專利名稱：新的沉香呋喃衍生物,它們的制備方法,含它們的藥物組合物及它們作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的沉香呋喃衍生物，其制備方法，含它們的藥物組合物，及其作為藥物，尤其作為抗焦慮和/或抑郁藥物的用途。
焦慮是一種人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙。隨著人類社會生活節(jié)奏及競爭性的日益增強，焦慮發(fā)病率呈日趨增加之勢，據(jù)統(tǒng)計，在用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物中抗焦慮藥的使用量占首位。在已開發(fā)出的抗焦慮藥中，代表性藥物為苯二氮類化合物(如安定)及丁螺環(huán)酮，但在臨床使用中發(fā)現(xiàn)它們存在著耐受、依賴、停藥復發(fā)或療效發(fā)生遲緩等令人不滿意的作用，因此開發(fā)療效更好，副作用更小的抗焦慮藥仍是十分需要的。
霉變的植物沉香(Aquillaria agallocha Roxb)含有沉香呋喃類化合物，目前已有下面9個來自該沉香屬植物的沉香呋喃化合物在文獻中被報道，文獻見
去氫白木香醇α-沉香呋喃 二氫沉香呋喃
白木香醇異白木香醇 β-沉香呋喃
去甲羰基沉香呋喃 4-羥基二氫沉香呋喃 3，4-二羥基二氫沉香呋喃M.L.Maheshwari等人，四面體(Tetrahedron)，19，1079(1963)；M.L.Mheshwari等人，四面體(Tetrahedron)，19 1519(1963)；K.R.Varma等人，四面體(Tetrahedron)，21，115(1965)；KaisukeYoneda等人，光化學(Phytochemistry)，23，2068(1984)；TsutomeNakamishi等人，光化學(Phytochemistry)，23，2066(1984)；楊峻山等人，藥學學報，21，516(1986)；楊峻山等人，藥學學報，24，264(1989)；H.C.Barret等人，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc)，89，5665(1967)；James A.Marshall等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，33，435(1968)；Clayton H.Heathcock，四面體(Tetrahedron)，24，4917(1968)；A.Asselin等人，加拿大化學雜志(Can.J.Chem.)，46，2817(1968)；George Buchi等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，44，546(1979)；劉倩等，中國化學快報(Chinese Chemical Letters)，2，425(1991)；劉倩等，中國化學快報(Chinese Chemical Letters)，3，495(1992)；J.W.Huffman等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，47，3254(1982)。但所有上述文獻報道的沉香呋喃化合物都集中在所報道化合物的化學研究方面，而沒有報道這些化合物的任何生物活性。
本發(fā)明的目的是尋找具有優(yōu)良療效且毒性低的抗焦慮藥物。
本發(fā)明經(jīng)長期研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)后面詳述的新的沉香呋喃化合物具有優(yōu)良的藥用性質，尤其是抗焦慮作用且安全系數(shù)高，其特點是起效快，作用時間長，且在顯示抗焦慮作用同時具有一定的抗抑郁作用。本發(fā)明在以上發(fā)現(xiàn)的基礎上得以完成。
本發(fā)明第一方面涉及的是通式(I)化合物及其立體異構體
其中A環(huán)內(nèi)存在一個雙鍵或不存在雙鍵，雙鍵可位于A環(huán)的2-3位或3-4位；R1，R2和R3可分別位于A環(huán)的2，3或4位，或R1與R2或R2與R3可同時位于A環(huán)的2、3或4位；R1為氫，C2-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[它們未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R2為氫，氧，羥基，C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[它們未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R3為氫，氧，羥基或鹵素；條件是R1，R2，R3不能同時為氫。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的沉香呋喃顯示出優(yōu)良的抗焦慮活性，其與已知抗焦慮藥苯二氮類化合物(如安定)或丁螺環(huán)酮相比，具有起效快，劑量小，作用時間長，安全系數(shù)高的特點，且在抗焦慮同時還具有一定程度的抗抑郁作用。
本發(fā)明再一方面涉及的是藥物組合物，其包括作為活性成份的通式(I)沉香呋喃衍生物或其立體異構體及制藥領域中常用的載體。
本發(fā)明再一方面涉及的是通式(I)沉香呋喃衍生物或含有它的藥物組合物在預防和/或治療焦慮和/或抗抑郁的用途。
本發(fā)明再一方面涉及的是預防和/或治療焦慮一抑郁的方法，其包括將通式(I)沉香呋喃衍生物或含有它的藥物組合物給藥于需預防和/或治療的宿主。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式(I)化合物在與抗焦慮有關的藥理試驗，如大鼠高架十字架迷宮試驗及大鼠群居接觸實驗中顯示出優(yōu)良的抗焦慮活性。另外，本發(fā)明式(I)化合物在與抗抑郁有關的藥理試驗，如小鼠強迫游泳試驗中顯示出一定程度的抗抑郁活性具體講，本發(fā)明涉及式(I)沉香呋喃衍生物及其立體異構體，
其中，A環(huán)內(nèi)可存在一個雙鍵或不存在雙鍵，雙鍵位于A環(huán)的2-3位或3-4位；R1，R2和R3可分別位于A環(huán)的2，3或4位，或R1與R2或R2與R3同時一起位于A環(huán)的2，3或4位；R1為氫，C2-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[它們未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R2為氫，氧，羥基，C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R3為氫，氧，羥基或鹵素；條件是R1，R2，R3不能同時為氫。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選由式(Ia)表示的式(I)化合物，其中A環(huán)有一雙鍵且位于2-3位，R1位于2位且如上定義，R2，R3皆為氫，條件是R1不能為氫。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選由(Ib)代表的式(I)化合物，其中A環(huán)中無雙鍵，R1和R2同在A環(huán)2位，R1如前定義，R2為氫或羥基，R3為氫，條件是R1不能為氫。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式(Ic)表示的式(I)化合物，其中A環(huán)中無雙鍵，R1位于A環(huán)的2位，R2和R3位于A環(huán)的3位，R1、R2和R3如前定義，條件是R1和R2不同時為氫。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選由式(Id)表示的其中A環(huán)中有一雙鍵且位于3-4位，R2位于A環(huán)的2位的式(I)化合物。其中R2為C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[它們未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R1和R3為氫。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選由式(Ie)表示的其中A環(huán)中有一雙鍵且位于2-3位，R2位于A環(huán)的3位的式(I)化合物，其中R2為C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[它們可未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R1和R3為氫。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-戊基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-己基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-異戊基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-芐基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氟芐基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-亞丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2R，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-酮；(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；2-丁酰(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮。
(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明由式(Ia)-(Ie)表示的式(I)化合物可通過反應路線I-V制備反應路線I
其中R1如前定義，X為鹵素；反應路線II
式(Ib-1)化合物是R1如前定義，R2為β-羥基的式(Ib)化合物；或
式(Ib-2)化合物是R1如前定義，R2為α-羥基的式(Ib)化合物；或
式(Ib-3)化合物是R1如前定義且處于α-位，R2為氫的式(Ib)化合物；或
式(Ib-4)化合物是R1如前定義且處于β-位，R2為氫的式(Ib)化合物。
反應路線III
式(Ic-1)化合物是R1如前定義，R2為氫，R3為羥基的式(Ic)化合物；或
式(Ic-2)化合物是R1如前定義，R2、R3為氧的式(Ic)化合物；或
式(Ic-3)化合物是R2如前定義，R1為氫，R3為羥基的式(Ic)化合物；或
式(Ic-4)化合物是R1為氫，R2為氫，R3為鹵素的式(Ic)化合物。
反應路線IV
或
其中，R2為C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[它們可未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。式(Id-1)中R2處于α-位，式(Id-2)中R2位于β-位。
反應路線V
其中，R2為C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[它們可未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
在反應路線I中，式(1)(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮在堿性介質存在下，于有機溶劑中，與鹵化物R1X反應(R1如上定義，但不能為氫，X為鹵素)，生成式(2)(6R/S，9R)2-R1取代-6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮。有機溶劑可以是苯、叔丁醇或不干擾反應的任何其它有機溶劑，盡管反應溫度不是關鍵，但該反應一般在回流溫度下進行；堿性介質優(yōu)選有機堿，如氫鈉或叔丁醇鉀等堿金屬醇化物。然后式(2)化合物與有機過氧酸，優(yōu)選間氯過氧苯甲酸反應生成式(3)(6R/S，9R)2-R1取代-6-甲基-2-丙基-9-(1-甲基環(huán)氧乙基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮，該反應一般在惰性有機溶劑如二氯甲烷，氯仿，乙醚或不干擾反應的任何其它有機溶劑中進行，反應溫度一般為室溫或冷卻狀態(tài).生成的式(3)化合物用還原劑進行還原反應，生成式(4)化合物，反應中所用還原劑舉例講，可以是金屬復氫化物，如堿金屬氫化物，優(yōu)選氫化鋰鋁。該還原反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干擾反應的其它溶劑中進行。反應一般在冷卻或室溫條件下進行。所得式(4)化合物隨后在酸性介質，優(yōu)選無機酸，如鹽酸，硫酸，磷酸中進行閉環(huán)反應生成式(Ia)化合物，反應一般在不干擾反應的溶劑中進行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氫呋喃或它們的混合物，優(yōu)選苯-水，乙醚-水等混合溶劑系統(tǒng)。反應一般在冷卻或室溫條件下進行。
