涉及的化合物通常以藥物組合物的方式給藥，藥物組合物包含藥物賦形劑和式(Ⅰ)所示的化合物。劑型中藥物的含量在專業(yè)人員所采用的整個(gè)范圍內(nèi)波動(dòng)，例如，總的劑型中藥物的比例從大約0.01重量百分含量(wt％)至99.99wt％，而賦形劑也可從大約0.01wt％至99.99wt％。對(duì)于上文提到的病癥，依照適宜的每日劑量方案的口服給藥為優(yōu)選的給藥方式，這個(gè)方案可以根據(jù)病癥的嚴(yán)重程度加以調(diào)整。對(duì)于所提到的口服給藥，可將選用的式(Ⅰ)所示的化合物與任何常用的賦形劑，例如，藥物級(jí)的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、凝膠、蔗糖、碳酸鎂及其它混合制成藥學(xué)上可接受的無毒的組合物。這些藥物組合物可制成溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑，緩釋制劑及其它劑型這些藥物組合物可以含有0.01wt％至99.99wt％的本發(fā)明涉及的活性化合物。組合物優(yōu)選劑型為糖衣丸劑或糖衣片劑并且除活性組分外還可以包含稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣及其它；崩解劑如淀粉或其衍生物；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂及其它；和粘合劑如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、凝膠、纖維素和它們的衍生物及其它。本發(fā)明利用下列實(shí)施例進(jìn)行說明，在這些實(shí)施例中，使用了如下縮寫詞s單峰d雙峰t三重峰q四重峰m多重峰dd兩個(gè)雙峰bs寬峰實(shí)施例117α-乙酰氧-6,6-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(5)A/17α-羥基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(1)于室溫下在45分鐘內(nèi)將1N氫氧化鈉溶液(300ml,300mmol)加入到17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(100g,268mmol)在絕對(duì)乙醇和四氫呋喃(200ml)中的溶液中。溶液攪拌(8小時(shí))后傾入4000ml冰水中。濾出沉淀并在真空下于50℃進(jìn)行干燥(產(chǎn)率70g,78.9％),mp:172℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.79(s,3H)；1.25(d,3H)；2.29(s,3H)；2.68(m,1H)；5.87(s,1H)。B/雙-[3,3-20,20-乙烷二氧]-17α-羥基-6-甲基-19-去-孕甾-5-烯(2)將對(duì)甲苯磺酸一水合物(5.25g,27.6mmol)加入到化合物1(70g,211mmol)在無水乙二醇(1000ml)、乙腈(700ml)和原甲酸三乙酯(105ml,633mmol)中的懸液中。混合物攪拌(2小時(shí))后用三乙胺(8ml,57.4mmol)中和。懸液濃縮至1000ml后傾入冰水(4000ml)中。濾出沉淀并在真空下于60℃進(jìn)行干燥(產(chǎn)率81g,92.1％),mp:214℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.85(s,3H)；1.40(s,3H)；1.65(s,3H)；2.80(m,1H)；4.00(m,8H)。C/5α,6α-環(huán)氧-雙-[3,3-20,20-乙烷二氧]-17α-羥基-6β-甲基-19-去-孕甾(3)將MCPBA(43.29g,200.17mmol，純度80％)的二氯甲烷(250ml)溶液加入到化合物2(70g,167mmol)的二氯甲烷(800ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濾出沉淀后有機(jī)相用亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉溶液洗。有機(jī)相用硫酸鈉干燥后濃縮，殘余物用硅膠快速層析純化，洗脫劑為甲苯/乙酸乙酯，得到20.3g目標(biāo)化合物(產(chǎn)率27.63％),mp:220℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.80(s,3H)；1.25(s,3H)；1.35(s,3H)；4.00(m,8H)。D/雙-[3,3-20,20-乙烷二氧]-5α,17α-二羥基-6,6-二甲基-19-去-孕甾(4)將1.4M甲基溴化鎂的四氫呋喃/甲苯(250ml,345mmol)溶液加入到化合物3(30g,69mmol)的四氫呋喃(1200ml)的溶液中。溶液回流攪拌過夜。將混合物傾入到冰與飽和氯化銨(1000ml)的混合液中。反應(yīng)混合物用甲苯萃取，水洗后干燥(硫酸鈉)。蒸除溶劑后的殘余物用柱層析純化，洗脫劑為甲苯/乙酸乙酯。(產(chǎn)率15.4g,49.55％),mp:212℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.85(s,3H)；0.95(s,6H)；1.35(s,3H)；4.00(m,8H)。