專利名稱：藥物組合物的制備方法
本申請是CN91105783.8的分案申請。原申請的申請日為1991年7月24日；原申請的發(fā)明名稱為“頭孢菌素衍生物的制備方法”。
本發(fā)明涉及新的β-內(nèi)酰胺類化合物，其制備和使用，尤其是一類新穎的頭孢菌素。這類化合物具有抗菌性質(zhì)，用于人體和動物體，可治療由廣域有機體引起的細菌感染。
GB1,385,831(Hoechst)公開了在7-位上由下列基團取代的7-酰氨基-頭孢烯-羧酸類化合物
其中，Ra和Rb可以相同或不同，每個代表氫原子或具有1-5個碳原子的烷基，或Ra和Rb一起代表可被取代的亞烷基，Rc代表氫原子或具有1-5個碳原子的烷基，X代表一單鍵或NH基團，A代表可被取代的亞苯基或亞噻吩基，Y代表一單鍵或一氧原子以及在3-位上被1-5個碳原子的烷基或3-7個環(huán)碳原子(其中可含1個或多個雜環(huán)原子)的環(huán)烷基取代的上述化合物。在所列的14個基團中，四氫呋喃基作為3-位取代基的例子。在頭孢菌環(huán)的3-位上僅描述了甲基，乙基和異丙基的例子。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在頭孢菌素環(huán)的3-位上具有環(huán)醚取代的一類特別的頭孢菌素，它具有延長、高效的抗菌活性，腸胃外和口服，尤其是口服顯示良好的吸收。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其鹽
其中R1為氫，甲氧基或甲酰胺基R2為酰基，尤其是具有抗菌活性的頭孢菌素；CO2R3為羧基或羧酸根陰離子，或R3為易被去掉的羧基保護基(如藥學(xué)可接受的在體內(nèi)可水解的酯基)；R4代表至多4個取代基，選自烷基，鏈烯基，炔基，烷氧基，羥基，鹵素，氨基，烷氨基，酰氨基，二烷基氨基，CO2R,CONR2,SO2NR2(其中的R為氫或C1-6烷基)，芳基和雜環(huán)基，這些基因可以相同或不同，而且其中的任一R4烷基取代基可被任何的其它R4取代基任意取代；X為S,SO,SO2,O或CH2；m為1或2；n為0。
環(huán)醚部分上連到頭孢菌環(huán)上的所接碳原子通常是不對稱的。本發(fā)明不僅包括其立體異構(gòu)體，也包括兩種異構(gòu)體的混合體。
在R1為甲酰胺基的式(Ⅰ)化合物中。甲酰胺基存在于-NH-CHO部分的氫原子為cis-或trans-形式的構(gòu)象中；其中cis構(gòu)象通常占優(yōu)勢。
因為本發(fā)明抗菌的β-內(nèi)酰胺化合物以藥物組合物形式用作治療劑，因而值得重視的是式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是藥學(xué)上可接受的，即式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)可按受的在體內(nèi)可水解的酯
其中R1,R2,R4,m,n和X如式(Ⅰ)定義，基團CO2R6為CO2R3,CO2R3為羧基或羧酸根陰離子。
如前述，本發(fā)明提供式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或其在體內(nèi)可水解的酯，作治療劑的使用，特別是用作口服給藥治療劑的在體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明進一步提供式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯，治療細菌感染的用途，特別是用于口服治療細菌感染的、在體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明也包括在人體和動物體上治療細菌感染的方法，包括以治療有效量的本發(fā)明的式(Ⅰa)抗菌化合物或藥學(xué)上可接受的在體內(nèi)可水解的酯給藥，特別是以其治療有效量的在體內(nèi)可水解的酯口服給藥。
此外，本發(fā)明也包括式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或其在體內(nèi)可水解的酯的使用，治療細菌感染藥劑的制備，特別是用其在體內(nèi)可水解的酯作口服治療細菌感染的藥劑的制備。
那些R3為易被去掉的羧基保護基而非藥學(xué)上可接受的，在體內(nèi)可水解的酯的式(Ⅰ)化合物，或以非藥學(xué)上可接受鹽形式存在的式(Ⅰ)化合物，主要用其作為制備式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的在體內(nèi)可水解的酯的中間體。
適宜的易去掉的羧基保護基R3包括可形成羧酸的酯衍生物的基團，包括在體內(nèi)可水解的酯。上述衍生物優(yōu)選的是在體內(nèi)可裂解的那些。
值得注意的是，包含在本發(fā)明范圍內(nèi)還有在式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中可以任意取代基存在的羧基的鹽和羧基保護的衍生物，包括在體內(nèi)可水解的酯。本發(fā)明的范圍也包括在式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中可以任意取代基存在的氨基或取代氨基的酸加成鹽。
適宜的形成酯的羧基保護基在通常條件下可被去掉。這樣的基團包括芐基，對甲氧基芐基，苯甲酰基甲基，對硝基芐基，4-吡啶基甲基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三溴乙基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，二苯基甲基，三苯基甲基，金剛烷基，2-芐氧基苯基，4-甲硫基苯基，四氫呋喃-2-基，四氫吡喃-2-基，五氯苯基，丙酮基，對甲苯磺?；一?，甲氧基甲基，甲硅烷基，甲錫烷基或含磷基團，具有式-N=CHR7的肟基(其中R7為芳基或雜環(huán)基)，或如下定義的在體內(nèi)可水解的酯基。
此外所用的術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基，每個都可被至多5個，優(yōu)選的為至多3個選自下列基團的取代基任意取代，可選擇的基團為鹵素，巰基，C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，巰基C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基羰氧基，烷氧基羰基，甲?；駽1-5烷基羰基。
此處所用的術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)的”包括芳香和非芳香的單和稠合的環(huán)，每個環(huán)上適宜含有至多4個選自氧，氮和硫的雜原子，這些環(huán)可以是未被取代的，或被至多三個選自下列基團的取代基取代，這些基團為鹵素，C1-5烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基，羥基，羧基，羧酸鹽，羧酸酯如C1-6烷氧基羰基，C1-5烷氧基羰基C1-6烷基，芳基，和氧代基。每個雜環(huán)基團適宜地含有4-7個環(huán)原子，優(yōu)選的為5或6個環(huán)原子。術(shù)語“雜芳基”指的是雜芳香雜環(huán)。稠雜環(huán)體系可包含碳環(huán)且必須僅含一個雜環(huán)。含有雜環(huán)的本發(fā)明的化合物依雜環(huán)的性質(zhì)可以兩種或多種互變異構(gòu)形式存在；所有的這些互變異構(gòu)形式都包含于本發(fā)明的范圍中。
此處使用的術(shù)語“烷基”鏈烯基，炔基和“烷氧基”包括直鏈和支鏈含1到6個碳原子的基團，如甲基，乙基，丙基和丁基。特指的烷基是甲基。
這里所用的術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴和碘。
羧基可由一般方法從上述適宜的特別R3基團的酯再生，如酸和堿催化水解，或通過酶催化水解，或通過氫解。其反應(yīng)是在分子的其它部分基本不受影響的條件下進行。
適宜的藥學(xué)上可接受的在體內(nèi)可水解的酯基的例子包括那些可在人體內(nèi)離解而保留母體酸或其鹽。此類適宜的酯基包括式(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ),(ⅳ)和(ⅴ)
-CO2CH2-ORf(ⅲ)
其中Ra是氫，C1-5烷基，C3-7環(huán)烷基，甲基或苯基，Rb是C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，芐基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷氧基，C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，1-氨基C1-6烷基，或1-C1-5烷基氨基C1-6烷基；或Ra和Rb共同形成被一個或兩個甲氧基任意取代的1,2-亞苯基；Rc代表被一個甲基或乙基任意取代C1-5亞烷基，Rd和Re獨立地代表C1-5烷基；Rf代表C1-6烷基；Rg代表氫或被至多三個選自鹵素，C1-6烷基，或C1-6烷氧基的基團任意取代的苯基；Q是氧或NH；Rh是氫或C1-6烷基；R1是氫，被鹵素任意取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C1-6烷氧基羰基，芳基或雜芳基；或Rh和Ri一起形成C1-6亞烷基；Rj代表氫，C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；Rk代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基或芳基。
適宜的在體內(nèi)可水解的酯基包括酰氧基烷基如乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，α-乙酰氧基乙基，α-新戊酰氧基乙基，1-(環(huán)己基羰基氧基)丙-1-基，(1-氨基乙基)羰氧基甲基；烷氧基羰氧基烷基如乙氧基羰氧基甲基，α-乙氧基羰氧基乙基和丙氧基羰氧基乙基；二烷基氨基烷基特別是二低級烷基氨基烷基如二甲基氨基甲基，二甲氨基乙基，二乙氨基甲基或二乙氨基乙基；2-(烷氧基羰基)-2-鏈烯基如2-(異丁氧基羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧羧基)丁-2-烯基；內(nèi)酯基如2-苯并[c]呋喃酮基，二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基；和連接于第二β-內(nèi)酰胺抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的酯。
優(yōu)選的在體內(nèi)可水解的酯基是新戊酰氧基甲基酯。
更適宜的藥學(xué)上可接受的在體內(nèi)可水解的酯基具有下列結(jié)構(gòu)式
其中R5為氫，C1-6烷基或苯基。
適宜的藥學(xué)上可接受的式(Ⅰ)化合物的羧基鹽包括金屬鹽，如鋁，堿金屬鹽如鈉或鉀，特別是鈉，堿土金屬鹽如鈣或鎂，銨或取代的銨鹽，如低級烷基胺如三乙胺，羥基-低級烷基胺如2-羥基乙胺，雙(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺，環(huán)烷基胺如二環(huán)己基胺，或普魯卡因，二芐基胺，N,N-二芐基乙二胺，1-ephe-namine,N-甲基嗎啉，N-乙基哌啶，N-芐基-β-苯乙胺，脫氫樅胺，N,N′-二脫氫樅胺，乙二胺，或吡啶類堿如吡啶，可力丁，喹啉，或與已知的青霉素和頭孢菌素可成鹽的其它胺。其它有用的鹽包括鋰鹽和銀鹽。式(Ⅰ)化合物的鹽可用通常的鹽交換方法制得。
式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中，基團X可是硫或氧化的硫原子，即亞砜(SO)或砜(SO2)基團。當X為亞砜基時，可以理解有α和β-異構(gòu)體存在；這兩種異構(gòu)體都包含于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
X的例子有S,SO,SO2和CH2。
優(yōu)選的X為S或CH2。
便利的R1是氫。
適宜的，頭孢菌素環(huán)3-位的環(huán)醚是未取代的或被至多三個取代基R4取代，這些取代基選自C1-6烷基如甲基，C1-6烷氧基如甲氧基，C1-6烷氧羰基如甲氧基羰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，如甲氧基甲基，C1-6烷?；趸鵆1-6烷基如乙酰氧基甲基。優(yōu)選的頭孢菌素3-位的環(huán)醚上無取代基。
優(yōu)選的m是1。
優(yōu)選的環(huán)醚是以其氧雜原子相鄰的環(huán)碳原子與頭孢菌素環(huán)鍵接。
適宜的酰基R2包括式(a)-(f)
A2CO- (b)
A2-X3-(CH2)P-CO- (d)