在反應路線II中，式(Ia)化合物與有機過氧酸等(優(yōu)選間氯過氧苯甲酸)反應生成式(5)化合物，該環(huán)氧化反應可在有機溶劑如乙醚，二氯甲烷，氯仿，苯或不干擾反應的其它溶劑中進行。反應一般在冷卻或室溫條件下進行。生成的式(5)化合物用還原劑進行還原反應，生成式(Ib-1)化合物，反應中所用還原劑可以是金屬復氫化物或硼烷類還原劑，如氫化鋰鋁/路易士酸還原劑，優(yōu)選氫化鋰鋁或氫化鋰鋁/三氯化鋁。該還原反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為冰浴或室溫。式(6)化合物(1R，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.0]十二-2-酮與金屬有機物反應生成式(Ib-2)化合物，金屬有機物可以是格氏試劑、有機鋰化合物等。該反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為冰鹽浴，冰浴或室溫。式(Ib-1)化合物在氯化亞砜，三氯氧磷，五氯化磷等作用下進行脫水反應生成式(7)化合物，溶劑可以是吡啶，三乙胺等。反應溫度一般為冰浴或冰鹽浴。式(7)化合物經(jīng)催化氫化生成式(Ib-3)化合物。催化劑可以是二氧化鉑，Raney鎳，鈀碳，銠碳等。該反應可在有機溶劑如乙醇，甲醇，冰醋酸或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為室溫。式(Ia)化合物經(jīng)催化氫化生成式(Ib-4)化合物。催化劑可以是二氧化鉑，Raney鎳，鈀碳，銠碳等。該反應可在有機溶劑如乙醇，甲醇，冰醋酸或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為室溫。
在反應路線III中，式(5)化合物用金屬復氫化物進行還原反應，生成式(Ic-1)化合物，反應中所用金屬復氫化物優(yōu)選氫化鋰鋁。該還原反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為回流溫度。(Ic-1)化合物經(jīng)氧化反應生成式(Ic-2)化合物。反應中所用氧化劑可以是鉻酸酐/吡啶，PCC，Jones試劑等，優(yōu)選PCC氧化劑。該氧化反應可在有機溶劑如二氯甲烷，氯仿，苯或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為室溫或加熱。式(8)化合物(1S，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯與有機過氧酸(優(yōu)選間氯過氧苯甲酸)等反應生成式(9)化合物(1S，2S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2，3-環(huán)氧-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷，該環(huán)氧化反應可在有機溶劑如乙醚，二氯甲烷，氯仿，苯或不干擾反應的其它溶劑中進行。反應一般在冷卻或室溫條件下進行。生成的式(9)化合物用金屬復氫化物還原生成式(10)化合物(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-醇，反應中所用金屬復氫化物優(yōu)選氫化鋰鋁。該還原反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為冰浴或室溫。生成的式(10)化合物經(jīng)氧化反應生成式(11)化合物(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-酮。反應中所用氧化劑可以是鉻酐/吡啶，PCC，Jones試劑等，優(yōu)選PCC氧化劑。該氧化反應可在有機溶劑如二氯甲烷，氯仿，苯或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為室溫或加熱。生成的式(11)化合物與金屬有機物反應生成式(Ic-3)化合物，金屬有機物可以是格氏試劑、有機鋰化合物等。該反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為冰浴或室溫。式(10)化合物在三苯磷作用下與三鹵化磷進行鹵代反應生成式(Ic-4)化合物(1S，3R，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-鹵代-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷。該反應一般在無水乙醚等溶劑。反應溫度一般為冰浴或冰鹽浴。
在反應路線IV中，式(9)化合物與格氏試劑反應生成式(12)化合物。該反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為冰浴或室溫。式(12)化合物和式(13)化合物在吡啶/二氯亞砜作用下脫去一分子水分別生成式(Id-1)化合物和式(Id-2)化合物。反應溫度一般為冰鹽浴、冰浴或室溫。
式(13)化合物可按類似于式(Ic-1)的方法制備。
在反應路線V中，式(1)化合物(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮在硫酸存在下，于甲酸中與水加成，生成式(14)(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-羥基異丙基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮。該反應一般在冷卻或室溫下進行；式(14)化合物與金屬有機物反應生成式(15)化合物，金屬有機物可以是格氏試劑、有機鋰化合物等。該反應可在有機溶劑如乙醚，四氫呋喃或不干擾反應的任何其它溶劑中進行。反應溫度一般為冰鹽浴，冰浴或室溫。式(15)化合物在酸性介質，優(yōu)選無機酸，如鹽酸，硫酸，磷酸中進行閉環(huán)反應生成式(Ie)化合物，反應一般在不干擾反應的溶劑中進行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氫呋喃或它們的混合物，優(yōu)選苯-水，乙醚-水等混合溶劑系統(tǒng)。反應一般在冷卻或室溫條件下進行。
在本發(fā)明中，術語“烷基”是指含2-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，仲戊基，己基，異己基，仲己基，庚基，辛基，壬基或癸基，所述烷基可未取代或被羥基或羰基取代。
在本發(fā)明中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明中，術語“不飽和烷基”是指含2-12個碳原子且有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，3-烯丁基，2-烯丁基，2-烯戊基，3-烯戊基等，所述烯基可未取代或被羥基或羰基取代。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物可以立體異構體形式存在。式(I)化合物中存在的不對稱中心可具有S構型或R構型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構體如對映體或非對映體，以及兩種或多種立體異構體的混合物，例如對映體和/或非對映體的任何所需比例的混合物。因此，本發(fā)明涉及對映體，例如以對映體純形式存在的左旋-和右旋-對映體，和不同比例存在的兩種對映體的混合物或外消旋物。如果存在順/反異構體，本發(fā)明涉及順式形式和反式形式以及這些形式的混合物。如果需要，單一立體異構體的制備可根據(jù)常規(guī)方法拆分混合物，或通過例如立體選擇合成制備。如果存在機動的氫原子，本發(fā)明也涉及式(I)化合物的互變異構形式。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物及其立體異構體在動物抗焦慮模型中顯示出優(yōu)良效果，因此可作為抗焦慮藥用于動物，優(yōu)選用于哺乳動物，特別是人。
本發(fā)明因此還涉及含有作為活性成份的有效劑量的至少一種式(I)化合物和/或其立體異構體以及常規(guī)藥物賦形劑或輔劑的藥物組合物。通常本發(fā)明藥物組合物含有0.1-90重量％的式(I)化合物和/或其生理上可接受的鹽。藥物組合物可根據(jù)本領域已知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將式(I)化合物和/或立體異構體與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結合，制成可作為人藥或獸藥使用的適當?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?br> 本發(fā)明的式(I)化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等，可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。為了將給藥單元制成栓劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分式(I)化合物或其立體異構體與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分式(I)化合物或其立體異構體制成微囊劑，混懸于水性介質中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應用。為了將給藥單元制成注射用制劑，如溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和混懸劑，可以使用本領域常用的所有稀釋劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
本發(fā)明式(I)化合物或其立體異構體的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預防或治療疾病的性質和嚴重程度，患者或動物的性別、年齡、體重及個體反應，所用的具體化合物，給藥途徑及給藥次數(shù)等。通常對體重約75公斤患者，所給式(I)化合物的日劑量為0.001mg/kg體重-100mg/kg體重，優(yōu)選0.01mg/kg體重-20mg/kg體重。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥。
下面的實施例及藥物活性實驗用來進一步說明本發(fā)明，但這并不意味著對本發(fā)明的任何限制。
下面的實施例用來解釋本發(fā)明，但對本發(fā)明無任何限制。
使用的原料為已知化合物或按已知方法制備。
制備A、B、C和D雖然不生成本發(fā)明的化合物，但是合成制備本通式(I)化合物的有用中間體。
制備A(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
步驟A二氫香芹酮按文獻方法制備(J.of the Chem.Soc.perkin transation I 1973，19-23，2109-2112)。
步驟B(1R/S，6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)-1-羥基二環(huán)[4.4.0]癸-3-酮
按文獻方法制備[J.of the Am.Chem.Soc.1974，96(26)，8102-8106]。
步驟C(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮在氮氣保護下，往30g(0.135mol)步驟B制得的化合物與90ml甲醇的溶液中滴入10％氫氧化鈉水溶液，攪拌回流1小時后，自然冷卻到室溫，3N鹽酸中和，減壓蒸去溶劑，乙酸乙酯提取殘余液，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗，干燥，蒸去溶劑，殘余物用VLC柱分離，用石油醚/乙酸乙酯(40/1～10/1)洗脫，得產(chǎn)物，定量收率，粘稠液體。
MS204(M+).