E/17α-乙酰氧-6,6-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯將對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.33g,7mmol)加入到上述化合物(30.8g,68.33mmol)在丙酮(300ml)和水(30ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用碳酸氫鈉中和后，將混合物傾入到冰水(100ml)中，并用二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)層用水洗，干燥(硫酸鈉)后濃縮得到24.3g5α,17α-二羥基-6,6-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾(產(chǎn)率98.2％),mp:224℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.75(s,3H)；0.91(s,3H)；1.08(s,3H)；2.29(s,3H)。向該化合物(15g,41.20mmol)的醋酸(120ml)溶液中加入幾滴硫酸(98％)。混合物在60℃加熱5小時(shí)。然后，將它傾入到碳酸氫鈉飽和溶液中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥(硫酸鈉)后蒸除溶劑得到12.3g17α-羥基-6,6-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(產(chǎn)率96.3％),mp:172℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.79(s,3H)；1.15(s,6H)；2.09(s,3H)；5.97(s,1H)。將對(duì)甲苯磺酸(2.5g,13.2mmol)加入到該化合物在醋酸(120ml)和醋酐(70ml)中的溶液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)完全后，過量的醋酐用水分解。混合液用二氯甲烷萃取后再用1N的氫氧化鈉溶液洗。有機(jī)相干燥(硫酸鈉)后濃縮。殘余物用快速層析純化，洗脫劑為甲苯/乙酸乙酯，用二異丙醚重結(jié)晶(產(chǎn)率7g,50.81％),mp:200℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.71(s,3H)；1.18(s,6H)；2.05(s,3H)；2.11(s,3H)；5.99(s,1H)。實(shí)施例2和317α-乙酰氧-6β-乙基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(5.a)和17α-乙酰氧-6β-丙基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(5.b)以化合物3為起始物按上述制備化合物5的方法，但是用乙基或丙基溴化鎂代替甲基溴化鎂可得到如下化合物17α-乙酰氧-6β-乙基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯，mp:160℃(實(shí)施例2)，1H-NMR(CDCl3,δ):0.7(s,3H)；0.72(t,3H)；1.08(s,3H)；2.05(s,3H)；2.11(s,3H)；5.95(s,1H)；和17α-乙酰氧-6β-丙基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(實(shí)施例3)。實(shí)施例417α-乙酰氧-1α,2α-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10)A1/17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧-19-去-孕甾(6)將連二亞硫酸鈉(7.9g,38.5mmol)加入到17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10g,26.84mmol)在二氧六環(huán)(100ml)和含有碳酸氫鈉(14.65g,174.46mmol)的水(100ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在50℃攪拌1小時(shí)，在此期間分三份加入其余的連二亞硫酸鈉，每份7.9g。反應(yīng)混合物冷至室溫后加入冷水直至溶液澄清。然后，用乙醚萃取溶液，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮后用快速層析純化(甲苯/乙酸乙酯)得到2g化合物6(產(chǎn)率20％),mp:202℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.65(s,3H)；0.86(d,3H)；2.03(s,3H)；2.09(s,3H)；2.31(m,3H)；2.62(m,1H)；2.90(m,1H)。B1/17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-1-烯(7)化合物6(20g,53.40mmol)和醋酸鈀(14.38g,64.05mmol)在乙腈(300ml)中回流8小時(shí)。