其中p是0,1或2；m是0,1或2；A1為C1-6烷基，取代的C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基，芳香(包括雜芳香)基團，如苯基，取代苯基，噻吩基，吡啶基，或任意取代的噻唑基團，C1-5烷硫基或C1-6烷氧基；X1為氫或鹵原子，羧酸，羧酸酯，磺酸，疊氮基，四唑基，羥基，酰氧基，氨基，脲基，酰氨基，雜環(huán)氨基，胍基或酰脲基；A2為芳香基團，如苯基，2,6-二甲氧基苯基，2-烷氧基-1-萘基，3-芳基異噁唑基，或3-芳基-5-甲基異噁唑基，如3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基；取代的烷基；或取代的二噻烷(dithietane)；X2為-CH2OCH2-，-CH2SCH2-或亞烷基；X3為氧或硫原子；A3為芳基或雜芳基如苯基，取代的苯基，呋喃基，氨基噻唑基或氨基噻二唑基(其中的氨基可任意被保護)；A4為氫，C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基(C1-5)烷基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，羧基C1-6烷基，C2-6炔基，芳基或被至多三個芳基取代的C1-5烷基。
術(shù)語“雜芳基”(這里所用)意指雜芳香的雜環(huán)或環(huán)體系，適宜的每個環(huán)上具有5或6個環(huán)原子。
適宜地，當R2為基團(a)時，A1為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基，苯基，取代的苯基如羥基苯基，噻吩基或吡啶基；X1為氫原子或鹵原子，或羧基，羧酸的酯，疊氮基，四唑基，羥基，酰氧基，任意保護的氨基脲基，胍基或酰脲基。
適宜地，當R2為式(d)基團時，A2是苯基，X3為氧，p為0。
可選擇地，當R2為式(e)或(f)基團時，基團A3適宜的含義通常包括那些在已知的具有抗菌活性的頭孢菌素中含有一個肟基，取代肟基或乙烯基這些基團位于連接于頭孢菌素環(huán)7-位的側(cè)鏈上，如苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基和2-氨基噻唑-4-基，其中每個氨基可任意被保護。
優(yōu)選的A3基團包括苯基，2-氨基噻唑-4-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，2-(2-氯乙酰氨基)噻唑-4-基，2-三苯甲氨基-噻唑-4-基，5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基和4-氨基嘧啶-2-基。
在式(Ⅰa)化合物中，特別優(yōu)選的A3基團為2-氨基噻唑-4-基。
基團R4適宜的含義包括氫，甲基，乙基，環(huán)丙基甲基，三苯基甲基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，苯基，羧基甲基，羧基丙基和t-丁氧基羰基甲基。
式(Ⅰa)化合物中優(yōu)選的A4包括甲基和氫。
要注意的是R2為式(e)(或式(f))基團的本發(fā)明化合物可以以syn和anti(或E和Z)異構(gòu)體或其混合體存在。兩種異構(gòu)體都包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的R2為基團式(e)的本發(fā)明化合物具有syn構(gòu)型(即基團OA4以syn與酰胺連接)或富集于此種異構(gòu)體。
類似地，當R2為基團式(f)時，基團A4優(yōu)選的以cis與酰胺連接，即當基團(f)的2-氨基-噻唑-4-基，Z-構(gòu)型優(yōu)選。
本發(fā)明的某些化合物含有被保護的氨基。適宜的氨基保護基是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的，方便條件下可去掉而不影響分子的其它部分的那些基團。
氨基保護基的例子包括C1-6烷酰基，苯甲酰基；苯環(huán)上被一個或兩個選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，鹵素，或硝基的取代基任意取代的芐基；C1-4烷氧羧基；芐氧羰基或如上芐基那樣被取代的三苯甲基；烯丙氧基羰基，三氯乙氧基羰基或氯乙?；?br> 本發(fā)明的一些化合物可以從如有機溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。這種情況下，可形成溶劑化物。本發(fā)明包括含水合物在內(nèi)的化學(xué)計量的溶劑化物，也包括在如在冷凍過程中產(chǎn)生的含不同數(shù)量水的化合物。
因為本發(fā)明具有抗菌性的化合物趨于用于藥物組合物，可以理解，它們都基本上得到其純品，如至少60％的純度，較適宜的至少75％純度，優(yōu)選的至少85％，特別是至少95％的純度(％是以重量百分數(shù)計)。不純的制劑可用于制備用作藥物組合物的較純形式；這些較差純度化合物制劑中含有至少1％，較適宜的為至少5％，優(yōu)選的為10-49％的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
特指的本發(fā)明的式(Ⅰa)化合物包括下列藥學(xué)上可接受的羧酸，鹽和在體內(nèi)可水解的酯(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基-亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-肟基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸；
(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸乙酰氧基甲酯；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(5-甲氧基甲基四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-戊烯-2-酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；
(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻二唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸(RS)-1-乙酰氧基乙酯；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羧基甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-頭孢-3-烯-4-羧酸，雙鈉鹽；(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(1S,6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉-1-氧化物。
7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(四氫呋喃-2-基)-1-carba-1-二噻頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉-1,1-二氧化物；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-(RS)-1-(丙-2-基)氧基羰氧基乙酯；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(5R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(呋喃-2-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(5-甲氧基羰基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙?；鵠-3-[-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉；和(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-2-乙氧基羰基-(Z)-丁-2-烯基酯。
本發(fā)明進一步提供制備式(Ⅰ)化合物的方法，包括將式(Ⅱ)化合物或其鹽
其中R1,CO2R3,R4,m,n和X如前定義，其中的任何反應(yīng)基團可被保護，氨基可被允許酰化的基團任意取代；用式(Ⅲ)酸的N-酰化衍生物處理。
R2OH(Ⅲ)其中R2定義如式(Ⅰ＇)，且其中的任何反應(yīng)基團可保護；且其后，如需要或適宜，可進行一或多個下列步驟ⅰ)去掉任何保護基；ⅱ)將基團CO2R3轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌腃O2R3基團；ⅲ)轉(zhuǎn)變基團R2為不同的基團R2；ⅳ)轉(zhuǎn)變基團X為不同的基團X；ⅴ)轉(zhuǎn)變產(chǎn)物成鹽。
式(Ⅲ)的酸可用本領(lǐng)域熟知的方法，或與此類似的方法制備。適宜的方法如描述于英國專利2,107,307B，英國專利說明書NO.1,536,281，和英國專利說明書No.1,508,064。
適宜的在起始原料式(Ⅱ)的氨基上可?；涂扇我獯嬖诘幕鶊F包括N-甲硅烷基，N-甲錫烷基和N-含磷基團，例如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三烷基錫基如三正丁基錫，式-PR20R21基團，其中R20為烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基或二烷基氨基，R21同R20，或為鹵素，或R20和R21一起形成一環(huán)；適宜的磷基團為-P(OC2H5)2,-P(C2H5)2
和
可任意引入式(Ⅱ)化合物氨基上的基團是三甲基甲硅烷基。
甲硅烷基化反應(yīng)最好在?；磻?yīng)之前用不需要加附隨的堿的甲硅烷基化試劑原地進行。適宜的甲硅烷基化試劑包括的例子有N-(三甲硅基)乙酰胺，N,O-雙-(三甲硅基)乙酰胺，N,O-雙(三甲硅基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-三甲硅基乙酰胺，N-甲基-N-三甲硅基三氟乙酰胺，N,N′-雙(三甲硅基)脲，和N,O-雙(三甲硅基)氨基甲酸酯。優(yōu)選的甲硅烷基化試劑為N,O-雙(三甲硅基)乙酰胺。甲硅烷基化反應(yīng)可方便地于惰性無水的有機溶劑如二氯甲烷中，在室溫或提高的溫度如30-60℃，優(yōu)選的40-50℃下進行。
上述方法也可在少量如0.1當量的囟代甲硅烷存在下進行，鹵代甲硅烷如鹵代三C1-6烷基甲硅烷，特別是氯代三甲硅烷。
(Ⅲ)式酸的反應(yīng)的N-?；苌镉蒙鲜龇椒ā．斎?，反應(yīng)衍生物的選擇受酸取代基的化學(xué)性質(zhì)的影響。
適宜的N-酰基化衍生物包括酰鹵，優(yōu)選為酰氯或酰溴或其對稱或混合酸酐。?；稍谒峤Y(jié)合劑存在下進行，酸結(jié)合劑的例子有叔胺(如吡啶或二甲基苯胺)，分子篩，無機堿(如碳酸鈣或碳酸氫鈉)或環(huán)氧乙烷，它們可與?；磻?yīng)中放出的鹵化氫鍵合。環(huán)氧烷烴優(yōu)選的為C1-6-1,2-環(huán)氧烷烴-如環(huán)氧乙烷或環(huán)烷丙烷。用酰鹵進行的?；磻?yīng)可在-50°-50℃，優(yōu)選的在-20°-20℃范圍內(nèi)，水溶液或無水介質(zhì)如水，丙酮，四氫呋喃，乙酸乙酯，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺、乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，或其混合物中進行。可選擇地，反應(yīng)也可在不穩(wěn)定的與水不溶混的乳劑中進行，特別是脂肪酯或酮，如甲基異丁基酮或乙酸丁酯。用酰鹵或酸酐的?；饔眠m宜在堿性催化劑如吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下進行。
酰鹵可用(Ⅲ)式酸或其鹽或其反應(yīng)衍生物與鹵化(氯化或溴化)劑如五氯化磷，亞硫酰氯，草酰氯或光氣反應(yīng)制得。
適宜的混合酸酐是碳酸單酯，三甲基乙酸，硫代乙酸，二苯基乙酸，苯甲酸，磷酸(如磷酸，亞磷酸，膦酸)或芳香或脂肪磺酸(如對甲苯磺酸或甲磺酸)等等的酸酐。
可選擇的，酸(Ⅲ)的N-?；苌锟墒酋；B氮，或是活性酯如和2-巰基吡啶，氰基甲醇，對硝基苯酚，2,4-二硝基苯酚，硫酚，鹵代苯酚(包括五氯苯酚)，單甲氧基苯酚，N-羥基琥珀酰亞氨，N-羥基苯并三唑，或8-羥基喹啉等形成的酯；或酰胺如N-?；徎酋１郊柞啺?，N-酰基噻唑烷-2-硫酮或N-?；彵蕉柞啺罚换蛩?Ⅲ)與肟反應(yīng)制得的亞烷基亞胺酯。
酸(Ⅲ)的其它反應(yīng)性N-?；苌锇ㄔ嘏c縮合劑形成的反應(yīng)性中間體，這些縮合劑如碳化二亞胺，又如，N,N′-二乙基-，二丙基-或二異丙基碳化二亞胺，N,N′-二-環(huán)己基碳化二亞胺，或N-乙基-N′-[3-(二甲氨基)丙基〕碳化二亞胺；適宜的羰基化合物，如N,N′-羰基二咪唑或N,N′-羰基二-三唑；異噁唑鎓鹽，如N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3-磺酸鹽或N-t-丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽；或N-烷氧基羰基-2-烷氧基-1,2-二氫喹啉如N-乙氧基羰基-2-乙氧基1,2-二氫喹啉。其它的縮合劑包括路易斯酸(如BBr3-C5H5)；或磷酸縮合劑如二乙基磷?；杌??？s合反應(yīng)優(yōu)選地于有機反應(yīng)介質(zhì)中進行，如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，乙醇，苯，二噁烷或四氫呋喃。