NMR(CDCl3，δ)1.30(s，3H，6-CH3)，1.74(s，3H，10-CH3)，4.76(br.s，1H，10-CH2)，4.86(br.s，1H，10-CH2)，5.77(d，J＝3.6Hz，1H，2-H).
制備B3-溴丙醇四氫吡喃醚步驟A3-溴丙醇在-70℃下，往含1.5g(39mmol)四氫鋁鋰的100ml無水乙醚懸浮液中滴入11.45g(63mmol)溴丙酸乙酯，在-60℃攪拌2小時后，半小時升溫至-10℃，用水飽和的乙醚破壞四氫鋁鋰，加入10％氫氧化鈉水溶液，過濾，濾液干燥，蒸除乙醚，得所需的產(chǎn)品6.8g，收率70％。
步驟B3-溴丙醇四氫吡喃醚往含5.8g(42mmol)制備B中制得的3-溴丙醇，3.5g(42mmol)二氫吡喃和15ml二氯甲烷的溶液中加入20mg(116mmol)對甲苯磺酸，室溫攪拌7小時后，用10％氫氧化鈉洗，飽和氯化鈉洗，干燥，蒸去溶劑和剩下的二氫吡喃，得產(chǎn)品8.7g，收率96％。
制備C(1R，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步驟A(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基環(huán)氧乙基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
8g(0.0392mol)制備A中制得的(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮，23g(0.0416mol)間氯過氧苯甲酸(含量55％)與100ml二氯甲烷的混合物，在室溫攪拌4小時后用1N氫氧化鈉水溶液洗，飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑，得粗產(chǎn)物9g。
步驟B(3R/S，6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基-1-羥基乙基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-醇
在冰浴下，4g(0.105mol)四氫鋁鋰加到150ml無水乙醚中，滴入步驟A中制得的化合物的無水乙醚溶液，攪拌半小時后，再在室溫攪拌3小時，用水飽和的乙醚破壞四氫鋁鋰，加入10％氫氧化鈉水溶液，過濾，濾液干燥，蒸除乙醚，得粗產(chǎn)物9g。
步驟C(1R，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯將200ml甲醇和0.15ml濃鹽酸的混合液加入到步驟B制得的化合物中，攪拌半小時，用3N氫氧化鈉水溶液中和到中性，減壓蒸除甲醇后，用硅膠柱層析純化，得所期望的產(chǎn)物3.6g，三步收率45％。
油狀液體。[α]D20+55.6°(C，1.5，丙酮)。
MS206(M+，39)，191(100)，173(20)，148(47).
NMR(CDCl3，δ)0.94(s，3H，6-CH3)，1.22(s，3H，10-CH3)，1.34(s，3H，10-CH3)，5.38(d，J＝10Hz，1H，2-H)，5.80(m，1H，3-H).
制備D(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2，3-環(huán)氧-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
將4g(0.0194mol)制備C制得的(1R，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯溶于80ml二氯甲烷中，加入6.4g(0.0204mol)間氯過氧苯甲酸，室溫攪拌5天。過濾，二氯甲烷溶液用10ml 1N氫氧化鈉洗，飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑，粗品用柱層析分離，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)的混合溶劑洗脫，得所需的產(chǎn)物3.2g，收率74％。白色固體，熔點45-46℃，[α]D20-40.7°，(C，1.4，丙酮)。
實施例1(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步驟A(6R/S，9R)6-甲基-2-丙基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
在氮氣保護下，0.22g(5.63mmol)金屬鉀加到8ml叔丁醇中，加熱至全部溶解后，加入0.765g(3.75mmol)制備A步驟C中制得的化合物的叔丁醇溶液，混合物升溫到回流，然后2小時內(nèi)自恒壓滴液漏斗往混合物滴加0.69g(3.75mmol)碘丙烷與40ml叔丁醇的溶液，再回流50分鐘。冷卻后用10％鹽酸中和，蒸除溶劑，殘留物溶于50ml乙醚，乙醚層用飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，石油醚/乙酸乙酯(100/1)的混合溶劑洗脫，得所需的產(chǎn)物0.529g，收率57％。
步驟B(6R/S，9R)6-甲基-2-丙基-9-(1-甲基環(huán)氧乙基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
1.68g(6.83mmol)步驟A中制得的化合物，1.24g(7.17mmol)間氯過氧苯甲酸溶于100ml二氯甲烷，室溫攪拌4小時。過濾，二氯甲烷溶液用10ml1N氫氧化鈉洗，飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑，得所需的產(chǎn)物。
步驟C(3R/S，6R/S，9R)6-甲基-2-丙基-9-(1-羥基異丙基)-3-羥基二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯
冰浴下，往含0.69g(18.3mmol)四氫鋁鋰和150ml無水乙醚的懸浮液中滴加步驟B中制得的化合物的無水乙醚溶液，混合物冰浴攪拌半小時后再室溫攪拌3小時，滴加用水飽和的乙醚和2ml 10％氫氧化鈉水溶液，濾去生成的沉淀，濾液干燥，蒸除溶劑，得產(chǎn)物。
步驟D(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯將含50μl濃鹽酸的30ml甲醇溶液加到步驟C中制備的化合物中，室溫攪拌半小時，3N氫氧化鈉水溶液中和到中性，蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(100/1)混合溶劑洗脫，得到產(chǎn)品0.525g，三步收率31％。
油狀液體，[α]D17+17.4°，(C，0.73，乙醇)MS248(M+，31)，57(100).
NMR(CDCl3，δ)0.90(m，6H，6-CH3+3’-H/2R)，1.24(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，5.56(br.s，1H，3-H).
實施例2(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用溴丁烷代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物。
低熔點白色固體，熔點24℃，[α]D20+16.8°，(C，1.3，丙酮)MS262(M+，79)，244(39)，219(19)，147(23)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)0.90(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，5.73(br.s，1H，3-H).
實施例3(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-戊基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用溴戊烷代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物。油狀液體，[α]D17+19.2°，(C，0.53，乙醇)。MS277(M+1)，276(M+，100).
NMR(CDCl3，δ)0.92(m，6H，6-CH3+5’-H/2R)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.38(s，3H，10-CH3)，5.56(br.s，1H，3-H).
實施例4(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-己基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用溴己烷代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物，粘稠液體。
MS290(M+，13)，275(4)，219(4)，123(21)，105(20)，81(37)，55(60)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)0.92(s，3H，6-CH3)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，5.56(br.s，1H，3-H).
實施例5(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-異戊基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]-二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用1-溴異戊烷代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物。
白色固體，熔點38-39℃。
MS276(M+，100)，261(50)，258(53)，243(16)，220(40)，123(46)，91(70)，55(73).
NMR(CDCl3，δ)0.88(s，3H，3’-CH3/2R)，0.92(s，3H，3’-CH3/2R)，0.94(s，3H，6-CH3)，1.25(s，3H，10-CH3)，1.38(s，3H，10-CH3)，5.56(s，1H，3-H).