冷卻后，濾除鈀后蒸除溶劑。殘余物用硅膠快速層析純化，甲苯/乙酸乙酯(8/2)為洗脫劑，得到7g化合物7(產(chǎn)率35％)，mp:186℃-188℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.69(s,3H)；0.93(d,3H)；2.07(s,3H)；2.12(s,3H)；2.76(d,1H)；2.94(m,1H)；6.02(dd,1H)；7.11(dd,1H)。C1/17α-乙酰氧-1α,2α-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾(9)在攪拌下將油中的氫化鈉(60％)(1.53g,38.2mmol)加入到三甲基氧化锍碘(7.68g,34.9mmol)在二甲基亞砜(50ml)中的懸液中。混合物在25℃攪拌1小時(shí)，然后加入化合物7(2.97g,7.98mmol)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水中。將濾集的固體用硅膠快速層析純化，洗脫劑為甲苯/乙酸乙酯，得到1g化合物9(產(chǎn)率33％),mp:204℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.68(s,3H)；0.84(d,3H)；2.02(s,3H)；2.12(s,3H)；2.52(dd,1H)；2.92(m,1H)。D1/17α-乙酰氧-1α,2α-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯將三溴吡啶鎓(3.83g,11.38mmol)分批加入到化合物9(4g,10.35mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液中。30分鐘后，過濾混合物，蒸除溶劑，并用二氯甲烷萃取殘液，萃取液用水洗并干燥(硫酸鈉)。蒸除溶劑得到5g棕色的油，向其中加入二甲基甲酰胺(80ml)，碳酸鋰(1.53g,20.70mmol)和溴化鋰(0.90g,10.35mmol)?；旌弦涸?40℃加熱1小時(shí)。冷卻后將鹽濾除，減壓濃縮溶液。用二氯甲烷萃取殘液，萃取液用水洗并用硫酸鈉干燥。通過硅膠快速層析純化，洗脫劑為甲苯/乙酸乙酯，得到2g目標(biāo)化合物(產(chǎn)率50％),mp:210℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.71(s,3H)；1.09(d,3H)；2.04(s,3H)；2.12(s,3H)；2.42(m,1H)；2.84(m,1H)；5.65(s,1H)。A2/另外，化合物10也可由17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾制得，而此化合物又可由17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾-4-烯在乙酸中用氫氧化鈀催化氫化制得。B2/然后，將17.1g(53mmol)三溴吡啶鎓加入到冷卻的所得化合物(20g,53mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液中。兩小時(shí)后將混合液過濾，傾入冰水中并用二氯甲烷萃取。蒸除溶劑得23.8g(產(chǎn)率98.3％)17α-乙酰氧-2α-溴-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾粗品，它可以按上述步驟D1中的條件脫溴化氫得到15.9g(產(chǎn)率80％)17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾-1-烯(7.a),mp:184℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.69(s,3H)；0.9(d,3H)；2.02(s,3H)；2.1(s,3H)；2.9(m,1H)；6.02(d,1H)。C2/17α-乙酰氧-3α-羥基-6α-甲基-20-氧代-19-去-5β-H-孕甾-1-烯(8.a)將10g(27mmol)在步驟B2中得到的化合物與12g七水氯化鈰加入到甲醇(200ml)中并冷卻到0℃，將2.5g(54mmol)硼氫化鈉分批加入到混合液中。然后，將混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再傾入冰水中并濾集沉淀，干燥后用二異丙醚重結(jié)晶得到3.6g化合物8.a(產(chǎn)率35.6％),mp:211℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.65(s,3H)；0.92(d,3H)；2.0(s,3H)；2.1(s,3H)；2.9(m,1H)；4.32(m,1H)；5.64(d,1H)；5.96(dd,1H)。D2/17α-乙酰氧-1α,2α-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾(9.a)向-25℃的3g(80mmol)化合物的二氯甲烷(200ml)溶液中逐滴加入40ml1N的二乙基鋅己烷溶液后再加入6.45ml二碘甲烷。室溫放置一夜后，將白色的混合液傾入氯化銨溶液中并用二氯甲烷萃取。蒸除溶劑后的殘余物用硅膠快速層析純化，洗脫劑為甲苯/乙酸乙酯，得到1.43g3α-羥基-1α,2α-亞甲基衍生物。