式(Ⅲ)酸的N-?；苌镄纬傻倪M一步方法，是用羰基鹵化物，優(yōu)選的是草酰氯，或磷酰囟如磷酰氯加到鹵代烴溶劑(含有低級?；艴０罚瑑?yōu)選的是N,N-二甲基甲酰胺)，優(yōu)選的是二氯甲烷中形成的溶液或懸浮液處理式(Ⅲ)的酸。這樣衍生的式(Ⅲ)酸的N-?；苌锶缓蠛褪?Ⅱ)化合物反應(yīng)。?；磻?yīng)可方便地于-40°-30℃下進行，如需要，在如吡啶的酸結(jié)合劑存在下進行如4-二甲基氨基吡啶的催化劑也可任意加入。上述酰化反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。
在R2任意轉(zhuǎn)化為不同的R2,CO2R3轉(zhuǎn)化為不同的CO2R3和X轉(zhuǎn)化為不同的X，以及任意鹽的形成過程中，采用頭孢菌素和表霉素化學(xué)領(lǐng)域熟知的方法，可進行任意還原步驟。
例如，當X基為S,SO，或SO2時，基團X可用如歐洲申請公開NO.0,114,752中描述的頭孢菌素和青霉素合成領(lǐng)域熟知的氧化或還原方法，轉(zhuǎn)化為不同的基團X。例如，亞砜(其中X是SO)可從對應(yīng)的硫化物(其中X為S)，與適宜的氧化劑如m-氯過氧苯甲酸那樣的有機過酸氧化而得。
還原步驟通常以β-內(nèi)酰胺化學(xué)領(lǐng)域熟知的方法進行，如使用三氯化磷的二甲基甲酰胺溶液。
在以前和以后描述的方法中，去掉保護基是必需的。去保護以本領(lǐng)域任何方便熟知方法進行以減少不要副反應(yīng)。用標準方法分離不要副產(chǎn)物。
本發(fā)明的進一步方法中，式(Ⅰ)化合物通過式(Ⅳ)化合物的環(huán)化制備
其中X,R1,R2,R4,m,n和CO2R3定義如前，P1為含磷殘基；此后如需要或適宜，進行一步或多步下列步驟ⅰ)去掉任何保護基；ⅱ)轉(zhuǎn)化基團CO2R3為不同的基團CO2R3；ⅲ)轉(zhuǎn)化基團R2為不同的基團R2；ⅳ)轉(zhuǎn)化基團X為不同的基團X；ⅴ)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物成鹽。
環(huán)化反應(yīng)是為分子內(nèi)Wittig型反應(yīng)，典型地，在有機溶劑體系如甲苯中，任意的適宜酸如苯甲酸存在下，通過加熱式(Ⅳ)化合物進行。
含磷殘基P1典型地為三烷基亞膦基如三-正丁基亞膦，或三芳基亞膦基殘基如三苯基亞膦基。
當式(Ⅰ)化合物中的R2需有區(qū)別式(Ⅳ)化合物中的R2基時，轉(zhuǎn)化可通過在頭孢菌素環(huán)7-位上有一個氨基的式(Ⅱ)化合物的中間體進行。
R2側(cè)鏈可通過β-內(nèi)酰胺化學(xué)中常用的Delft方法去掉。
適宜的反應(yīng)條件包括在降減溫度下用五氯化磷和N-甲基嗎啉處理。
式(Ⅱ)化合物是新穎化合物，也為本發(fā)明的一部分。
式(Ⅳ)化合物可由式(Ⅴ)化合物
其中X,R1,R2,R4,m,n和CO2R3定義如前，與鹵化試劑反應(yīng)制備，適宜的氯化試劑如亞硫酰二氯，式(Ⅴ)羥基被鹵素，適宜地為氯取代的反應(yīng)，典型地于降溫條件下，在隋性溶劑如四氫呋喃中，堿存在下進行，典型吡啶衍生物如2,6-二甲基吡啶，正膦的形成可通過鹵代一中間體與適宜的膦衍生物，如三-正丁基膦或三苯基膦，在室溫，惰性溶劑如二噁烷中反應(yīng)得到。
式(Ⅴ)化合物可用式(Ⅵ)化合物
其中X,R1,R2,R4,m和n定義如前，與二羥乙酸的酯(OCHCO2R3)在三乙胺存在下反應(yīng)制得。
在X為硫的式(Ⅵ)化合物典型的制法中，將式(Ⅶ)化合物
其中Y為離去基團，R4,m和n定義如前，與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)
其中R1和R2定義如前。
適宜的，離去基團Y是鹵素，如氯。反應(yīng)在室溫惰性溶劑如丙酮或二甲基甲酰胺中，堿如碳酸鉀存在下進行。
式(Ⅴ)化合物也可由式(Ⅸ)化合物
其中R1,R2和CO2R3定義如前，X1是X基團的前體，與定義如前的式(Ⅶ)化合物反應(yīng)制備。
在X為硫的式(Ⅴ)化合物典型制備中，式(Ⅶ)化合物中的Y離去基團(適宜的為鹵素如氯或溴)被式(Ⅸ)化合物中X巰基取代。反應(yīng)在室溫，惰性溶劑如丙酮中進行，完成之前，加入堿如碳酸鉀。
式(Ⅷ)和(Ⅸ)氮雜環(huán)丁烷-2-酮化合物可用雜環(huán)合成化學(xué)尤其是β-內(nèi)酰胺化學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。如式(Ⅷ)化合物可根據(jù)Osborne N.F.等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,146,1980的方法制備。
X′為巰基的式(Ⅸ )化合物根據(jù)Masayuki Narisada等，Tetrahedron Lett.,1755(1978)的方法，由4-硫代-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚-2-烯-7-酮衍生物開環(huán)制得。
式(Ⅶ)化合物為已知化合物或者用標準工藝法制得。例如，Y為氯或溴的式(Ⅶ)化合物可用相應(yīng)的羧酸(Y=COOH)形成酰氯，然后用重氮甲烷處理，將所得的重氮化合物與氯化氫或溴化氫反應(yīng)制得。
本發(fā)明的進一步方法中，式(Ⅰ)化合物可直接用有機銅酸鹽取代式(Ⅹ)化合物3-位的離去基團，制得
其中R1,R2,CO2R3和X定義如前，L為離去基團，適宜的為甲磺酸根，三氟甲烷磺酸鹽(triflate)或氟磺酸根離去基團，即和式( Ⅺ)化合物反應(yīng)制得
其中Z是有機銅酸根基團，R4和m的定義如前。
3-位有離去基團L(其中X為硫)的化合物可以Farina V.等，J.Org.Chem.,54,4962,(1989)的方法制得。
3-位有離去基團L(其中X為CH2)可用式( Ⅻ)重氮二羰基化合物的過渡金屬催化的卡賓插入反應(yīng)制備。
其中R1,R2和CO2R3如前定義，然后和一個適宜的酸酐如三氟甲磺(triflic)酸酐反應(yīng)制得。式(Ⅻ)化合物可根據(jù)BodurowC.和Carr M.A.；Tetrahedron Lett.,30 4801,(1989)的方法制備。
必須注意的是，在本發(fā)明的方法中，△2-頭孢烯在合成過程中可作為中間體，其次根據(jù)頭孢菌素化學(xué)中已知的方法進行的異構(gòu)化步驟，提供本發(fā)明的△3-頭孢烯。
本發(fā)明也提供由式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或基本體內(nèi)可水解的酯以及和藥學(xué)上可接受的載體所組成的藥學(xué)組合物。本發(fā)明的組合物包括適用于口服，局部或腸胃外使用的形式，用于治療哺乳動物包括人的細菌感染。
根據(jù)本發(fā)明的抗菌化合物同其它抗菌素類似可制成用于人體藥或獸藥的任何方便形式給藥。
組合物可制成通過任何途徑給藥，如口服，局部或腸胃外，特別是口服。組合物可以是片劑，膠囊，粉末，顆粒，錠劑，乳油或液體制劑，如口服或無菌腸胃外的溶液或懸浮液等形式。
本發(fā)明的局部制劑可以是軟膏，乳油或洗劑，眼藥軟膏和眼或耳用滴液，浸漬敷料和煙霉劑，在軟膏和乳油中可含有適宜常用的添加劑如防腐劑，輔助藥物滲透的溶劑和潤滑藥。
制劑也可含有相容常用的載體，如乳油或軟膏基質(zhì)和洗劑中的乙醇或油醇。所述載體的含量約占制劑的1％到98％。較常用的是其約占制劑的80％。
口服給藥的片劑和膠囊可為單位劑量形式，可含有常用的賦形劑如粘合劑，例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃蓍膠，或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或硅石；崩解劑，如馬鈴薯淀粉；或可接受的濕潤劑如月桂基硫酸鈉。片劑可根據(jù)通常藥學(xué)實踐熟知的方法涂層。口服液體制劑形成的例子有水溶液或油懸浮液，溶液，乳劑，糖漿或酏劑，或者制成在使用前有水或其它適宜賦形劑再生的干品。此液體制劑可含有常用的添加劑，如懸浮劑，例山梨醇，甲基纖維素，葡萄糖漿，明膠，羥乙基纖維素羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，或氫化食用脂肪，乳化劑，例卵磷酯，脫水山梨醇單油酸酯，或阿拉伯膠；無水賦形劑(可含食用油)，如杏仁油，油酯，(甘油，丙二醇或乙醇)；防腐劑；如P-羥基苯甲酸的甲酯或丙酯，或山梨酸如適宜，常用的調(diào)味劑或著色劑。
栓劑可含有常用的栓劑基劑，如可可-黃油或其它甘油酯。
對腸胃外給藥，流體單位劑量形式可用化合物和無菌賦形劑優(yōu)選的為水來制備。依賴于賦形劑和所用濃度的化合物可懸浮或溶于賦形劑中。制備溶液時，化合物溶于注射用水中，在注進適宜的管形瓶或安瓿密封前，過濾消毒。
便利地，局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑等試劑可溶于賦形劑中。為了提高穩(wěn)定性，組合物在充進管形瓶之后可冷凍，真空去水。經(jīng)冷凍干燥的干粉然后封于管形瓶中。附著的管形瓶中的注射用水在使用前可提供再生液體。除了將化合物懸浮于賦形劑代替溶解，以及不經(jīng)過過濾消毒，腸胃外的懸浮劑以基本上同樣的方式制備，在懸浮于無菌的賦形劑中之前，化合物可用環(huán)氧乙烷作用消毒。便利地，表面活性劑或濕潤劑可包含于組合物中以使化合物易于均勻分布。
依賴于給藥方法，組合物可含有0.1％以上，優(yōu)選的是10-60％重量的活性原料。組合物由好多劑量單位組成，每個單位優(yōu)選地含有50-500mg的活性成分。成人使用的治療劑量優(yōu)選范圍在100-3000mg/天，如根據(jù)給藥方式及次數(shù)，1500mg/天。此劑量相應(yīng)為每天1.5-50mg/Kg。適宜的劑量是每天5-20mg/Kg。
式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可水解的酯以上述劑量給藥時，未出現(xiàn)非接受的毒物反應(yīng)。
式(Ⅰa)化合物可作為本發(fā)明組合物中唯一的治療劑，或和其它的抗生素或和β-內(nèi)酰胺酰抑制劑結(jié)合使用。
便利地，組合物也可由式(ⅩⅢ])化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯組成
其中A為羥基，取代的羥基，硫羥基，取代的硫羥基，氨基，單-或雙-烴基-取代的氨基，或單一或雙-酰基氨基，任意取代的三唑基；或如EP-A-0,053,893中描述的任意取代的四唑基。
更便利的組合物含有式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯與式(ⅩⅣ)化合物在一起或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯
其中B代表氫，鹵素或下式基團
其中R8和R9相同或不同，每個代表氫，C1-6烷氧基羰基或羧基，或其藥學(xué)上可接受鹽。
更適宜的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括式(ⅩⅤ)的6-亞烷基penems
或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯，其中R10和R11相同或不同，各自代表氫，或被一個官能團任意取代的C1-10烴基或雜環(huán)基；R12代表氫或R13或-SR13基團，此處的R13為如EP-A-0,041,768中所述的任意取代的C1-10烴基或雜環(huán)基。
更適宜的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括6β-溴青霉烷酸和其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯，6β-碘青霉烷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯，其例描述于EP-A-0,410,768和EP-A-0,154,132(皆為Beecham Group)。
包括β-內(nèi)酰胺酶抑制量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的上述本發(fā)明組合物用本領(lǐng)域已知本身方法和技術(shù)上常用的方式制得。
本發(fā)明的抗菌化合物對廣譜的有機體顯活性，包括如E.Coli的對Gram-陰性有機體以及如S.aureus的對Gram-陽性有機體。