實施例6(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-癸基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用1-溴癸烷代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物，粘稠固體。
MS346(M+，5)，328(100)，313(22)，202(25)，187(58)，131(41)，81(21)，55(32)，41(62).
NMR(CDCl3，δ)0.94(s，3H，6-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.38(s，3H，10-CH3)，5.58(br.s，1H，3-H).
實施例7(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-芐基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用溴芐代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物.
白色固體，熔點49-50℃。
MS297(M+1，22)，296(M+，100)，278(43)，200(11)，158(32)，91(88).
NMR(CDCl3，δ)0.98(s，3H，6-CH3)，1.30(s，3H，10-CH3)，1.40(s，3H，10-CH3)，3.44(s，2H，CH2Ph/2R)，5.54(br.s，1H，3-H)，7.22(s，5H，Ph-H/2R).
實施例8(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氟芐基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用4-氟溴芐代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物。
白色固體，熔點131-133℃。
MS314(M+，30)，296(28)，176(26)，147(20)，123(17)，109(100).
NMR(CDCl3，δ)0.96(s，3H，6-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.40(s，3H，10-CH3)，3.79(s，2H，CH2Ar/2R)，5.50(br.s，1H，3-H)，7.22-6.84(m，4H，Ar-H/2R).
實施例9(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-甲氧基芐基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用4-甲氧基溴芐代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物，白色固體。
MS327(M+1，22)，326(M+，60)，308(43)，121(100).
NMR(CDCl3，δ)0.96(s，3H，6-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.40(s，3H，10-CH3)，3.36(s，2H，CH2Ar/2R)，3.80(s，3H，OCH3)，5.50(br.s，1H，3-H)，6.80(d，JAB＝8.5Hz，2H，Ar-H/2R)，7.10(d，JAB＝8.5Hz，2H，Ar-H/2R).
實施例10(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氯芐基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例1描述的方法，用4-氯溴芐代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物。
白色固體，熔點87-88℃。
MS332(M+，14)，330(M+，40)，312(28)，277(13)，192(22)，147(21)，125(100).
NMR(CDCl3，δ)0.92(s，3H，6-CH3)，1.24(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，3.36(s，2H，1’-H/2R)，5.48(br.s，1H，3-H)，7.03-7.26(m，4H，Ar-H/2R).
實施例11(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(2-羥基乙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步驟A(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮-2-乙酸乙酯
在氮氣保護下，1g(25.6mmol)金屬鉀溶于25ml叔丁醇中，蒸除約15ml叔丁醇后，滴加3g(14.7mmol)制備A步驟C中制得的化合物與40ml無水苯的溶液，邊加入苯溶液邊蒸除苯至約剩30-40ml苯，冷卻至室溫后，加入5g(32.7mmol)溴乙酸乙酯混合物，攪拌7小時。加入100ml乙醚，有機層用飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑后，殘留物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1，8/1，5/1)混合溶劑洗脫，得產(chǎn)品1.9g，收率45％。
步驟B(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基環(huán)氧乙基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮-2-乙酸乙酯
按實施例1步驟B描述的方法，由上面的步驟A制得的產(chǎn)物制備期待的產(chǎn)物。
步驟C(3R/S，6R/S，9R)6-甲基-3-羥基-2-(2-羥基乙基)-9-(1-羥基異丙基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯
按實施例1步驟C描述的方法，由上面的步驟B制得的產(chǎn)物制備期待的產(chǎn)物。
步驟D(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(2-羥基乙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯按實施例1步驟D描述的方法，由上面的步驟C制得的產(chǎn)物制備期待的產(chǎn)物0.5g，三步收率31％。
白色固體，熔點34-36℃，[α]D17+31.6°(c，0.75，乙醇)MS250(M+，24)，136(100).
NMR(CDCl3，δ)0.94(s，3H，6-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.39(s，3H，10-CH3)，3.6-3.8(m，2H，2’-H/2R)，5.70(t，J＝3.6Hz，1H，3-H).
實施例12(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按實施例1步驟A描述的方法，用制備B步驟B中制得的3-溴丙醇四氫吡喃醚代替溴丙烷制備期待的產(chǎn)物。
油狀液體，[α]D10+24.6°(c，0.62，氯仿)MS264(M+，85)，249(7)，246(15)，231(8)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)0.89(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.34(s，3H，10-CH3)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H，3’-H/2R)，5.58(br.s，1H，3-H).
實施例13(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步驟A(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(2-對甲苯磺酸酯基)乙基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
冰浴下，300mg(1.2mmol)實施例11步驟D制得的化合物和300mg(1.57mmol)對甲苯磺酰氯溶于3ml吡啶中，混合物在冰箱中放置12小時。加入50ml乙醚，乙醚溶液用飽和硫酸銅溶液洗，飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得所需的產(chǎn)物390mg，收率80％。白色結晶，熔點108-109℃。
步驟B(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯將步驟A制得的產(chǎn)物150mg(0.97mmol)加到2ml二乙胺中，于80℃反應1.5小時。加入50ml乙醚，乙醚溶液用水、10％氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，干燥，蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯/甲醇(10/5/1)混合溶劑洗脫，得到產(chǎn)品110mg，收率97％。
油狀液體，[α]D20+32.6°(c，0.34，氯仿)MS306(M+1，23)，290(6)，86(100)NMR(CDCl3，δ)0.91(s，3H，6-CH3)，1.06(t，J＝7.1Hz，6H，N(CH2CH3)2)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，2.58(m，6H，CH2N(CH2CH3)2)，5.61(br.s，1H，3-H).
實施例14(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-[2-(N-環(huán)己基氨基)乙基]-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按實施例13步驟B描述的方法，用環(huán)己胺代替二乙胺制備期待的產(chǎn)物。
油狀液體，[α]D20+71.7°(c，0.12，氯仿)MS331(M+，3)，302(2)，279(2)，278(2)，258(5)，167(7)，149(30)，98(100).
NMR(CDCl3，δ)0.90(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，5.61(br.s，1H，3-H).
實施例15(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-[2-(1-咪唑基)乙基]-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
將150mg(0.97mmol)實施例13步驟A制得的產(chǎn)物和150mg(2.2mmol)咪唑溶于5ml甲醇。封管，于80℃反應1.5小時，蒸除溶劑后，將殘留物用硅膠柱層析純化，石油醚/乙酸乙酯/甲醇(10/5/1)混合溶劑洗脫，得到產(chǎn)品70mg，收率63％。
油狀液體，[α]D10+33.4°(c，0.63，氯仿)MS301(M+1，100)，286(35)，242(60).
NMR(CDCl3，δ)0.91(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，2.48(br.t，J＝7.7Hz，2H，1’-H/2R)，4.03(m，2H，2’-H/2R)，5.50(t，J＝3.6Hz，1H，3-H)，6.92(s，1H，5”-H/2R)，7.05(s，1H，4”-H/2R)，7.52(s，1H，2”-H/2R).
實施例16(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
步驟A(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2，3-環(huán)氧-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
將262mg(1mmol)實施例2步驟D制備的化合物，330mg(1.05mmol)的間氯過氧苯甲酸及10ml二氯甲烷的混合物室溫攪拌4小時，二氯甲烷溶液用1N氫氧化鈉水溶液洗，飽和氯化鈉水溶液洗，干燥，蒸除溶劑，得到所需的產(chǎn)品272mg，收率98％。白色結晶，熔點70-72℃，[α]D10-27.4°(c，0.95，乙醇)MS278(M+，3)，263(20)，235(2)，221(5)，193(4)，167(20)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)0.83(s，3H，6-CH3)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H，4’-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，2.94(br.s，1H，3-H)。
步驟B(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷在氮氣保護和冰浴下，往180mg(1.39mmol)三氯化鋁的15ml乙醚懸浮液中加入154mg(4.05mmol)四氫鋁鋰，攪拌5分鐘后再在室溫攪拌半小時。加入270mg(0.97mmol)步驟A中制得的產(chǎn)物與10ml乙醚的溶液，室溫攪拌2小時后，加入用水飽和的乙醚和10ml 10％鹽酸，有機層干燥，蒸除溶劑后，殘余物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(30/1)洗脫，得到產(chǎn)物230mg，收率85％。
油狀液體，[α]D17-57.4°(c，1.7，氯仿)MS280(M+，3)，263(2)，219(2)，205(2)，198(20)，98(20)，43(100).