1H-NMR(CDCl3,δ):0.4(m,2H)；0.68(s,3H)；0.85(d,3H)；2.05(s,3H)；2.16(s,3H)；2.9(m,1H)；4.13(m,1H)。3α-羥基-1α,2α-亞甲基衍生物在丙酮中用Jones′試劑氧化得到1g化合物9a(產(chǎn)率70％)，它可以通過與步驟D1中所述的方法相同的方法轉(zhuǎn)化為10。實(shí)施例517α-乙酰氧-1β,2β-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10.a)A/17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾(6.a)化合物1(20g,53.69mmol)在含有乙酸(5ml)和20％碳載氫氧化鈀(200mg)的甲醇(200ml)中在1個(gè)大氣壓的氫氣下進(jìn)行氫化。濾出催化劑后除去溶劑，然后用乙酸乙酯結(jié)晶得到12.06g化合物6.a(產(chǎn)率60％),mp:204℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.63(s,3H)；0.80(d,3H)；2.01(s,3H)；2.10(s,3H)；2.91(m,1H)。B/17α-乙酰氧-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾-1-烯(7.a)化合物7.a可按照實(shí)施例4步驟B2中所述的方法制備，產(chǎn)率30％,mp:184℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.68(s,3H)；0.92(d,3H)；2.03(s,3H)；2.09(s,3H)；2.92(m,1H)；6.03(d,1H)；7.16(dd,1H)。C/17α-乙酰氧-1β,2β-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾(9.b)化合物9.b可按照實(shí)施例4步驟C1和D1中所述的方法制備，產(chǎn)率30％，mp:174-176℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.61(s,3H)；0.79(d,3H)；2.01(s,3H)；2.11(s,3H)；2.88(m,1H)。D/17α-乙酰氧-1β,2β-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯這個(gè)化合物可按照實(shí)施例4步驟D1中所述的方法制備，產(chǎn)率19％，mp:247℃。IR(KBr,cm-1):1730νC=O；1720νC=O；1644νC=O；1458νC=C。1H-NMR(CDCl3,δ):0.59(s,3H)；0.94(d,3H)；1.95(s,3H)；2.00(s,3H)；2.37(d,1H)；2.82(m,1H)；5.52(s,1H)。實(shí)施例6和717α-乙酰氧-1β,2β-亞甲基-3E-肟-6α-甲基-20-氧代-19-去-孕甾-4烯(11)和17α-乙酰氧-1β,2β-亞甲基-3Z-肟-6α-甲基-20-氧代-19-去-孕甾-4-烯(11.a)將鹽酸羥胺(0.45g,6.46mmol)和吡啶(3.1ml)連續(xù)地加入到化合物10.a(1.24g,3.25mmol)的二氧六環(huán)(50ml)溶液中。將混合物加熱回流1.5小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中用1N鹽酸溶液酸化。用二氯甲烷萃取后蒸除溶劑得到1.29g粗產(chǎn)品，用快速層析純化，洗脫液為甲苯/乙酸乙酯。E式異構(gòu)體被先洗脫出來，可用乙醇結(jié)晶(0.3g，產(chǎn)率28.8％)，mp:172℃(實(shí)施例6)1H-NMR(CDCl3,δ):0.5(q,1H)；0.65(s,3H)；1.02-1.04(d,3H)；2.05(s,3H)；2.12(s,3H)；2.95(m,2H)；5.62(s,1H)。第二批洗脫出來的為Z式異構(gòu)體，可用絕對(duì)乙醇和二異丙醚的混合溶劑結(jié)晶(0.080g，產(chǎn)率7.7％),mp:168℃(實(shí)施例7)1H-NMR(CDCl3,δ):0.681(s,3H)；1.08-1.1(d,3H)；2.05(s,3H)；2.12(s,3H)；2.95(m,1H)；6.32(s,1H)。實(shí)施例817α-乙酰氧-2α,6α-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10.b)20.20-乙烷二氧-17α-羥基-6α-甲基-19-去-孕甾-4-烯(由R3=甲基，R5=H,R6=H,R4=H的化合物5制得)(10g,26.7mmol)、甲醇鈉(8.25g,152.2mmol)和甲酸乙酯(12.71g,171.6mmol)的混合溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，濾出沉淀，用乙醚洗滌可得11g2-羥基亞甲基鈉鹽衍生物粗品，無需進(jìn)一步純化可直接使用。將碳酸鉀(13.5g,98mmol)和碘甲烷(46.4g,326.8mmol)加入到此化合物(11g)的丙酮(180ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。