下列實例說明本發(fā)明化合物和其中間體的制備。下列的生物學(xué)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明化合物以MIC值(最小抑制濃度)顯示對樣品E.coli有機體(NCTC10418)和樣品S.aureus有機體(S.aureus Oxford)的活性。實施例1(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(RS)-2-氯乙?；臍溥秽珜⒉蒗Ｂ?5.2ml,60mmol，和DMF(1滴)加到(RS)-2-四氫呋喃甲酸(W.E.Kaufmann和R.Adams,J.Amer.Chem.Soc.,1923,45,3029)(4.64g,40mmol)的二氯甲烷(25ml)中?；旌衔飻嚢?小時，真空蒸發(fā)，加入二氯甲烷，再蒸發(fā)得2-四氫呋喃酰氯，Vmax(CH2Cl2)1795cm-1。乙醚(25ml)和二氯甲烷(10ml)中的2-四氫呋喃酰氯滴加入冰浴冷卻下的重氮甲烷(大約80mmol)的乙醚(150ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌0.25小時，然后將氯化氫氣流通入溶液約2分鐘，此后再攪拌0.25小時，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，通過快速硅膠色譜，以含5,7.5和10％乙酸乙酯的己烷洗脫得標題化合物(2.46g,41％)；(實測M+,148.0279.C5H9ClO2計算值M,148.0291)；Vmax(CH2Cl2)1739,1395,1071和936cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.8-2.4(4H,m)和3.9-4.6(5H,m)。(b)(3R,4R)-3-苯氧乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氨雜環(huán)丁烷-2-酮攪拌DMF(10ml)中的(RS)-2-氯乙?；臍溥秽?2.46g,16.5mmol),(3R,4R)-4-巰基-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(4.157g,16.5mmol)和碳酸鉀(2.227g 16.5mmol)2小時，乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗兩次，干燥濃縮，用快速色譜法純化，以40,30,20,10和0％己烷的乙酸乙酯洗脫得標題化合物泡膠(3.547g,59％)；Vmax(CH2Cl2)3405,1785,1693,1520,1496,和1240cm-1；δ(CDCl3,250MHz)1.9-2.3(4H,m)3.42和3.62,3.46和3.56(共2H,2ABq,J15.8Hz,15.4Hz),3.85-4.0(2H,m),4.4-4.5(1H,m),4.58(2H,s),5.01,5.04(共1H,2d,J4.7Hz),5.59(1H,dd,J8.8,4.5Hz)6.62,6.68(共1H,2s),6.9-7.4(5H,m)和7.45,7.47(共1 H,2d,J8.8Hz).[質(zhì)譜M+(364)].(e)(RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯氧乙酰氨基4-[(RS)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯。
將1,2-二氯乙烷(20ml)中的0.5M乙醛酸叔丁酯和三乙胺(140μl,1mmol)加到1,2-二氯乙烷(10ml)的(3R,4R)-苯氧乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(3,547g,9.7mmol)中?；旌衔飻嚢?小時，真空濃縮，經(jīng)快速色譜純化，以50,60,70％乙酸乙酯的己烷洗脫(3.663g,76％)；Vmax(CH2Cl2)3471,3407,1782,1736,1692,1521,1290,1154,和1083cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.53(9H,s),1.85-2.25(4H,m),3.4-3.7(2H,m),3.8-4.0(2H,m),4.3-4.45(1H,m),4.57(2H,s),5.07,5.09,5.16,5.18(共1H,4d,J4.8Hz),5.25-5.45(1H,m),5.48,5.58(共1H,2dd,J4.8,8.8Hz),6.9-7.4(5H,m)和7.41,7.56(共1H,2d,J8.7Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(495)].(d)2-[(3 R,4 R)-3-苯氧乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦亞基乙酸叔丁酯在-20℃下，THF(5ml)中的二氯亞砜(0.81ml,11.1mmol)滴加入上述羥基化合物(3.663g,7.4mmol)和2.6-二甲基吡啶(1.29ml,11.1mmol)的THF(15ml)溶液中。攪拌混合物0.5小時，過濾，濾液真空蒸發(fā)，加入甲苯，再蒸發(fā)得泡膠狀的(RS)-2-氯-2-[(3R,4R)-3-苯氧乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯(4.222g)。
將三正丁基膦(4.06ml,16.3mmol)加到上述粗品氯代的二噁烷(10ml)溶液中，溶液攪拌0.75小時，以乙酸乙酯稀釋，用稀的碳酸氫鈉溶液水和鹽水洗滌，干燥濃縮，在快速硅膠色譜上純化，以30,40,50,60,70,80％乙酸乙酯的己烷洗脫得標題化合物，為一泡膠(3.827g,76％)；Vmax(CH2Cl2)3417,1764,1731,1690,1628,1523,1171和1082 cm-1[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(679)]。(e)(6R,7R)-7-苯甲氧基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯甲苯(75ml)中的上述正膦化合物(3.827g)和苯甲酸(20mg)用氬氣洗滌，在氬氣氛中，油浴中130℃下加熱6小時。溶液放冷，于快速硅膠色譜上純化，以30％乙酸乙酯的己烷洗脫得標題化合物泡膠(2.267g,87％):Vmax(CH2Cl2)3406,1785,1697,1519,1155,和1054cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.53,1.54(共9H,2s),1.5-2.5(4H,m),3.29和3.61,3.39和3.56(共2H,2ABq,J18.6,18.0Hz),3.8-4.0(2H,m),4.57(2H,s),4.9-5.0,5.05-5.2(共1H,2m),5.01,5.02(共1H 2d,J4.8Hz),5.84,5.91(共1H,2dd,J4.8,9.4Hz)和6.9-7.4(6H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，5，乙酸鈉)MNa+(483)].(f)(6R,7R)-7-氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯在-25℃，將溶于二氯甲烷(39ml)中的五氯化磷(1.538g,7.5mmol)加到(6R,7R)-7-苯氧基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁基(2.267g,4.9mmol)和N-甲基嗎啉(1.1ml,10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反應(yīng)在-10±5℃下攪拌0.75小時，然后立即加入甲醇(10ml)，攪拌0.75小時，然后加入水(20ml)激烈攪拌1小時。真空下蒸去二氯甲烷。水溶液殘留物用乙醚洗滌，在乙酸乙酯存在下用氫氧化銨調(diào)節(jié)至pH7。混合物用乙酸乙酯提取兩次，提取液干燥，濃縮，經(jīng)快速硅膠色譜純化，以30,40,50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題化合物較易流動的(S)-非對映異構(gòu)體(0.431g,27％)(實測值M+,326.1299.C15H22N2O4S計算值M；326.1300)；Vmax(CH2Cl2)1777,1716,1158和1052cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.52(9H,s),1.55-1.8(1H,m),1.85-2.05(4H,m),2.3-2.45(1H,m),3.30和3.59(2H,ABq,J18.4Hz),3.8-4.0(2H,m),4.75(1H,d,J5.0Hz)和4.9-5.0(2H,m).再用60％乙酸乙酯的己烷洗脫得更大極性的(R)-非對映異構(gòu)體(0.533g,33％)；(實測M+326.1299.C15H22N2O4S計算值M,326.1300)Vmax(CH2Cl2)1776,1721,1158和1052cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.41(2H,bs),1.54(9H,s),1.6-1.85(1H,m),1.9-2.05(2H,m),2.05-2.2(1H,m),3.40和3.55(2H,ABq,J17.8Hz)3.8-4.0(2H,m),4.67(1H,d,J5.0Hz),4.93(1H,d,J5.0Hz),5.0-5.15(1H,m).(g)(6R,7R)-7-[2-(Z)-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(四氫呋喃-2-基)-頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁基
-40℃時，將甲磺酰氯(14lμl,1.8mmol)加到2-(Z)-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸鹽酸鹽(0.744g,1.65mmol)和N,N-二異丙基乙胺(576μl,3.3mmol)的DMF(5ml)溶液中。反應(yīng)混合物在-30±10℃下攪拌0.5小時，加入(6R,7R)-7-氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁基較易流動的非對映異構(gòu)體(0.43lg,1.3mmol)DMF(5ml)的溶液，再加入吡啶(147μl,1.8mmol)。在不進一步冷卻下攪拌1小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌兩次，干燥，濃縮，在快速硅膠色譜上純化，以30,35和40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題化合物泡膠(0.83g,84％)；Vmax(CH2Cl2)3396,3277,1782,1732,1683,1526,1248,1156和1051cm-1；δH[(CD3)2SO,250MHz]1.47(9H,s),1.55-1.75(1H,m),1.8-2.0(2H,m),2.05-2.2(1H,m),3.44和3.50(2H,ABq,J18.3Hz),3.65-3.95(2H,m),3.81(3H,s),4.6-4.7(1H,m),5.14(1H,d,J4.8Hz),5.66(1H,dd,J4.8,7.9Hz),6.70(1H,s),7.2-7.4(15H,m),8.88(1H,s)和9.54(1H,d,J7.9Hz).質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉),MNa+(774)].(h)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉。
(6 R,7 R)-7-[2-(Z)-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁基的單-非對映異構(gòu)體(0.832g,1.1mol)溶于0.1M鹽酸和90％甲酸(11ml)，放置1小時，向其中加入濃鹽酸(200μl)，再放置1.5小時，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物于水中(約5ml)，用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.5,在HP20SS上用色譜法純化，以0,1,2和3％THF的水洗脫。用h.p.l.c分析含產(chǎn)物的流分，合并，濃縮以及冷卻干燥得標題化合物，為非對映異構(gòu)體的混合物(271mg,52％)；Vmax(KBr)17621669,1603,1530,1388和1039cm-1；δH[(CD3)2SO,250MHz]1.4-2.05(4H,m),3.19和3.36,3.26和3.83(共2H,2ABq,J17.5,16.8Hz),3.55-3.85(1H,m),3.83(3H,s),4.85-4.95,5.15-5.25(共2H,2m),4.96,4.97(共1H,2d,J4.7Hz),5.49,5.53(共1H,2dd,J4.7,7.9Hz),6.74,6.75(共1H,2s),7.24(2H,s),9.49,9.52(共1H,2d,J7.9Hz)[質(zhì)譜+ve ion(硫甘油)MH+(476),MNa+(498)].