NMR(CDCl3，δ)0.90(s，3H，3’-CH3/2R)，1.04(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.29(s，3H，10-CH3)，2.50(br.s，1H，2-OH).
實施例17(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-亞丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
冰浴下，往含120mg(0.429mmol)實施例16步驟B制得的化合物與1.5ml吡啶的溶液中滴加0.4ml二氯亞砜，攪拌2小時。后處理，硅膠柱層析純化，得到期待的產(chǎn)物80mg，收率71％。
油狀液體，[α]D20-165.8°(c，0.44，乙醇)MS263(M+1，19)，262(M+，52)，201(100).
NMR(CDCl3，δ)0.96(s，3H，6-CH3)，1.15(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，5.12(t，J＝7.2Hz，1’-H/2R).
實施例18(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
將50mg(0.19mmol)實施例17制得的化合物溶于1ml無水乙醚中，加入10mg二氧化鉑，35℃常壓氫化7小時。濾去固體，蒸除溶劑后，殘留物用硅膠柱層析純化，得產(chǎn)物48mg，收率95％。
油狀液體，[α]D17-26°(c，0.46，氯仿)。
MS264(M+，60)，249(100)，220(60)，193(35)，179(60).
NMR(CDCl3，δ)0.89(t，J＝7.3Hz，3H，3’-CH3/2R)，0.99(s，3H，6-CH3)，1.15(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3).
實施例19(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
和(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7，2，1，01，6]十二烷
將50mg(0.189mmol)實施例12步驟D制得的化合物溶于1.5ml冰醋酸中，加入50mg 5％Rh/C，常壓氫化8小時。濾去固體，減壓蒸除冰醋酸。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(15/1)洗脫，得產(chǎn)物。
(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷油狀液體，2mg，收率4％。[α]D10-25.4°(c，0.26，氯仿)MS266(M+，50)，25(100)，233(30)，149(50).
NMR(CDCl3，δ)0.99(s，3H，6-CH3)，1.15(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H，3’-H/2R).
(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7-2.1.01，6]十二烷油狀液體，5mg，收率10％。[α]D10-95.3°(c，0.22氯仿)MS266(M+，38)，25(100)，233(30)，149(58).
NMR(CDCl3，δ)1.02(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，3.65(t，J＝7.8Hz，2H，3’-H/2R).
實施例20(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
步驟A(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-對甲苯磺酸酯基)丙基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
將10mg(0.0375mmol)實施例19制得的(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷溶于1ml吡啶中，加入10mg(0.0628mmol)對甲苯磺酰氯，5℃放置12小時后，加入0.1ml水再放置1小時，加入20ml乙醚，乙醚層用3N鹽酸洗，10％氫氧化鈉溶液洗，飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸除溶劑，得粗產(chǎn)物10mg。
步驟B(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷往50mg(2.08mmol)金屬鎂和285mg(2.01mmol)碘甲烷制成的格氏試劑中加入10mg步驟A制得的粗產(chǎn)物的乙醚溶液，室溫攪拌3小時。用飽和氯化銨水溶液終止反應，乙醚層用飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸除溶劑，殘留物用制備薄層層析純化，用環(huán)己烷/乙醚(80/1)展開3次，得產(chǎn)物2mg，收率10％。
MS264(M+，17)，249(42)，221(45)，193(22)，179(50)，167(23)，149(32)，55(100).
NMR(CDCl3，δ)0.89(t，J＝7.1Hz，3H，3’-CH3/2R)，1.02(s，3H，6-CH3)，1.15(s，3H，10-CH3)，1.33(s，3H，10-CH3).
實施例21(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
步驟A(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2，3-環(huán)氧-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
按文獻方法制得產(chǎn)物(J.W.Huffman and R.C.Desai，J.Org.Chem.，47，3254，1982)。
步驟B(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
和(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
在氮氣流和冰浴下，向4g(31mmol)三氯化鋁與80ml乙醚的懸浮液中加入950mg(25mmol)四氫鋁鋰，攪拌5分鐘后，升溫至室溫攪拌半小時，冰浴下，滴加2g(9mmol)制備D中制得的化合物與10ml乙醚的溶液，攪拌1小時20分鐘。后處理，得到(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷和(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷的混合物。
步驟C(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-酮
和(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-酮
步驟A制得的混合物溶于5ml二氯甲烷中，加入700mg(3.25mmol)Pyridinium chlorochromate(PCC)于7℃攪拌10小時后，再加入300mg(1.39mmol)PCC，攪拌3小時，放置過夜，第二天早晨再加入300mg(1.39mmol)PCC，攪拌7小時后，繼續(xù)補加300mg(1.39mmol)PCC，攪拌6小時。加入30ml乙醚攪拌10分鐘，流經(jīng)硅藻土濾去固體，乙醚層用飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(20/1和4/1)純化，得到(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-酮233mg，兩步收率59％。白色固體，熔點55-56℃，[α]D10-123.8°(c，1.15，氯仿)和(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-酮70mg，兩步收率18％，白色固體，熔點60-61℃，[α]D17-22.9°(c，0.55，乙醇)。
步驟D(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷將400mg(1.82mmol)步驟C制得的(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-酮溶于3ml無水乙醚中，在氮氣流和冰鹽浴下，加入2ml 1.6M丁基鋰的環(huán)已烷溶液，攪拌半小時后，后處理。用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脫，得所需的產(chǎn)物420mg，收率83％。
白色固體，熔點90-92℃。[α]D10-66.8°(c，0.66，氯仿)MS280(M+，100)，265(20)，247(10)，198(60)，162(50).
NMR(CDCl3，δ)0.89(t，J＝7.0Hz，3H，3’-CH3/2R)，1.15(s，3H，6-CH3)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.33(s，3H，10-CH3).
實施例22(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
262mg(6.9mmol)四氫鋁鋰加入到12ml四氫呋喃中，加熱至回流。滴入400mg(1.44mmol)實施例10步驟A制得的化合物與5ml四氫呋喃的溶液，回流3小時，后處理，得粗品。經(jīng)硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脫，得產(chǎn)物140mg，收率35％。
白色固體，熔點47-48℃，[α]D17-22.7°(c，0.44，氯仿)MS280(M+，40)，265(30)，247(40)，204(90)，195(75)，167(60)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)0.89(t，J＝7.0Hz，3H，3’-CH3/2R)，0.98(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.32(s，3H，10-CH3)，3.81(br.d，J＝3.7Hz，1H，3-OH).
實施例23(1S，2R，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-酮
130mg(0.46mmol)實施例22制得化合物溶于2ml二氯甲烷中，加入100mg(0.46mmol)PCC，室溫攪拌5小時。放置過夜。第二天補加32mg(0.15mmol)PCC，攪拌5小時后再加入32mg(0.15mmol)PCC，繼續(xù)攪拌5小時，后處理。殘留物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脫，得產(chǎn)物115mg，收率90％。
白色固體，熔點64-66℃，[α]D10-10.3°(c，0.58，氯仿).
MS278(M+，85)，263(55)，235(75)，164(100).
NMR(CDCl3，δ)0.92(t，J＝7.0Hz，3H，3’-CH3/2R)，1.19(s，3H，6-CH3)，1.29(s，3H，10-CH3)，1.32(s，3H，10-CH3).
實施例24(1S，3S，6R，9R)3，6，10，10-四甲基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
在冰鹽浴下，將120mg(5mmol)金屬鎂與710mg(5mmol)碘甲烷制成的10ml格氏試劑乙醚溶液滴加到300mg(1.35mmol)實施例21步驟C中制得的(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-酮與5ml乙醚的溶液中，15℃攪拌1小時，后處理。硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脫，得產(chǎn)物200mg，收率62％.
白色結晶，熔點68-70℃，[α]D17-62.2°(c，1.8，乙醇).
MS239(M+1，11)，238(M+，46)，153(100).
NMR(CDCl3，δ)0.96(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.20(s，3H，3-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3).
實施例25(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
按實施例24描述的方法，用溴丁烷代替碘甲烷制得所期望的產(chǎn)物。
低熔點固體，熔點25-26℃，[α]D17-30.8°(c，0.61，乙醇).
MS280(M+，39)，205(23)，195(100).