過濾后，將有機(jī)溶液傾入1N氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到粗產(chǎn)品(12.70g)，加入甲醇(70ml)和6.66g(166.5mmol)氫氧化鈉的水(6.6ml)溶液，將溶液回流5小時(shí)。冷卻后，混合物用1N鹽酸酸化至PH=1然后傾入水中。濾集沉淀，水洗并干燥。用硅膠快速層析(甲苯/乙酸乙酯)純化得4.10g目標(biāo)化合物的17α-羥基衍生物(產(chǎn)率40％)。1H-NMR(CDCl3,δ):0.78(s,3H)；1.10(d,6H)；2.27(s,3H)；2.68(t,1H)；2.83(s,1H)；5.87(s,1H)。此化合物按制備化合物6.a的方法可轉(zhuǎn)化為乙酰基衍生物，產(chǎn)率30％，mp:144℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.7(s,3H)；1.13(d,6H)；2.06(s,3H)；2.12(s,3H)；2.95(t,1H)；5.88(bs,1H)。實(shí)施例917α-乙酰氧-1α,6α-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10.c)A/17α-乙酰氧-1α,6α-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾烷(12)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于0℃向氯化銅(1.59g,16.11mmol)在四氫呋喃(400ml)中的懸液中緩慢加入甲基鋰(1.6N)的乙醚(28.76ml,32.21mmol)溶液。1小時(shí)后，在0℃下將化合物7(5g,13.42mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液加入到混合物中。6小時(shí)后，將氯化銨飽和溶液在10分鐘內(nèi)小心地逐滴加入。將混合物攪拌15分鐘，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并濃縮。所得的粗產(chǎn)品用快速層析純化(甲苯/乙酸乙酯)得到3g化合物12(產(chǎn)率57％),mp:183℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.66(s,3H)；0.81(d,3H)；0.86(d,3H)；2.01(s,3H)；2.10(s,3H)；2.90(t,1H)。B/用與上述由化合物9制備化合物10相同的方法可制得化合物10.c，產(chǎn)率35％,mp:209℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.81(s,3H)；0.90(d,3H)；1.15(d,3H)；2.06(s,3H)；2.12(s,3H)；2.95(t,1H)；5.95(s,1H)。實(shí)施例1017α-乙酰氧-1β,6α-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10.d)A/17α-乙酰氧-1β,6α二甲基-3,20-二氧代-19-去-5β-孕甾(12.a)按照制備化合物12的方法可制得化合物12.a，產(chǎn)率60％,mp:142℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.66(s,3H)；0.83(d,3H)；0.98(d,3H)；2.06(s,3H)；2.14(s,3H)；2.92(t,1H)。B/用與上述由化合物9制備化合物10相同的方法可制得化合物10.d，產(chǎn)率40％,mp:187℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.69(s,3H)；1.06(d,3H)；1.09(d,3H)；2.06(s,3H)；2.12(s,3H)；2.97(m,1H)；5.77(s,1H)。實(shí)施例1117α-乙酰氧-1,2α-亞甲基-6,6-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10.e)按照實(shí)施例4中制備化合物10的方法可制得此化合物；mp:215.5℃。1H-NMR(CDCl3,δ):0.75(s,3H)；1.12(d,6H)；2.03(s,3H)；2.11(s,3H)；2.65(m,1H)；2.95(m,1H)；5.25(s,1H)。下列實(shí)施例闡述了含有式(Ⅰ)所示化合物的代表性藥物劑型的制備口服給藥實(shí)施例12緩釋片劑不同劑量的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物0.50至10.00mgAerosil_2000.37至0.50mgPrecirol_ATO51.85至2.25mgMethocel_E455.00至70.00mgAvicelPH_10110.00至20.00mg乳糖適量至每片重185.00至200.00mg實(shí)施例13快釋片劑不同劑量的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物0.50至10.00mgAerosilR2000.37至0.50mgPrecirol_ATO51.85至2.50mgAvicel_PH10150.00至70.00mgExplotab_或polyplasdone_XL5