用步驟(f)中分離到的其它異構(gòu)體進行反應(yīng)可得到同樣的非對映異構(gòu)體混合物。實施例2(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-新戊酰氧基甲酯新戊酰氧基甲基溴(0.15g)和碘化鈉(0.15g)于丙酮(1ml)攪拌0.5小時，過濾，濾液蒸發(fā)得碘化物。甲苯(0.5ml)中的碘化物加到(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(0.191g)的N-甲基吡咯烷酮(1ml)中，攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗兩次，干燥，濃縮，經(jīng)快速硅膠色譜純化，以80％乙酸乙酯的己烷洗脫得標題化合物(130mg,57％)；Vmax(CH2Cl2)3478,3391,1787,1752,1685,1125,1098和1052cm-1；δH(CDCl3250MHz),1.23(9H,s),1.6-2.5(4H,m),3.37和3.66,3.43和3.62(共2H,2ABq,J18.8,17.8Hz),3.8-4.05(2H,m),4.10(3H,s),4.85-5.0,5.15-5.25(共1H,2m),5.07,5.08(共1H,2d,J4.8,4.7Hz),5.8-6.05(3H,m),6.95,6.96(共1H,2s)和7.54,7.65(共1H,2d,J8.8,8.5Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+568)].實施例3(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫吡喃-2-基]-頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)四氫吡喃-2-羧酸水(30ml)中的3,4-二氫-2H-吡喃-2-羧酸鈉鹽(5.0g)用10％鈀-碳催化劑(0.2g)處理混合物加氫至沒有氫氣再吸收為止，用硅澡土過濾混合物，濾液通過Amberlite IR120(H+)柱，真空蒸發(fā)殘物溶于二氯甲烷，干燥和蒸發(fā)得無色油標題化合物(3.3g,76％)。實測值M+,130.0631.C6H10O3，計算值M,130.0630；Vmax(CH2Cl)3500-2750(v.br),1772,1725cm-1；δH(CDCl3),1.5-1.7(4H,m),1.8-2.1(2H,m),3.50-3.59(1H,m),3.99-4.14(2H,m)和7.28(1H,brs).(b)2-(2-氯乙?；?四氫吡喃用草酰氯(4.8g,3.3ml)和DMF(2-3滴)處理干燥的二氯甲烷(60ml)中的四氫吡喃-2-羧酸(3.3g)。初始的泡騰停止后，在室溫再放置1小時。真空移去溶劑和過量的草酰氯，所得的油[Vmax(CH2Cl2)1830cm-1]溶于二氯甲烷(20ml)中。此酰氯溶液滴加入新制的冷至0-5℃下的重氮甲烷(約過量2倍)的醚溶液中，t.l.c.分析(60％乙酸乙酯的己烷)顯示出只一個可移動點，樣品的i.r.譜顯示完全轉(zhuǎn)化成重疊酮[Vmax(CH2Cl2)2100cm-1]。氯化氫氣體鼓泡通過溶液至用t.l.c觀察不到起始原料為止。混合物用鹽水洗滌，干燥，減壓去溶劑，殘留物用快速硅膠色譜純化。得淡黃色油狀標題化合物(2.8g,68％)；Vmax(CH2Cl2)1740cm-1；δH(CDCl3)1.4-1.7(4H,m),1.91-1.98(2H,m),3.42-3.53(1H,m),3.95-4.07(2H,m)和4.48(2H,s)[質(zhì)譜+ve離子(NH3),MH+(163),MNH4+(180)].(c)(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫吡喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮室溫下，用碳酸鉀(1.6g)處理DMF(20ml)中的3R,4R-巰基3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.6g)和2-(2-氯乙?；?四氫吡喃(1.6g)約2小時，直到t.l.c.(80％乙酸乙酯的己烷)顯示原料消失。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，以水(三次)，鹽水洗滌，干燥濃縮。經(jīng)快速色譜法純化得標題化合物(60％,70％乙酸乙酯的己烷，乙酸乙酯)，非對映異構(gòu)體的混合物，無色泡膠(1.7g,70％)；Vmax(CH2Cl2),3380(w),1783,1726,1684cm-1；δH(CDCl3)1.3-1.7(4H,m),1.8-2.0(2H,m),3.3-3.6(3H,m),3.66(2H,s),3.86-3.90(1H,m),4.03-4.07(1H,m),4.92(1H,d,J4.6Hz),5.51(1H,dd,J4.4,8.6Hz)6.42(d,J8.7Hz),6.48,6.51(共1H,2s)和7.27-7.36(5H,m).質(zhì)譜M+(362)].(d)(RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-2-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫吡喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯1,2-二氯乙烷(20ml)中的(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫吡喃-2-基-羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.7g)依次用1,2-二氯乙烷(10ml)的0.5M乙醛酸叔丁酯和三乙胺(50mg,7.0μl)處理，用t.l.c.(乙酸乙酯)監(jiān)測，直到不再有原料存在，濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)快速色譜法純化(70％乙酸乙酯的己烷，乙酸乙酯)得黃色泡膠標題化合物(1.9g,82％)；Vmax(CH2Cl3)3400(w),1780,1736,1687cm-1；δH(CDCl3)1.49(9H,s)重疊1.44-1.61(4H,m),1.8-2.0(2H,m),3.35-3.58(3H,m),3.65(2H,s),3.81-3.92(1H,m),4.01-4.06(1H,m),4.28-4.43(1H,m),4.99,5.00,5.07(共1H,3d,J4.7Hz),5.21,5.32,5.33(共1H,3d,J6.8,7.7,7.6Hz),5.42,5.50(共1H,2dd,J4.8,8.7Hz,6.35,6.36,6.61(共1H,3d,J8.7Hz)和7.27-7.38(5H,m).(e)2-[(3 R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫吡喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三一正丁基正膦亞基乙酸叔丁酯干燥THF(10ml)中的2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫吡喃-2-基羰基甲硫基]氮雜-2-酮-1-基]乙酸叔丁基(1.9g)用2,6-二甲基吡啶(0.62g,0.67ml)處理后，于＜-20℃，氬氣保護下滴加二氯亞砜(0.69g,0.42ml)的THF(5ml)溶液。反應(yīng)混合物可緩慢升至約0℃，此時用t.l.c.(乙酸乙酯)觀察不到原料。過濾反應(yīng)混合物，真空去溶劑，殘物溶于甲苯，蒸發(fā)得粗品(RS)-2-氯-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫吡喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯棕色膠。此物溶于干燥過的二噁烷(10ml)，以三正丁基膦(1.79g,2.2ml)處理。反應(yīng)混合物攪拌，直到t.l.c.(乙酸乙酯)觀察到原料消失為止，其間約需0.5小時。真空移去溶劑后，經(jīng)快速色譜法純化(以50,60,80％乙酸乙酯的己烷，乙酸乙酯洗脫)得淺棕色泡膠標題化合物(1.95g,75％)Vmax(CH2Cl2)3417(w),1762,1681,1625cm-1.[質(zhì)譜+ve ion(硫甘油)MH+(677)].(f)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯在氬氣保護下，回流干甲苯(50ml)中的2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫吡喃-2-基]羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦亞基乙酸叔丁酯(1.95g)8小時。真空去溶劑，經(jīng)快速色譜法(30％乙酸乙酯的二氯甲烷)純化得黃色泡膠標題化合物(1.15g,87％):Vmax(CH2Cl2),3415(w),1783,1721,1687cm-1；δH(CDCl3),1.54,1.56(共9H,2s)重疊1.46-1.68(4H,m),1.76-1.97(2H,m),3.42-3.68(5H,m),3.97-4.06(2H,m),4.52-4.65(1H,m),4.98(1H,d,J4.8Hz),5.68,5.71(共1H,dd,J4.7)和7.23-7.36(5H,m)。[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉)MNa+(481)](g)(6R,7R)-7-氨基-3-[(RS)-四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯在氬氣氛中，-20℃下，依次用N-甲基嗎啉(0.55g,0.6ml)和五氯化磷(0.65g,40mg/ml干燥的二氯甲烷溶液16.25ml)處理干的二氯甲烷(50ml)中的(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯(1.1g)攪拌0.75小時。加入甲醇(50ml)，反應(yīng)混合物可在約0.5小時熱至室溫。加入水(50ml)，激烈攪拌反應(yīng)混合物0.5小時。真空去二氯甲烷，加入乙酸乙酯，以0.880的氨調(diào)節(jié)水溶液層pH8，再用乙酸乙酯提取。有機層用水和鹽水洗滌，干燥，濃縮，經(jīng)快速硅膠色譜純化(以70,80％乙酸乙酯的己烷，乙酸乙酯洗脫)。洗脫出的第一個異構(gòu)體(異構(gòu)體A)為白色泡膠(300mg,37％)；Vmax(CH2Cl2)1776,1717cm-1；δH(CDCl3),1.53(9H,s)重疊1.4-1.7(4H,m),1.73-1.97(2H,m),3.35-3.55(1H,m)，重疊3.49和3.55(2H,ABq,J18.4Hz),3.96-4.00(1H,m),4.51-4.55(1H,m),4.72(1H,d,J5.0Hz)和4.93(1H,d,J5.0Hz).[質(zhì)譜M+(340)].得到第二個異構(gòu)體(異構(gòu)體B)為白色泡膠(400mg,49％)；Vmax(CH2Cl2),1715,1721cm-1；δH(CDCl3)1.56(9H,s)重疊1.49-1.66(4H,m),1.84-2.05(2H,m),3.44和3.62(2H,ABq,J17.8)重疊3.45-3.54(1H,m),4.01-4.11(1H,m),4.56-4.61(1H,m),4.69(1H,d,J5.0Hz)和4.93(1H,d,J5.0Hz).[質(zhì)譜M+(340)].(h)(6R,7R)-7-[2-(Z)-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁基在-50℃，氬氣下將甲磺酰氯(121mg,82μl)加到2-(Z)-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸鹽酸鹽(466mg)和N,N-二異丙基乙胺(252mg,340μl)的干DMF(10ml)溶液中，-50℃下攪拌1小時。然后向其中加入(6R,7R)-7-氨基-3-(四氫吡喃-2-基)-頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯(異構(gòu)體A,300mg)的干DMF(5ml)溶液，接著加入吡啶(70mg,72μl)，反應(yīng)混合物再放置1小時，同時熱至室溫。反應(yīng)混合物于乙酸乙酯和水中配分，再以乙酸乙酯提取，有機提取液以水(×3)和鹽水洗滌，干燥，濃縮，經(jīng)快速色譜(以30,40,50,60％乙酸乙酯的己烷)洗脫，得淡黃色泡膠標題化合物(420mg,62％)；Vmax(CH2Cl2)3420,1784,1732(肩峰),1717,1685cm-1；δH(CDCl3),1.53(9H,s)重疊1.4-1.7(4H,m),1.73-1.94(2H,m),3.38-3.58(3H,m),3.95-4.00(1H,m),4.07(3H,s),4.54-4.59(1H,m),5.02(1H,d,J4.8Hz),5.90(1H,dd,J4.5,9.1Hz)6.74(1H,s),6.86(1H,d,J8.8Hz),7.04(1H,s)和7.30(15H,s).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇,乙酸鈉)MNa+(788)]。(i)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉。
(6R,7R)-7-[2-(Z)-甲氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯(400mg)溶于0.1M鹽酸的90％甲酸(5.22ml)中，保持0.5小時，加入濃鹽酸(50μl)，再放置1.5小時?；旌衔镎婵照舭l(fā)，水稀釋，用碳酸氫鈉調(diào)其pH至6.7，在HP20SS上用色譜法純化，先以水然后是1,2,4,6,8％THF的水洗脫。標題化合物非對映異構(gòu)體混合物(h.p.l.c)的餾分，真空濃縮，冷凍干燥(170mg,66％)；Vmax(KBr)1770,1670,1600,1535cm-1；δH[(CD3)2SO],1.3-1.5(4H,m),1.6-1.85(2H,m),3.24-3.44(m,由HOD峰標記),3.83(3H,s)重疊3.76-3.95(1H,m),4.46-4.50,4.82-4.86(共1H,2m),4.94(1H,d,J4.7Hz),5.46-5.53(1H,m),6.74 6.75(共1H,2s),7.23(2H,s)和9.48,9.51(共1H,2dJ5.6,5.5Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(490),MNa+(512)].