NMR(CDCl3，δ)0.96(t，J＝7.0Hz，3H，3’-CH3/3R)，1.20(s，3H，6-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3).
實施例26(1S，3R，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-溴-11-氧雜三環(huán)[7，2，1，01，6]十二烷
步驟A(3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7，2，1，01，6]十二烷
方法1按實施例15步驟A描述的方法制得所需的產(chǎn)物。
方法2向475mg(12.5mmol)四氫鋁鋰與50ml無水乙醚的懸浮液中滴加1.1g(5mmol)制備D中制備的產(chǎn)物與10ml無水乙醚的溶液，室溫攪拌2小時，后處理，得粗品，用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(8/1)洗脫，得產(chǎn)物0.9g，收率81％。
白色固體，熔點58-59℃，[α]D17-37.7°(c，0.73，乙醇)。
步驟B(1S，3R，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-溴-11-氧雜三環(huán)[7，2，1，01，6]十二烷將500mg(1.84mmol)三溴化磷與10ml無水乙醚的溶液加入到370mg(1.41mmol)三苯基磷中，冰浴下，加入150mg(0.67mmol)步驟A制得的化合物，攪拌24時。加入5ml水和20ml乙醚，分出乙醚層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，飽和氯化鈉水溶液洗，干燥，蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化用石油醚/乙酸乙酯(80/1)洗脫，得產(chǎn)物87mg，收率36％。
油狀液體，[α]D17-54.6°(c，0.87，氯仿).
MS287(M+，4)，285(M+，4)，274(15)，273(100)，272(15)，271(100)，230(20)，228(20)，207(42)，191(30)，149(60).
NMR(CDCl3，δ)1.04(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.32(s，3H，10-CH3)，3.34(tt，J＝12.3，6.4Hz，1H，3-H).
實施例27(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
和(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步驟A(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-羥甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照文獻方法(Chinese Chemical Letters 1991，2(6)，425-428)制備。
步驟B(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-醛
將150mg(0.636mmol)步驟A制得的化合物溶于2ml二氯甲烷中，加入250mg(1.16mmol)PCC，室溫攪拌2小時后，再加入50mg(0.23mmol)PCC，繼續(xù)攪拌1小時。加入20ml乙醚攪拌10分鐘，流經(jīng)硅藻土濾去固體，乙醚層用飽和氯化鈉洗，干燥，蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)純化，柱層析分離得到所需產(chǎn)物120mg，收率81％。
步驟C(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯和(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯氮氣保護下，將100mg(0.4274mmol)步驟B制得的(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-醛溶于5ml無水乙醚后滴加到246mg(2mmol)溴丙烷與60mg(2.5mmol)金屬鎂制成的10ml格氏試劑的乙醚溶液中，攪拌10分鐘，用飽和氯化銨水溶液終止反應，乙醚層用飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸除溶劑，殘留物用柱層析純化，得到(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯18mg和(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯72mg，收率分別為15％和61％。
(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯油狀液體，[α]D10-176.7°(c，0.1，氯仿)。
MS279(M+1，10)，243(79)，236(62)，228(45)，218(82)，200(95)，157(100).
NMR(CDCl3，δ)0.90(s，3H，6-CH3)，0.94(t，J＝7.2Hz，3 H，3’-CH3/2R)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.38(s，3H，10-CH3)，4.26(t，J＝5.7Hz，1H，1’-H/2R)，6.06(dd，J＝3.9，3.6Hz，1H，3-H).
(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯油狀液體，[α]D10+50°(c，0.05，氯仿).
MS278(M，17)，245(25)，235(85)，217(60)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)0.91(s，3H，6-CH3)，0.92(t，J＝7.2Hz，3 H，3’-CH3/2R)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，4.15(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H，1’-H/2R)，5.94(dd，J＝3.9，3.6Hz，1H，3-H).
實施例282-丁酰(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
將9mg(0.03237mmol)(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯溶于2ml二氯甲烷中，加入14mg(0.06475mmol)PCC，室溫攪拌5小時后，加入5ml乙醚，硅藻土過濾，濾液濃縮得粗品，柱層析分離得產(chǎn)物6mg，收率67％。
MS277(M+1，10)，261(15)，243(8)，233(20)，218(82)，200(95)，157(100).
NMR(CDCl3，δ)0.91(t，J＝7.4Hz，3H，3’-CH3/2R)，0.92(s，3H，6-CH3)，1.34(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，2.60(tq，J＝7.1，2.8Hz，2H，2’-H/2R)，6.65(dd，J＝3.9，3.6Hz，1H，3-H).
實施例29甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮
步驟A(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯基-2-丙醛
將100mg(0.3788mmol)實施例12中制得的(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯溶于15ml二氯甲烷，加入300mg(1.3929mmol)PCC，室溫攪拌3小時后，加入15ml乙醚，硅藻土過濾，濾液濃縮得粗產(chǎn)物90mg。
步驟B(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
和(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
氮氣保護下，將步驟A制得的粗品溶于5ml乙醚后加到284mg(2mmol)碘甲烷與60mg(2.5mmol)金屬鎂制成的10ml格氏試劑乙醚溶液，室溫攪拌10分鐘，用飽和氯化銨水溶液終止反應，乙醚層用飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸除溶劑，得產(chǎn)物粗品。
步驟C甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮將步驟B制得的粗品溶于12ml二氯甲烷，加入250mg(1.161mmol)PCC，室溫攪拌3小時后，加入15ml乙醚，硅藻土過濾，濾液濃縮得粗產(chǎn)物。柱層析分離得產(chǎn)物40mg，三步總收率38％。
白色固體，熔點59-62℃，[α]D10+17.1°(c，0.21，氯仿)。
MS277(M+1，100)，259(90)，219(18)，203(24).
NMR(CDCl3，δ)0.90(s，3H，6-CH3)，1.25(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，2.16(s，3H，3’-CH3/2R)，2.32(m，2H，1’-H/2R)，2.57(m，2H，2’-H/2R)，5.55(br.s，1H，3-H).
實施例30(1S，2R，3S，6R，9R)2，6，10，10-四甲基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷
將60mg(0.2651mmol)制備D制得的(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2，3-環(huán)氧-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷溶于5ml乙醚，滴加到由26mg(1.1mmol)金屬鎂與142mg(1mmol)碘甲烷制成的5ml格氏試劑乙醚溶液中，室溫攪拌15分鐘，后處理，柱層析分離得產(chǎn)物27mg，收率60％。
白色固體，熔點76-77℃，[α]D10-86.9°(c，0.16，氯仿)。
MS223(M-15，50)，205(22)，177(15)，163(38)，147(100).
NMR(CDCl3，δ)1.24(s，3H，6-CH3)，1.31(s，3H，10-CH3)，1.40(s，3H，10-CH3)，4.19(br.s，1H，3-H).
實施例31(1S，2R，6R，9R)2，6，10，10-四甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-烯
在冰鹽浴下，將20mg(0.08253mmol)實施例30制得的(1S，2R，3S，6R，9R)2，6，10，10-四甲基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷溶于2ml吡啶，加入0.3ml二氯亞砜，攪拌1.5小時，后處理，柱層析分離得產(chǎn)物14mg，收率76％。
油狀液體，[α]D10+13.8°(c，0.16，氯仿)。
MS205(M-15，58)，187(30)，147(50)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)0.93(s，3H，6-CH3)，1.22(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，5.43(d，J＝9.7Hz，1H，3-H)，5.83(d，J＝9.7Hz，1H，4-H).
實施例32(1S，6R，9R)3，6，10，10-四甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步驟A(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-羥基異丙基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
將1.2g(5.87mmol)制備A步驟C中制得的(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯-3-酮溶于20ml甲酸中，加入4ml 5％硫酸水溶液，室溫攪拌2天后，冰箱放置3天，冷卻下用碳酸鉀中和反應液，乙酸乙酯提取，酯層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，干燥，蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙醚(5/1)洗脫，得到產(chǎn)物500mg，收率39％，油狀液體，另回收原料620mg。
MS204(M-18，5)，176(3)，164(15)，149(16)，91(10)，59(100).
NMR(CDCl3，δ)1.16(s，3H，6-CH3)，1.20(s，3H，10-CH3)，1.26(s，3H，10-CHs)，5.81(s，1H，2-H).