.00至25.00mg乳糖適量至每片重185.00至200.00mg實(shí)施例14片劑不同劑量的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物0.50至10.00mgAerosil_2000.30至0.50mgCompritol_1.50至3.00mgAvicel_PH10155.00至70.00mg乳糖適量至每片重185.00至200.00mg膠囊不同劑量的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物0.50至10.00mg油酸適量至每膠囊重250.00至260.00mg包衣明膠，防腐劑，甘油陰道給藥實(shí)施例15婦科用陰道膠囊膠囊的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物0.50至15.00mg凡士林150.00至200.00mg山梨糖醇倍半油酸酯150.00至200.00mg合成的全氫角鯊烯適量至每膠囊1.85g包衣用于2.55g軟膠囊的明膠，甘油，防腐劑實(shí)施例16陰道栓栓劑的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物0.50至15.00mgWitepsol_H35或H37適量至每枚栓劑3.00g實(shí)施例17慢釋陰道栓3.00g栓劑的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物0.50至30.00mgWitepsol_H19或H351.00至1.30gSuppocire_BM或NAI501.00至1.50gPrecirol_0.00至0.20g皮膚或婦科用制劑實(shí)施例18用于皮膚或婦科的生物粘合膠100g制劑的配方式(Ⅰ)所示的化合物0.10至1.00g聚乙烯乙二醇0.00至6.00gTranscutol_0.00至6.00g羧聚乙烯聚合物0.50至1.00g防腐劑0.30mg三乙醇胺適量至pH6.5純凈水適量至100g實(shí)施例19皮膚用凝膠劑100g制劑的配方式(Ⅰ)所示的化合物0.10至2.00g聚乙烯乙二醇或Transcutol_1.00至4.00g乙醇20.00至40.00g羧聚乙烯聚合物0.50至2.00g三乙醇胺適量至pH6.5純凈水適量至100g實(shí)施例20貼劑載體或基質(zhì)的內(nèi)容物100g制劑式(Ⅰ)所示的化合物0.25至20.00mg增效劑*0.20至0.50g懸浮劑(HPMC**或Aerosil_)0.10至1.00g乙醇或硅油適量至100g*增效劑棕櫚酸異丙酯，丙二醇，薄荷醇，azone,N,N-二甲基乙酰胺，單-或二取代吡咯烷酮衍生物；**HPMC羥丙甲基纖維素透皮給藥實(shí)施例21埋植劑擠出100g材料的配方式(Ⅰ)所示的化合物1.00至5.00g聚合物(EVA，多聚原碳酸酯，硅氧烷基聚合物)適量至100g混合物溫度不應(yīng)超過150℃以避免破壞活性成分有載體的埋植劑埋植劑為長(zhǎng)2.5至3.5cm，厚0.4至0.8mm及直徑1.40至2mm的聚硅氧烷封管，按如下混懸劑的配方制備制劑100懸液式(Ⅰ)所示的化合物30.00至50.00g懸浮劑適量至100g一個(gè)埋植劑中含50mg懸液實(shí)施例22注射液5ml瓶裝的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物10.00至50.000mg聚乙二醇4000100.00至200.000mg防腐劑0.006mg氯化鈉或檸檬酸0.150mg注射用蒸餾水適量至5.00ml實(shí)施例23注射用懸液2ml安瓿的統(tǒng)一配方式(Ⅰ)所示的化合物5.00至10.00mg混懸溶液Polysobate_800.015g羧甲纖維素鈉0.010g氯化鈉0.010g注射用純凈水適量至2.00ml實(shí)施例24具載體的子宮內(nèi)置器內(nèi)置器中裝有長(zhǎng)2.5至3.5cm厚0.4至0.8mm的硅氧烷載體。按如下混懸劑配制制劑100g混懸劑式(Ⅰ)所示的化合物0.60至1.00g混懸于懸浮劑(Aerosil_或HPMC)0.50g合成的全氫角鯊烯適量至100g實(shí)施例25婦科用生物粘性泡沫劑用于50g的分配器和2ml的噴霧閥的配方式(Ⅰ)所示的化合物0.10至0.25g羧聚乙烯基聚合物0.50至1.00g異丁烷5.00至10.00g賦形劑基質(zhì)F25/1適量至50.00g用前振蕩混懸劑噴出劑量為2.00至10.00mg鼻部給藥實(shí)施例26鼻用混懸劑100g混懸劑的配方式(Ⅰ)所示的化合物5.00至50.00mgAerosil_PH10110.00至20.00mg羧甲纖維素鈉5.00至50.00mg苯乙醇2.00至10.00mgPolysorbate_8010.00至20.00mg純凈水適量至100g用前振蕩混懸劑分配劑量為0.5至2.5mg眼部給藥實(shí)施例27眼用溶液(滴眼液)100g溶液的配方。帶玻璃滴管的5ml容器式(Ⅰ)所示的化合物0.50至1.00g甘油5.00g聚維酮或氯化鈉0.50至0.90g山梨糖醇4.00g防腐劑(氯潔爾滅或Cetrimide_)0.01gEDTA0.01g蒸餾水適量至100g此溶液為無菌水溶液；可含穩(wěn)定劑和抗菌劑。推薦劑量為每天四次每次一滴。實(shí)施例28眼膏100g眼膏的配方。容器軟管式(Ⅰ)所示的化合物0.50至2.00gCetrimide_0.01g山梨糖醇4.00gEDTA0.01g羥聚乙烯聚合物(Carbopol_971)0.14至0.20g10％氫氧化鈉適量至pH6.5純凈水適量至100g軟管中充滿無菌水溶液。