步驟(g)中洗脫得的第二個異構(gòu)體(異構(gòu)體B)(400mg)如前經(jīng)過步驟(h)產(chǎn)生淡黃色泡膠(550mg,61％)；Vmax(CH2Cl2),3420,1783,1729,1687cm-1；δH(CDCl3)1.55(9H,s)重疊1.44-1.68(4H,m),1.82-1.96(2H,m),3.44和3.65(2H,ABq,J18.0)重疊3.42-3.58(1H,m),4.07(3H,s)重疊3.96-4.10(1H,m),4.66-4.69(1H,m),4.66-4.69(1H,m),5.01(1H,d,J4.7Hz),5.86(1H,dd,J4.8,8.9Hz),6.75(1H,s)重疊6.75-6.78(1H,m),7.01(1H,s)和7.30(15H,s).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉)MNa+(788)]。此物經(jīng)步驟(i)得同樣的非對映異構(gòu)體的混合物。實施例4(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫吡喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯用例3的化合物，以例2描述的方法制得標題化合物淡黃色泡膠(59％)；Vmax(CH2Cl2)；3388,1787,1752,1688cm-1；δH(CDCl3)1.25(9H,s),1.42-1.64(4H,m),1.74-1.90(2H,m),3.40-3.75(3H,m),4.07,4.08(共3H,2s)重疊3.96-4.10(1H,m),4.56-4.59,4.80-4.83(共1H,2m),5.07,5.08(共1H,2d,J4.8,4.7Hz),5.66(2H,br.s),5.85-6.03(3H,m),6.86,6.89(共1H,2s)和7.59(1H,d,J8.9Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(582)；MNa+(604)].實施例5(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸。(a)(6R,7R)-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]-7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯在＜-40℃下，向含2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲氧基亞氨基乙酸鈉(852mg,1.2mmol)的DMF(2ml)中加入甲磺酰氯(96μl,1.25mmol)?；旌衔镉?30±10℃下攪拌0.5小時，然后向其中加入(6R,7R)-7-氨基-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁基(326mg,1mmol)的DMF(2ml)溶液，再加入吡啶(101μl,1.25mmol)。反應(yīng)在無進一步冷卻情況下攪拌1小時，以乙酸乙酯稀釋，水和鹽水洗兩次，干燥，真空濃縮，經(jīng)快速色譜法純化，以25,30％乙酸乙酯的己烷洗脫，得無色泡膠標題化合物(665mg,68％)；Vmax(CH2Cl2)3395,1787,1722,1687,1527,1449,1156和1051cm-1；δH(CDCl3/CD3OH)1.55(9H,s),1.65-2.25(4H,m),3.32和3.40(2H,ABq,J17.6Hz),3.8-4.0(2H,m),5.08(1H,d,J4.8Hz),5.13(1H,dd,J7.0,8.1Hz),5.91(1H,d,J4.5Hz),6.56(1H,s),7.2-7.5(30H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉)MNa+(1002)].(b)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-肟基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸(6R,7R)-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]-7-[2-(2-三苯甲氨基噻唑-2-基)-2-(Z)-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯(660mg)溶于0.1M鹽酸的90％甲酸(7ml)中，放置1小時，向其中加入濃鹽酸(250μl)，再放置0.75小時?；旌衔镎婵照舭l(fā)至干，殘留物用水稀釋以0.25M的氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH3.2，經(jīng)過HP20SS，用色譜法純化，以0-15％THF的水洗脫。合并含標題化合物(h.p.l.c.分析)的餾分，濃縮，冷凍干燥得無色固體(102mg,35％)；Vmax(CH2Cl2)3315,1763,1663,1626,1178和1045cm-1；δH[(CD3)2SO]1.6-2.2(4H,m),3.35-3.9(4H,m),4.73,4.95(共1H,2dd,J8.3,9.1Hz),5.13,5.15(共1H,2d,J4.6Hz),5.7-5.8(1H,m),6.66,6.68(共1H,2s),7.14(2H,s),9.44,9.48(1H,2d,J7.9Hz),11.30,11.31(共1H,2s).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(440)].實施例6(6R,7R)-7-氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸酯的非對映異構(gòu)體(a)(RS)-2-溴乙?；臍溥秽虮±鋮s下的(RS)-四氫呋喃酰氯[如例2(a)所述從(RS)-四氫呋喃羧酸(3.48g,30mmol)制得]二氯甲烷(60ml)溶液中，通入含重氮甲烷(從N-甲基-N-亞硝基甲苯-4-磺酰胺得，18.0g)的氬氣流[P.Lombardi,Chem.andInd.,1990,(21),708]。當重氮甲烷加成完全后，加入48％的溴化氫水溶液(5.6ml,33.2mmol)。混合物攪拌0.25小時，然后水洗兩次，干燥，濃縮，經(jīng)過快速硅膠色譜純化，以10％乙酸乙酯的己烷洗脫得標題化合物淺黃色油(4.44g,77％)；Vmax(CH2Cl2)1733,1245,1073和938cm-1；δH(CDCl3)1.85-2.35(4H,m),3.85-4.05(2H,m),4.20(2H,s),4.54(1H,dd,J6.1,8.2Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MNH4+(210)].(b)(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-2-基-羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸-4-甲氧基芐酯將水(15ml)中的甲苯-4-磺酸(6.0g)31.5mmol)加到(2RS)-2-羥基-2-[1R,5R)-3-芐基-4-硫-2,6-二氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-7-酮-6-基]乙酸-4-甲氧基芐酯(7.42g,18.0mmol)(從青霉素G制得，根據(jù)S.Yamamoto,N.Haga,T.Aoki,S.Hayashi,H.Tanida,和W.Nagata在Heterocycles。1977,8,283中描述的以青霉素V衍生二苯甲酯的方法)的二氯甲烷(30ml)和丙酮(30ml)溶液中。室溫攪拌2.5小時后，反應(yīng)混合物以二氯甲烷烯釋，水(×2)洗，干燥，真空濃縮得粗品(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-4-巰基-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸-4-甲氧基芐酯黃色泡膠。
上述粗品硫醇溶于丙酮(35ml)中，以(RS)-2-溴乙?；臍溥秽?3.48g,18.0mmol)的丙酮(5ml)處理。10分鐘后，加入碳酸鉀(1.24g,8.9mmol)，混合物再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯烯釋，依次用水(×2)和鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物通過快速硅膠色譜純化，以50,70和80％乙酸乙酯的己烷洗脫得無色泡膠標題化合物(5.40g,55％):Vmax(CH2Cl2):3409,1781,1745,1684,1613,1516cm-1。[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉)MHa+(565)]。(c)2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦亞基乙酸-4-甲氧基芐酯于-20℃下，將二氯亞砜(1.36ml,18.6mmol)的THF(10ml)溶液滴加入上述羥基化合物(6.72g,12.4mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.16ml,18.6mmol)的THF(3ml)溶液中。攪拌1小時后，反應(yīng)混合物用一填充的硅藻土過濾，濾液真空蒸發(fā)。加入甲苯，再蒸發(fā)得(RS)-2-氯-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸-4-甲氧基芐酯油。
將上述粗品氯化物溶于二噁烷(30ml)，以三苯基膦(6.8ml,27.3mmol)處理，攪拌30分鐘后。室溫下，反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，依次用稀的碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。干燥有機溶液，濃縮，然后經(jīng)快速硅膠色譜純化，依次以50,80％乙酸乙酯的己烷洗脫得標題化合物泡膠(6.54g,73％)；Vmax(CH2Cl2)3422,1763,1732,1680,1613,1515,1174cm-1。[質(zhì)譜+ve離子/硫甘油)MH+(727),MNa+(749)](d)(6R,7R)-7-苯基乙氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯上述正膦(6.40g,8.82mmol)，化合物和苯甲酸(20mg)的甲苯(100ml)溶液在氬氣下，油浴加熱130℃ 10小時。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，殘留物經(jīng)快速硅膠色譜法純化，以20,30,40,50％乙酸乙酯的己烷洗脫得黃色油狀標題化合物(3.50g,75％)Vmax(CH2Cl2)3411,1783,1723,1688,1515cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.50-2.39(共4H,m),3.27和3.60,3.32和3.49(共2H,2ABq,J18.7,17.9Hz),3.58和3.70,3.63和3.73(共2H,2ABq,J16.2,16.1Hz),3.80,3.82(共3H,2s),3.84-3.97(共2H,2m),4,91,5.18(共1H,2m),4.90,4.94(共1H,2d,J4.7Hz),5.17(2H,s),5.73,5.82(共1H,2dd,J9.1,4.7Hz),5.98,6.02(共1H,2d,J9.1Hz),6.87和6.90(共2H,2dJ8.6Hz),7.23-7.40(7H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉)MNa+(531)]。(e)(6R,7R)-7-氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯在-25℃，將五氯化磷(2.15g,10.32mmol)的二氯甲烷(108ml)溶液加入到(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯(3.40g,6.69mmol)和N-甲基嗎啉(1.50ml,13.64mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。反應(yīng)在-10±5℃下攪拌45分鐘，然后向其中加入甲醇(14ml)，繼續(xù)于室溫下攪拌45分鐘。加入水(27ml)，混合物再激烈攪拌1小時。真空蒸去二氯甲烷，水溶液殘存物用乙醚洗滌，在乙酸乙酯存在下用氨水調(diào)節(jié)pH為7?；旌衔镆砸宜嵋阴ヌ崛?×2)，干燥，真空濃縮。殘物經(jīng)快速硅膠色譜純化，以50,70,80％乙酸乙酯的己烷洗脫，得(6R,7R)-7-氨基-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯(980mg,38％),為-黃色泡膠；Vmax(CH2Cl2)1777,1721,1613,1516,1152cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.53-1.71(1H,m),1.84-2.02(4Hm,2exch.),2.25-2.40(1H,m),3.31和3.60(2H,ABq,J18.5Hz),3.78-3.98(2H,m),3.81(3H,s),4.72(1H,d,J5.0Hz),4.86-4.93(2H,m),5.19(2H,s),6.88(2H,d,J8.6Hz),7.33(2H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜M+(390)].
進一步用乙酸乙酯洗脫得(6R,7R)-7-氨基-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯(590mg,23％)較大極性的非對映異構(gòu)體。產(chǎn)品經(jīng)乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得淺白色固體，m.p.131-134℃,Vmax(CH2Cl2)1775,1726,1613,1516,1156cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.58-1.70(1H,m),1.83-2.06(4H,m,2exch.),3.38和3.57(2H,A3q,J17.8HYz),3.77-3.9392H,m),3.82(3H,s),4.68 (1H,d,J4.9Hz),4.92(1H,d,J4.9Hz),5.07(1H,m),5.22(2H,s),6.90(2H,d,J8.6Hz),7.35(2H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜M+(390)]。實施例7(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯在-30℃下，將甲磺酰氯(203μl,2.62mmol)加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸(528mg,2.63mmol)和N,N-二異丙基乙胺(458μl,2.63mmol)的DMF(8ml)溶液中。在-30±10℃，攪拌30分鐘后，向其中加入(6R,7R)-7-氨基-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯(930mg,2.38mmol)的DMF(5ml)溶液，接著加入吡啶(213μl,2.63mmol)。反應(yīng)混合物移至冰浴上，繼續(xù)攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋后，溶液依次用飽和碳酸氫鈉溶液，5％的檸檬酸水溶液，水(×2)和鹽水洗滌，干燥，然后真空濃縮。殘留物在硅膠色譜上純化，以50,70,90％乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題化合物黃色泡膠(1.138g,83％):Vmax(CH2Cl2)3389,1783,1732,1682,1516cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.53-1.70(1H,m),1.88-2.01(2H,m),2.28-2.41(1H,m),3.33和3.62(2H,ABq,J18.7Hz),3.79-3.98(2H,m),3.81(3H,s),4.08(3H,s),4.94(1H,dd,J9.0,6.7Hz),5.04(1H,d,J4.8Hz),5.18(2H,s),5.88(2H,brs,exch.),5.98(1H,dd,J9.0,4.8Hz),6.90(2H,d,J8.6Hz),6.94(1H,s),7.35(2H,d,J8.6Hz),7.50(1H,br.d,J9.0Hz,exch.).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(574)]。(b)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉-20℃，將氯化鋁(162mg,1.21mmol)加入到苯甲醚(7ml)和干的二氯甲烷(3.5ml)中，攪拌15分鐘。冷浴溫度降至-40℃后加入(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯(235mg,0.41mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。10分鐘后，溶液用檸檬酸三鈉(0.5M,12ml)處理，然后在室溫激烈攪拌10分鐘。分離水溶液相，以二氯甲烷(×2)洗滌，真空濃縮。殘物經(jīng)過HP20SS用色譜法純化，以水洗脫，再用1％THF的水洗脫。含產(chǎn)物的餾分(h.p.l.c.分析)合并，冷凍-干燥得標題化合物(126mg,65％):Vmax(KBr)3401,1761,1669,1603,1533,1040cm-1；δH(d5-DMSO,250MHz)1.43-1.59(1H,m),1.71-1.88(2H,m),2.0-2.12(1H,m),3.18和3.37(2H,ABq,J17.4Hz),3.58(1H,m),3.78(1H,m),3.81(3H,s),4.87(1H,dd,J8.7,6.7Hz),4.97(1H,d,J4.7Hz),5.50(1H,dd,J8.1,4.7Hz),6.74(1H,s),7.21(2H,br.s,exch),9.48(1H,d,J8.1 Hz,exch.).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(476),MNa+(498)].實施例8(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯將丙酮(3ml)中的新戊酰氧基甲基溴(440mg,2.26mmol)和碘化鈉(440mg,2.93mmol)攪拌30分鐘，過濾，濾液真空濃縮。