IR3431，2966，2929，1660，1650，1618，1464，1379，1178.
步驟B(3R/S，6R/S，9R)3，6-二甲基-9-(1-羥基異丙基)-3-羥基二環(huán)[4.4.0]癸-1-烯
氮氣保護下，將步驟A制得的產(chǎn)物74mg(0.333mmol)溶于5ml乙醚后加到284mg(2mmol)碘甲烷與60mg(2.5mmol)金屬鎂制成的10ml格氏試劑乙醚溶液，室溫攪拌1小時，用飽和氯化銨水溶液終止反應，乙醚層用飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸除溶劑，得粗產(chǎn)物。
步驟C(1S，6R，9R)3，6，10，10-四甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯將25μl濃鹽酸與25ml甲醇的混合液加入到步驟B制得的粗品中，室溫攪拌5分鐘后用10％氫氧化鈉水溶液中和，蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙醚(60/1)洗脫，得產(chǎn)物41mg，兩步收率56％。
白色固體，熔點38-39℃，[α]D10+45.8°(c，0.47，氯仿)MS220(M+，15)，205(50)，187(14)，162(31)，147(50)，31(100).
NMR(CDCl3，δ)0.90(s，3H，6-CH3)，1.21(s，3H，10-CH3)，1.33(s，3H，10-CH3)，1.67(s，3H，3-CH3)，5.16(s，1H，2-H).
實施例33(1S，6R，9R)6，10，10-四甲基-3-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照實施例32描述的方法，用溴丁烷代替碘甲烷制得所需的產(chǎn)物。
油狀液體，[α]D17+40.1°(c，1.09，丙酮)MS262(M+，30)，247(78)，220(45)，204(55)，189(22)，147(100)，105(37)，91(53)，82(78).
NMR(CDCl3，δ)0.88(t，J＝7.2Hz，3H，3’-CH3/3R)，0.89(s，3H，6-CH3)，1.20(s，3H，10-CH3)，1.33(s，3H，10-CH3)，5.13(s，1H，2-H).
藥理實驗本發(fā)明的式(I)所示沉香呋喃衍生物在動物抗焦慮模型，如大鼠高架十字迷宮試驗、大鼠群居接觸試驗顯示出優(yōu)良效果。在小鼠強迫游泳試驗中還顯示出一定的抗抑郁作用。急性毒性試驗顯示式(I)所示沉香呋喃衍生物的毒性低。下面藥理實驗中所用的本發(fā)明式(I)化合物為本發(fā)明實施例2化合物，即化合物(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯(以下簡稱AF-5)。一.AF-5抗焦慮藥效學試驗1.大鼠高架十字迷宮實驗(Elevated Plus-Maze Test in Rats)本法1985年由Pellow，S.及File，SE.用作大鼠焦慮模型(1)，目前是抗焦慮藥物研究中最常用和較特異的動物模型之一。高架十字迷宮由正十字形交叉的開臂(50×10×40cm，長×寬×壁高)及閉臂(50×10×40cm)組成，儀器懸空離地面50cm。實驗時將大鼠放于兩臂交叉的10×10cm路口，由動物對去開臂或閉臂活動作自由選擇。由于開臂狹窄、懸空又較閉臂明亮，因此去開臂會有內(nèi)在“恐懼”或沖突，而進出暗窄的閉臂符合鼠類天性。
實驗采用wistar大鼠，體重160±20克，隨機分為8組，每組12只大鼠。在實驗開始前一周，對大鼠進行抓握適應性訓練。實驗前，將大鼠禁食12小時，然后按表1中所示劑量分別給予大鼠本發(fā)明AF-5化合物及作為乳化劑的2％卵磷脂。在同一時間將各組大鼠放到高架十字迷宮的十字交叉口處，使其頭部朝向開臂方向。觀察記錄每組大鼠進入開臂的次數(shù)及它們在開臂上停留的累積時間以及通過十字交叉口時在臂間穿梭的總次數(shù)。觀察時間為5分鐘。一般來說，藥物在不減少開與閉臂間穿行次數(shù)的情況下延長開臂累積停留(即探索)時間便認為具有抗焦慮作用。表1.不同劑量AF-5(ip，5min)對大鼠高架十字迷宮試驗指標影響的劑量-效應關系(X±SD)
*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較從表1中數(shù)據(jù)表明AF-5化合物具有良好的抗焦慮作用，且有效劑量范圍寬。表2.AF-5(2mg/kg，ip.)對大鼠高架十字迷宮試驗開臂探索時間延長的時間一效應關系(X±SE)
*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較從表2中數(shù)據(jù)表明AF-5化合物具有起效快，作用時間較長的特點。2.大鼠群居接觸實驗(Social Interaction Test in Rats)實驗前兩周，將大鼠(wistar種，體重160±20克)單獨隔離并在實驗箱(乳白有機玻璃方箱，55×55×40cm)飼養(yǎng)，每天將其抓握2-3次，注射生理鹽水兩次；實驗前一天將大鼠稱重、標記、隨機編為成對小組(仍單養(yǎng))。實驗時，采用8對大鼠，分別給予表3所示的不同劑量的本申請AF-5化合物及2％卵磷脂(對照)。給藥后記錄0-3分鐘，0-6分鐘，0-9分鐘每只大鼠在實驗箱內(nèi)主動接觸(Active social interaction)的累積時間(秒)。主動行為接觸包括各自相互的嗅、舔、靠、抓、追、咬、踢、打等動作。實驗環(huán)境為強光(400LX)-不熟悉環(huán)境(High illuminance，unfamiliarconditions，HU)，暗光(30LX)-不熟悉環(huán)境，強光-熟悉環(huán)境及暗光-熟悉環(huán)境四種條件。用Dunnetls T-test測定給藥組與對照組之間的差異的顯著性。結果見表3和表4。
表3.腹腔注射不同劑量AF-5(5分鐘)對大鼠群居接觸試驗(秒，光照，不熟悉環(huán)境，HU)主動接觸累積時間影響的劑量-效應關系(X±SD)
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與對照組比較表4.AF-5(2mg/kg，ip.)對大鼠群居接觸試驗(秒，光照，不熟悉環(huán)境，HU)主動接觸時間延長的時間-效應關系(X±SE)
*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較由表3和表4可看到，本發(fā)明的AF-5化合物具有優(yōu)良的抗焦慮作用，且有效劑量范圍寬。對照實驗觀察到對照藥安定0.5mg/kg(ip.，30分鐘)時顯著延長兩只大鼠接觸時間，其它劑量未見陽性結果。二.AF-5抗抑郁藥效學試驗小鼠強迫游泳實驗試驗采用昆明種小鼠，雄性，體重18-21克。將AF-5灌胃給藥，共用三種給藥方法(詳見表6)，即(1)單次給藥，1.5，5及15mg/kg三種劑量，30分鐘后作游泳實驗；(2)一日內(nèi)連續(xù)三次給藥(實驗前24、5及0.5小時)，劑量為0.5，1.5及5mg/kg；(3)連續(xù)21天，每日一次給藥5mg/kg，最后一次給藥后0.5小時進行強迫游泳實驗。實驗水溫26℃，水深12cm，水面直徑12.5cm，小鼠單只放入后強迫游泳6分鐘，前2分鐘不記時，后4分鐘累積記錄不動時間(秒)。用t值法比較給藥組與對照組(生理鹽水)之間均數(shù)差異的顯著性。結果見表5。
表5.口服AF-5，用三種給藥方式，(1)單次級藥，(2)一日內(nèi)三次給藥，及(3)連續(xù)21天，每日一次灌胃給藥，比較觀察其對小鼠強迫游泳實驗動相增加的效應。對照組進行相應的生理鹽水(Saline)灌胃。對照藥為氟西汀(Fluoxetine，ip)單次給藥。(X±SD)
*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組比較由表5中數(shù)據(jù)可看到AF-5單次給藥，1.5、5及15mg/kg對強迫游泳動相無延長(即靜相無縮短)作用(與對照組比較P＞0.05)。當AF-5每日三次給藥時，1.5mg/kg AF-5顯著延長動相時間(P＜0.05)，而0.5及5mg/kg組，雖然動相時間延長，但與對照組差別不顯著(P＞0.05)。連續(xù)給5mg/kg AF-5三周，強迫游泳的動相時間顯著延長(P＜0.05)。這說明AF-5化合物在一定條件下具有一定程度的抗抑郁作用。單次給藥時，AF-5無效，連續(xù)一天三次給藥，連續(xù)給藥21天顯示出一定的抗抑郁作用。
AF-5急性毒性試驗以500mg/kg劑量給小鼠靜脈注射AF-5，結果除觀察到小鼠迅速出現(xiàn)安靜，伏臥，警醒反應減弱外，無其它異常，每組10只處理小鼠的一周存活率為100％。AF-5給小鼠口服的最大耐受量為2.4g/kg，此劑量下兩周存活率為100％。因此AF-5毒性低，可作為安全系數(shù)高的抗焦慮藥。
權利要求
1.通式(I)化合物或其立體異構體
其中A環(huán)內(nèi)可存在一個雙鍵或不存在雙鍵，雙鍵位于A環(huán)的2-3或3-4位；R1，R2和R3可分別位于A環(huán)的2，3或4位，或R1與R2或R2與R3同時一起位于A環(huán)的2，3或4位；R1為氫，C2-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。R2為氫，氧，羥基，C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。R3為氫，氧，羥基或鹵素；條件是R1，R2，R3不能同時為氫。
2.權利要求1的化合物或其立體異構體，其為下式化合物
其中A環(huán)存在一個雙鍵且位于2-3位，R1如權利要求1所定義，但不為氫，R2，R3皆為氫。
3.權利要求1的化合物或其立體異構體，其為下式化合物
其中A環(huán)中不存在雙鍵，R1和R2同在A環(huán)2位，R1如權利要求2所定義，R2為氫或羥基，R3為氫。