推薦劑量為每天一或兩次每次一滴。本發(fā)明提供的式(Ⅰ)所示的化合物的典型實(shí)例包括·17α-乙酰氧-6,6-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-6β-乙基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-6β-丙基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-1α,2α-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-1β,2β-亞甲基-6α-甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-1β,2β-亞甲基-3E-肟基-6α-甲基-20-氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-1β,2β-亞甲基-3Z-肟基-6α-甲基-20-氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-2α,6α-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-1α,6α-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-1β,6α-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯·17α-乙酰氧-1,2α-亞甲基-6,6-二甲基-3,20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯。權(quán)利要求1.式(Ⅰ)所示的化合物其中R1,R2,R3,R4和R6可各自獨(dú)立代表H或(C1-C6)烷基，R5為H，(C1-C6)烷基或-COR7基團(tuán)，其中R7為(C1-C6)烷基，n為0或1，而X為氧原子或肟基，條件是，當(dāng)n=0時(shí)，R1,R2,R3,和R4中至少兩個(gè)不是H，而當(dāng)n=1時(shí)，R3和R4不能同時(shí)是H。2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R1,R2和R6為H，R3和R4為(C1-C6)烷基，R5是-COR7基團(tuán)，n為0而X和R7如權(quán)利要求1中式(Ⅰ)下所定義。3.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R1,R2,R4和R6為H，R3為(C1-C6)烷基，R5是-COR7基團(tuán)，n為1而R7和X如權(quán)利要求1中式(Ⅰ)下所定義。4.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R4和R6為H，R3為(C1-C6)烷基，R5是-COR7基團(tuán)，n為0而X,R1,R2和R7如權(quán)利要求1中式(Ⅰ)下所定義。5.如權(quán)利要求4中所述的化合物，其中R1為H而R2為(C1-C6)烷基。6.如權(quán)利要求4中所述的化合物，其中R1為(C1-C6)烷基而R2為H。7.如權(quán)利要求5或6中所述的化合物，其中X為氧原子。8.一種包含(ⅰ)有效劑量的如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)所示的化合物和(ⅱ)合適的賦形劑的藥物組合物。9.如權(quán)利要求8中所述的藥物組合物，其中包含0.01wt％至99.99wt％的式(Ⅰ)所示的化合物。10.如權(quán)利要求8或9中所述的藥物組合物，它是一種避孕藥組合物。11.如權(quán)利要求10中所述的避孕藥組合物，其中還包含一種有效劑量的甾體性激素。12.如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)所示的化合物在制備用于治療或預(yù)防與雌激素/孕甾酮失衡有關(guān)的婦科疾病的藥物中的用途。13.如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)所示的化合物在制備用于抑制促性腺/生殖腺的分泌的藥物中的用途。14.如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)所示的化合物，單獨(dú)使用或與甾體性激素聯(lián)合使用，制備避孕藥中的用途。15.如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)所示的化合物，單獨(dú)使用或與雌激素聯(lián)合使用，在制備用于絕經(jīng)后婦女的激素替代療法的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)所示的化合物,其中R文檔編號(hào)C07J53/00GK1209811SQ97191822公開日1999年3月3日申請(qǐng)日期1997年1月17日優(yōu)先權(quán)日1996年1月22日發(fā)明者A·皮亞斯科,J·拉斐,R·得蘭索內(nèi),J·帕雷思,J-C·帕斯卡爾申請(qǐng)人:塞拉麥克思實(shí)驗(yàn)室公司