將甲苯(2ml)中的上述所得的碘化物加到(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(560mg,1.18mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5ml)溶液中。室溫攪拌45分鐘后，反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，依次用水(×3)和鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮。殘物在硅膠色譜上純化，以80％乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題化合物黃色泡膠(486mg,73％)；Vmax(CH2Cl2)3390,1776,1749,1681,1532cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.22(9H,s),1.65(1H,m),1.99(2H,m),2.41(1H,m),3.37和3.68(2H,ABq,J18.8Hz),3.80-4.01(2H,m),4.13(3H,s),4.92(1H,dd,J8.9,6.8Hz),5.08(1H,d,J4.8Hz),5.85和5.92(2H,ABq,J5.6Hz),5.98(1H,dd,J8.4,4.8Hz),6.07(2H,br.s,exch.),7.03(1H,s),7.40(1H,br.d,exch.J8.4Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(568)]。實施例9(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]-頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯甲磺酰氯(198μl,2.56mmol)于-30℃下，加入到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸(515mg,2.56mmol)和N,N-二異丙基乙胺(447μl,2.57mmol)的DMF(8ml)溶液中。在-30±10℃攪拌30分鐘后，加入(6R,7R)-7-氨基-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯(915mg,2.35mmol)的DMF(5ml)溶液接著加入吡啶(207μl,2.56mmol)。反應(yīng)混合物移至冰浴上，再繼續(xù)攪拌1.5小時。用乙酸乙酯稀釋后，溶液依次用飽和碳酸氫鈉溶液，5％檸檬酸水溶液，水(×2)和鹽水洗滌，干燥，然后真空濃縮。殘留物用乙醚研制幾次得淺白色固體標題化合物(1.06g,79％)；Vmax(CH2Cl2)3390,1783,1730,1687,1606,1516cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.55-1.70(1H,m),1.86-1.98(2H,m),2.0-2.14(1H,m),3.40和3.59(2H,ABq,J17.8Hz),3.78-3.93(2H,m),3.91(3H,s),4.12(3H,s),5.04(1H,d,J4.7Hz),5.15(1H,dd,J7.7,7.7Hz),5.21(2H,s),5.87(1H,dd,J8.7,4.7Hz),6.55(2H,br.s,exch.),6.90(2H,d,J8.6Hz),7.05(1H,s),7.36(2H,d,J8.6Hz),7.65(1H,br.d,J8.7Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(574)]。(b)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羰酸鈉-20℃下，將氯化鋁(740mg,5.55mmol)加到茴香醚(32ml)和干的二氯甲烷(15ml)中，攪拌15分鐘，冷浴溫度降至-40℃后，加入(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-甲氧基芐酯(1.06g,1.85mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。10分鐘后，此溶液用檸檬酸三鈉(0.5M,54ml)處理，然后于室溫劇烈攪拌10分鐘。分離水溶液相，以二氯甲烷(×2)洗，真空濃縮。殘留物經(jīng)過HP20SS，用色譜法純化，以水，1％THF的水洗脫，含產(chǎn)物的餾分(h.p.l.c.分析)合并，冷凍干燥得標題化合物(560mg,64％)；Vmax(KBr)3399,1762,1669,1603,1529,1038cm-1；δH(d6-DMSO,250MHz)1.50-1.91(4H,m),3.25和3.38(2H,ABq,J16.8Hz),3.60-3.82(2H,m),3.84(3H,s),4.96(1H,d,J4.7Hz),5.20(1H,dd,J8.6,6.0Hz),5.48(1H,dd,J8.1,4.7Hz),6.76(1H,s),7.23(2H,br.s exch.),9.50(1H,d,J8.1Hz,exch.).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(476),MNa+(498)].實施例10(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸-4-新戊酰氧基甲酯丙酮(5ml)中的新戊酰氧基甲基溴(247mg,1.27mmol)和碘化鈉(247mg,1.65mmol)攪拌30分鐘，過濾濾液真空濃縮。所得的碘化物的甲苯(3ml)，加到(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(320mg,0.67mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5ml)溶液中。室溫攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，依次以水(×3)和鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，以80％乙酸乙酯的己烷洗脫得標題化合物黃色泡膠(297mg 78％)；Vmax(CH2Cl2)3387,1786,1752,1735,1686,1605cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.22(9H,s),1.69(1H,m),1.98(2H,m),2.18(1H,m),3.43和3.62(2H,ABq,J18.0Hz),3.80-3.96(2H,m),4.10(3H,s),5.08(1H,d,J4.7Hz),5.19(1H,m),5.83-5.92(3H,m),6.32(2H,br.s exch),7.02(1H,s),7.63(1H,br.d,exch.,J8.6Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫甘油)MH+(568)]。實施例11
(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯(a)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-2-烯-4-羧酸二苯基甲酯將(四氫呋喃-2-基)三正丁基錫烷(J.S.Sawyer,A.Kuce-rovy,T.L.MacDonald.和G.J.McGarvey,J.Amer.Chem.Soc.,1988,110,842)(3.0g,8.30mmol)的THF(20ml)溶液冷至-78℃。然后加入正丁基鋰(6.23ml 1.6M的己烷溶液，9.97mmol)并將溶液在-78℃下攪拌15分鐘。將包含有懸浮于二甲基硫化物(15ml)和THF(30ml)中的溴化銅(Ⅰ)·二甲基硫化物配合物(0.854g,4.14mmol)的第二個燒瓶冷至-78℃。在-78℃下將α-鋰四氫呋喃通過套管轉(zhuǎn)入溴化銅懸浮液中，將紅褐色均勻溶液在-78℃下攪拌30分鐘。然后將包含有7-苯基乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基頭孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯(V.Farina,S.R.Baker，和S.I.Hanck,J.Org.Chem.,1989,54,4962)(1.9g,3.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20ml)和THF(50ml)溶液的第三個燒瓶冷至-78℃。在-78℃下將銅酸鹽通過套管轉(zhuǎn)入三氟甲磺酸酯溶液中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時然后通過加入飽和氯化銨水溶液(30ml)使其驟冷。所得混合物熱至室溫然后用水(100ml)稀釋并用乙酸乙酯(100ml,30ml)萃取。合并的有機相用水，鹽水洗滌，然后通過硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后粗的反應(yīng)產(chǎn)品通過硅膠的快速色譜純化，用10-30％的乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫劑。3-正丁基頭孢烯洗脫后，得到標題化合物的△2和△3頭孢烯的非對映異構(gòu)體混合物(1.014g,61％)。
(b)(6R,7R)-1-氧代-7-苯基乙酰氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯將由實施例11(a)中得到的頭孢烯(1.014g,1.83mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物冷至0℃，然后加入間氯過苯甲酸(0.52g,60％純，1.81mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液并將溶液在0℃下攪拌10分鐘。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到標題化合物(1.005g,96％)的非對映異構(gòu)體混合物；Vmax(KBr)1786,1728和1648cm-1；δ(CDCl3)1.41-2.29(4H,m),2.993.27(共1H,2d,J19Hz),3.63(2H，寬s),3.63-3.87(2.5H,m),4.20(0.5H,d),4.41,4.43(共1H,m),4.97,5.14(共1H，寬t,J7.5Hz，和dd,J9,6.9Hz),6.05,6.09(共1H,2dd,J10,4.7Hz),6.70,6.82(共1H,2d,J10.1Hz),6.87,6.94(共1H,2s)和7.26-7.40(15H,m)。[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(593)]。
(c)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯將由實施例11(b)得到的亞砜(0.975g,1.71mmol)的DMF(20ml)溶液冷至-25℃。然后加入三氯化磷(0.30ml,3.44mmol)并將溶液在-25℃下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰、水和乙酸乙酯的混合物中。將有機萃取液用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)?？焖偕V法純化，得到標題化合物的非對映異構(gòu)體混合物(0.811g,86％):Vmax(KBr)1780,1723和1663cm-1；δ(CDCl3)1.5-2.3(4H,m),3.24(0.5H,d,J18.6Hz),3.40(0.5H,d,J17.3Hz),3.56-3.89(5H,m),4.84(0.5H,dd,J9.1,6.7Hz),4.95(1H,d,J4.8Hz),5.01(0.5H,寬t,J8Hz)5.76,5.85(共1H,2dd,J8.9,4.8Hz),6.01,6.08(共1H,2d,J8.9Hz),6.86,6.94(1H,2s)和7.26-7.38(15H,m)[質(zhì)譜M+(554)]。實施例12(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯(a)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯將由實施例11(c)得到的頭孢烯(0.811g,1.46mmol)的茴香醚(5ml)溶液冷至0℃，加入三氟乙酸(10ml)并將混合物在0℃下攪拌5分鐘。加入甲苯并蒸掉溶劑。將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)至7。水層加入到乙酸乙酯中并通過加入1M HCl將pH調(diào)至2。有機相用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物溶解在N-甲基吡咯烷酮(3ml)中。加入碳酸鉀(0.426g,3.08mmol)，繼之加入新戊酸碘甲酯(如實施例2由0.438g溴化物制得)的甲苯(3ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入水和乙酸乙酯。有機相用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過色譜法純化，得到標題化合物的(5∶1)非對映異構(gòu)體混合物(0.478g,65％)主要非對映異構(gòu)體(S)δH(CDCl3)1.22(9H,s),1.56(1H,m),1.96(2H,m),2.35(1H,m),3.27)(1H,d,J18.8Hz),3.60(1H,d),3.65(2H,ABq,J16.2Hz),3.88(2H,m),4.86(1H,dd,J9.0,6.7Hz),4.94(1H,d,J4.8Hz),5.79-6.05(4H,m)和7.26-7.38(5H,m).
(b)(6R,7R)-7-氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯將由實施例12(a)得到的非對映異構(gòu)體(0.478g,0.95mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷至-30℃。加入N-甲基嗎啉(0.206ml,1.87mmol)，繼之加入五氯化磷(0.30g,1.44mmol)的二氯甲烷(7.5ml)溶液。混合物于-30℃下攪拌30分鐘。加入甲醇(2.0ml)并將混合物在30多分鐘內(nèi)熱至室溫。然后加入水(2.6ml)并將混合物劇烈攪拌1小時。將混合物減壓蒸發(fā)濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配用1M氨水溶液將pH調(diào)至7。有機相用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過快速色譜法分離非對映異構(gòu)體得到(S)-異構(gòu)體(0.195g)；(實測值M+,384.1363.C17H24N2O6S計算值M,384.1355)；Vmax(KBr)3408,2977,1780和1750cm-1；δ(CDCl3),1.23(9H,s),1.64(1H,m),1.98(2H,m),2.10(2H,寬s),2.39(1H,m),3.35(1H,d,J18.7Hz),3.63(1H,d,J18.6Hz),3.90(2H,m),4.79(1H,d,J5.0Hz),4.88(1H,dd,J9.1,6.7Hz),4.94(1H,d,J5.0Hz)和5.86(2H,m).(R)-異構(gòu)體(0.046mg)；δ(CDCl3)1.23(9H,s),1.6-2.4(6H,m),3.43(1H,d,J18Hz),3.64(1H,d,J17.6Hz),3.88(2H,m),4.79(1H,d,J4.9Hz),4.99(1H,d,J4.9Hz),5.17(1H,t,J7.5Hz)和5.87(2H,m).
(c)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯將(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(0.108g,0.537mmol)的DMF(2ml)溶液冷至-50℃。加入N,N-二異丙基乙基胺(0.103ml,0.59mmol)，繼之加入甲磺酰氯(0.046ml,0.59mmol)。將混合物在-50℃下攪拌30分鐘，進一步加入N,N-二異丙基乙基胺(0.086ml,0.493mmol)并將該混合物在0℃下加入預(yù)冷的(6R,7R)-7-氨基-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯(0.185g,0.482mmol)的DMF(2ml)溶液中。所得混合物在0℃下攪拌40分鐘，然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法純化，然后用乙醚研制得到白色固體狀標題化合物(0.193g,71％)。光譜數(shù)據(jù)與實施例8所得的相同。
(d)(5R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯將(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(27mg,0.134mmol)的DMF(1ml)溶液冷至-50℃。加入N,N-二異丙基乙基胺(26μl,0.15mmol)，繼之加入甲磺酰氯(11.5μl,0.15mmol)并將混合物在-50℃下攪拌30分鐘。進一步加入N,N-二異丙基乙基胺(22μl,0.126mmol)并將該混合物在0℃下加入預(yù)冷的(6R,7R)-7-氨基-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯(46mg,0.12mmol)的DMF(1ml)溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌40分鐘，然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法純化，然后用乙醚研制得到白色固體狀標題化合物(49.6mg,73％)。光譜數(shù)據(jù)與實施例10相同。實施例13(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(RS)-3-氯乙?；臍溥秽鐚嵤├?(a)所述，用草酰氯(11.43g)處理(RS)-3-四氫糠酸(3.48g)的二氯甲烷(40ml)溶液。然后將所得的二氯甲烷(40ml)中的酰基氯用過量的乙醚(100ml)中的重氮甲烷(60mM)繼之用氯化氫處理。溶液用鹽水洗滌一次，干燥并濃縮。在硅膠上進行快速色譜，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色油狀標題化合物(3.924g,88％)Vmax(CH2Cl2)1735和1716cm-1；2.17(2H,dt,J7.0,7.5Hz),3.47-3.58(1H,m),3.77-4.04(4H,m)和4.18(2H,s)；[質(zhì)譜+ve離子(氨)MNH4+(166)].