4.權利要求1的化合物或其立體異構體，其為下式化合物
其中A環(huán)中無雙鍵，R1位于A環(huán)2位，R2和R3位于A環(huán)3位，R1，R2和R3如權利要求1所定義，條件是R1和R2不能同時為氫。
5.權利要求1的化合物或其立體異構體，其為下式化合物
其中A環(huán)中有一雙鍵且位于3-4位，R2位于A環(huán)的2位，R2為C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置；R1和R3為氫。
6.權利要求1的化合物或其立體異構體，其為下式化合物
其中A環(huán)中有一雙鍵且位于2-3位，R2位于A環(huán)3-位，R2為C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。R1和R3為氫。
7.權利要求1-6任一要求的化合物，其中所述化合物包括(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-戊基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-己基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-異戊基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-芐基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氟芐基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-亞丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2R，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-酮；(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；2-丁酰(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮。(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
8.藥物組合物，其含有權利要求1-6任一要求的化合物或其立體異構體作為活性成份，及制藥領域中常用的載體。
9.權利要求8的藥物組合物，其中所述活性成份為權利要求1要求的化合物或其立體異構體。
10.權利要求8的藥物組合物，其中所述活性成份為權利要求2要求的化合物或其立體異構體。
11.權利要求8的藥物組合物，其中所述活性成份為權利要求3要求的化合物或其立體異構體。
12.權利要求8的藥物組合物，其中所述活性成份為權利要求4要求的化合物或其立體異構體。
13.權利要求8的藥物組合物，其中所述活性成份為權利要求5要求的化合物或其立體異構體。
14.權利要求8的藥物組合物，其中所述活性成份為權利要求6要求的化合物或其立體異構體。
15.權利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物可以片劑，膠囊，丸劑，氣霧劑或注射劑形式使用。
16.權利要求8-14任一要求的組合物，其中所述活性成分選自(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-戊基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-己基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-異戊基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-芐基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氟芐基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-亞丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羥基丙基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1S，2R，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-3-酮；(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-3-羥基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二烷；(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羥丁基)-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；2-丁酰(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮。(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-11-氧雜三環(huán)[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
17.權利要求1-7任一要求的化合物用于預防和/或治療焦慮和/或抑郁。
18.權利要求8-14任一要求的藥物組合物用于預防和/或治療焦慮和/或抑郁。
19.權利要求1-7任一要求的化合物用于制備預防和/或治療焦慮和/或抑郁的藥物。
20.預防和/或治療焦慮和/或抑郁的方法，其包括將預防和/或治療有效量的權利要求1-7任一要求的化合物或權利要求8-14任一要求的藥物組合物給藥于需預防和/或治療焦慮和/或抑郁的包括人的哺乳動物。
21.制備權利要求2所要求式(Ia)化合物的方法，其包括以下步驟(i)將式(1)化合物與鹵化物R1X，其中R1如權利要求1所定義但不為氫，X為鹵素，在堿性介質中，于有機溶劑中反應，
生成式(2)化合物
(ii)將(i)中得到的式(2)化合物用有機過氧酸環(huán)氧化生成式(3)化合物，
(iii)將(ii)中得到的式(3)化合物用還原劑還原得到式(4)化合物，
(iv)將(iii)中得到的式(4)化合物在酸性介質中進行閉環(huán)反應，生成式(Ia)化合物。
22.制備權利要求3所要求的式(Ib)化合物的方法，其包括(i)將式(Ia)化合物經(jīng)環(huán)氧化得到式(5)化合物，
然后將式(5)化合物用還原劑還原生成式(Ib-1)化合物，其中R1如權利要求1中定義，R2為β-羥基，或
(ii)將式(6)化合物
與金屬有機物反應得到式(Ib-2)化合物，其中，R1如權利要求1中定義，R2為α-羥基，或
(iii)將式(7)化合物
催化氫化生成式(Ib-3)化合物，其中，R1如權利要求1定義且處于α-位，R2為氫，或
(iv)將式(Ia)化合物催化氫化生成式(Ib-4)化合物，其中R1如權利要求1中定義且處于β位，R2為氫。
23.制備權利要求4要求的式(Ic)化合物的方法。其包括(i)將式(5)化合物用還原劑還原
得到式(Ic-1)化合物，其中R1如權利要求1中定義，R2為氫，R3為羥基，或
(ii)將式(Ic-1)化合物用氧化劑氧化生成式(Ic-2)化合物，其中R1如權利要求1定義，R2為氫，R3為羰基，或
(iii)將式(8)化合物環(huán)氧化
生成式(9)化合物，
將式(9)化合物用還原劑還原得到式(10)化合物，
式(10)化合物經(jīng)氧化劑氧化生成式(11)化合物，
將式(11)化合物與金屬有機物反應得到式(Ic-3)化合物，其中R1為氫，R2如權利要求1中定義，R3為羥基，或
(iv)將式(10)化合物進行鹵代反應得到式(Ic-4)化合物，其中R1和R2為氫，R3為鹵素。
24.制備權利要求5要求的式(Id)化合物的方法，其包括(i)將式(9)化合物
與金屬有機物反應生成式(12)化合物，
然后將式(12)化合物脫水，生成式(Id-1)化合物，
其中，R2處于α-位且為C1-12直鏈或支鏈飽和或不飽和烷基，其中不飽和烷基可含1-3個雙鍵，所述烷基為未取代或被羥基、羰基取代，也可被含一個或多個雜原子或不含雜原子的脂環(huán)基和芳基取代[它們未取代或被一個或多個取代基取代，取代基可為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基、氨基、羥基、硝基或N，N-二烷基氨基]；雜環(huán)指含至少一個雜原子，如氧、硫、氮原子的飽和和不飽和雜單環(huán)或多環(huán)；芳環(huán)可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置，或(ii)由式(13)化合物脫水，
生成式(Id-2)化合物，
其中，R2處于β位且如權利要求24中(i)所定義。
25.制備權利要求6所要求的式(Ie)化合物的方法，其包括將式(1)
在硫酸作用下進行加水反應生成式(14)化合物，
將式(14)化合物與金屬有機物反應生成式(15)化合物，
式(15)化合物在酸性介質進行閉環(huán)反應，生成(Ie)化合物，其中，R2如權利要求24所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其立體異構體,其制備方法,含有它們的藥物組合物及它們作為藥物的用途,其中式中各基團定義詳見說明書和權利要求書。
文檔編號C07D307/94GK1254713SQ9812244
公開日2000年5月31日 申請日期1998年11月19日 優(yōu)先權日1998年11月19日
發(fā)明者郭積玉, 王維君, 方洪鉅, 尹大力, 孫素娟, 劉瑞武, 李春, 劉海帆, 王東輝 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所