(b)(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[四氫呋喃-3-基羰甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮按實施例1(b)所述用碳酸鉀(0.304g)將(RS)-3-氯乙?；臍溥秽?0.297g)與(3R,6R)-4-巰基-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(0.519g)的DMF(4ml)溶液偶合。處理完后，粗品在熱乙酸乙酯中被吸收并冷卻。濾出結(jié)晶的產(chǎn)品。從濾液中除去溶劑并用二氯甲烷研制殘余物。合并結(jié)晶狀產(chǎn)品得到標題化合物的一個非對映異構(gòu)體(0.187g,27％)；m.p.145-155℃(分解)；Vmax(CH2Cl2)3410,1748,1709(肩峰)和1688cm-1；δH((CD3)2SO)1.74-2.07(2H,m),3.26-3.38(1H,m),3.48和3.56(2H,ABq,J16.5Hz),3.60-3.75(4H,m),4.87(1H,d,J4.5Hz),5.24(1H,dd,J4.5,8.4Hz.衰減到1H,d,J4.5Hz用D2O)和9.02(1H,d,J8.4Hz，可與D2O交換)；[質(zhì)譜+ve離子(3NOBA,Na+)MNa+(371)].將對二氯甲烷可溶的殘余物用乙酸乙酯進行快速色譜。得到標題化合物的無色泡沫狀的第二種非對映異構(gòu)體(0.162g,23％)；Vmax(CH2Cl2)3407,3302(寬峰)，1783和1681cm-1；δH((CD3)2SO)光譜與前一個異構(gòu)體相同，除去3.44-3.58(2H,m)；[質(zhì)譜+ve離子(3NOBA,Na+)MH+(349),MNa+(371)].
(c)(RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-3-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯室溫下將在1,2-二氯乙烷(20ml)中的乙醛酸叔丁酯(1.601g)加到在1,2-二氯乙烷(5ml)中有三乙胺(0.079g,0.108ml)的(3R,4R-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-3-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.712g)中；1小時后濃縮該溶液并進行快速色譜，用70,80及90％的乙酸乙酯/己烷得到無色泡沫狀標題化合物(2.719g,73％)；Vmax(CH2Cl2)3415(寬峰)，1780,1735,1685和1509cm-1；δH(CDCl3)1.48和1.51(9H,2s′s),2.03-2.18(2H,m),3.20-3.32(1H,m),3.46(1H,d,J17.5Hz),3.66(2H,s),3.69-3.97(5H,m),4.37和4.49(1H,2寬d′s,J6.8和7.3Hz，可用D2O交換),4.98和5.05(1H,2d′s,J4.7和4.6Hz),5.15-5.50(2H,4m′s),6.43-6.74(1H,3m′s)和7.32(5H,m)；[質(zhì)譜+ve離子(3NOBA,Na+)MNa+(501)].
(d)2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-3-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦基亞基乙酸叔丁酯如實施例1(d)所述，用亞硫酰氯(1.01g,0.615ml)和2,6-二甲基吡啶(0.913g,0.989ml)處理在THF(20ml)中的(RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-3-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯(2.719g)。處理完后，用正丁基膦(2.53g,3.11ml)處理在二噁烷(30ml)中的粗的氯化物?？焖偕V純化后，用50,70％乙酸乙酯/己烷然后用乙酸乙酯得到淺黃色泡沫狀標題化合物(1.496g,40％)；Vmax(CH2Cl2)3420,1762,1717(肩峰)，1681和1625cm-1.[質(zhì)譜+ve離子(3NOBA,Na+),MH+(663),MNa+(685)]。
(e)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯將2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(RS)-四氫呋喃-3-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦基亞基乙酸叔丁酯(1.496g)在甲苯(30ml)中按實施例1(e)進行熱解并通過快速色譜法純化，用40,50及60％乙酸乙酯/己烷得到黃色泡沫狀標題化合物(0.28g,28％)；Vmax(CH2Cl2)3411,1702,1718和1687cm-1；δH(CDCl3)1.52(9H,s),1.43-2.39(3H,m′s),3.23和3.44與3.27和3.44(2H,2ABq′s J17.7Hz),3.51-4.03(6H,m′s),4.94和4.96(1H,2d′s,J4.7和4.7Hz),5.74-5.82(1H,m),6.03和6.04(1H,2d′s,J8.8和8.9Hz)和7.26-7.42(5H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3NOBA,Na+)MNa+(467)].
(f)(6R,7R)-7-氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯如實施例2(f)所述，將在二氯甲烷(15ml)中的(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯(0.9g)與N-甲基嗎啉(0.45g,0.49ml)連續(xù)地用在二氯甲烷(13.74ml)中的五氯化磷(0.549g)溶液，甲醇(10ml)和水(10ml)處理，通過硅膠的快速色譜純化后，用60,80％的乙酸乙酯/己烷以及乙酸乙酯洗脫，得到黃色固態(tài)標題化合物(0.481g,73％)；(實測值M+,326.1304.C15H22N2O4S計算值M,326.1300)；Vmax(CH2Cl2)3408,1775和1716cm-1；δH(CDCl3)1.55(9H,s),1.69-2.41(3H,m′s),3.31和3.48與3.34和3.49(2H,2ABq′s,J17.5和17.5Hz),3.69-3.83(4H,2s′s重疊的m),3.97-4.05(2H,m),4.72和4.74(1H,2d′s,J4.3和4.4Hz)和4.95和4.97(1H,2d′s,J4.3和4.4Hz).
(g)(6R,7R)-7-[2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯如實施例1(g)所述用甲磺酰氯(0.179g,0.121ml)和二異丙基乙基胺(0.404g,0.544ml)處理DMF(5ml)中的和二異丙基乙基胺(0.404g,0.544ml)處理DMF(5ml)中的2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸氫氯化物(0.751g)。然后將其用DMF(5ml)中的(6R,7R)-7-氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯0.464g)和吡啶(0.112g,0.114ml)處理。處理完成后通過快速色譜純化，用40,50和60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到黃色泡沫狀標題化合物(0.874g,82％)；Vmax(CH2Cl2)3398,1783,1731(肩峰)，1718和1688cm-1；δH(CDCl3)1.53(9H,s),1.69-2.43(3H,m′s),3.29和3.46與3.34和3.48(2H,2ABq′s,J17.7和17.7Hz),3.63-4.07(6H,m′s和s),5.03和5.06(1H,2d′s,J4.8和4.8Hz),5.84-5.90(1H,m),6.73和6.74(1H,2s),6.76和6.90(1H,2d′s,J8.7和8.7Hz與D2O交換)，7.02(1H,寬s，與D2O交換)和7.31(15H,s).[質(zhì)譜+ve離子(3NOBA,Na+)MNa+(774)].
(h)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉如實施例1(h)所述將(6R,7R)-7-[2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-3-基]頭孢-3-烯-4-羧酸叔丁酯(0.859g)在10％ 1M鹽酸的甲酸(11.4ml)中去保護。處理完后用碳酸氫鈉水溶液將溶液的pH調(diào)至8，將產(chǎn)品通過柱色譜在HP20SS上純化，用1,2,4和6％THF/水洗脫。將含有通過h.p.l.c.分析的產(chǎn)品的組分合并，濃縮并冷凍干燥，得到非晶型白色固體狀標題化合物(0.4g,74％)；Vmax(KBr)1757,1670,1596和1532cm-1；δH((CD3)2SO)1.61-2.08(3H,m′s),3.15和3.37與3.18和3.37(2H,2ABq′s,J16.6和16.7Hz),3.45-3.66(2H,m),3.76-3.95(5H,在3.84m重疊的s),4.96和4.97(1H,2d′s,J4.3和4.6Hz),5.46-5.54(1H,m),6.75和6.76(1H,2s′s),7.25(2H，寬s，可與D2O交換).[質(zhì)譜+ve離子.(硫代甘油)MH+(476),MNa+(498)].實施例14(6R,7R)-7-氨基-3-((R)-四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(a)(R)-2-溴乙?；臍溥秽缜懊鎸嵤├?(a)所述，用草酰氯(9g,6.18ml)將(R)-2-四氫糠酸(2.739g,EPA0382506)轉(zhuǎn)化成其?；取⑵淙芙庠诙燃淄橹?。在冰/水中冷卻并用過量重氮甲烷飽和，用氬氣氣泡通過溶液。然后加入48％溴化氫水溶液(4.41ml)并劇烈攪拌反應(yīng)混合物。10分鐘后用鹽水洗滌溶液，并將該溶液干燥并濃縮。將其進行快速色譜，用5％及10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色油狀標題化合物(3.519g,77％)；[α]D+60.9(C1.01CHCl3)。
(b)(RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-((R)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯如實施例6(b)中對非對映異構(gòu)體混合物所描述的那樣將二氯甲烷(15ml)和丙酮(15ml)中的(RS)-2-羥基-2-[(1R,5R)-3-芐基-4-硫雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-6-基]乙酸4-甲氧基芐酯(4.103g)用水(8ml)中的4-甲苯磺酸水合物(3.33g)開環(huán)并用碳酸鉀(0.687g)與丙酮(20ml)中的(R)-2-溴乙?；臍溥秽?2.11g)偶合?？焖偕V法純化后，得到黃色凝膠狀標題化合物(2.618g,49％)；[α]D-10.7(C1.00 CHCl3)。
(c)2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(R)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦基亞基乙酸4-甲氧基芐酯如實施例6(b)中的非對映異構(gòu)體混合物所描述的那樣將(RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-((R)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基乙酸4-甲氧基芐酯(2.558g)用亞硫酰氯(0.842g,0.51ml),2,6-二甲基吡啶(0.757g,0.82ml)和三-正丁基膦(2.1g,2.58ml)轉(zhuǎn)化成標題化合物。得到褐色凝膠狀產(chǎn)品(2.1g,63％)。
(d)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將在甲苯(50ml)中的由實施例14(c)制得的正膦(2.16g)加熱回流8小時。除去溶劑，色譜法得到黃色固體狀標題化合物(1.008g,57％)。
(e)(6R,7R)-7-氨基-3-((R)-四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例6(e)中對非對映異構(gòu)體混合物所描述的，將實施例14(d)制備的頭孢烯(0.98g)用在二氯甲烷(13.1ml)中的五氯化磷(0.523g)和N-甲基嗎啉(0.429g,0.466ml)處理，然后用甲醇(10ml)和水(10ml)處理。處理后，從甲苯中結(jié)晶純化，得到無色固體狀標題化合物(0.252g,33％)；m.p.130-132℃；[α]D+11.5(C1.00 CHCl3)；1H n.m.r.與實施例6(e)制備的(R)-異構(gòu)體相同。實施例15(6R,7R)-7-氨基-3-((S)-四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(a)(S)-2-溴乙?；臍溥秽珜?S)-2-四氫糠酸(5.94g)用草酰氯(13.00g)轉(zhuǎn)化成其?；?。然后如實施例14(a)所述用重氮甲烷和48％溴化氫水溶液(9.58ml)將其轉(zhuǎn)化成標題化合物。分離后，得到淺黃色油狀產(chǎn)品(8.78g,89％)；[α]D-62.8(C1.00,CHCl3)。
(b)(RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-((S)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯將在50％丙酮/二氯甲烷(100ml)中的(RS)-2-羥基-2[(1R,5R)-3-芐基-4-硫雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-6-基]乙酸4-甲氧基芐酯(15.09g)用在水(25ml)中的4-甲苯磺酸(12.25g)裂解。該產(chǎn)品與實施例15(a)得到的丙酮(40ml)中的粗的溴化物(8.78g)在碳酸鉀(2.53g)存在下如實施例14(b)所述的方式反應(yīng)。得到黃色泡沫狀標題化合物(12.366g,62％)。
(c)2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(S)-四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦亞基乙酸4-甲氧基芐酯如實施例14(c)，將15(b)得到的醇(12.366g)用亞硫酰氯(2.47ml)和2,6-二甲基吡啶(3.99ml)繼之用三正丁基膦(12.55ml)轉(zhuǎn)化成標題化合物。純化后，得到褐色凝膠狀正膦(10g,60％)。
(d)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例14(d)，將由實施例15(c)得到的正膦(10g)在回流的甲苯(200mls)中成環(huán)。分離后，得到黃色泡沫狀標題化合物(5.452g,78％)。
(e)(6R,7R)-7-氨基-3-((S)-四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例14(e)，將自15(d)得到的頭孢烯(5.452g)用在二氯甲烷(125ml)中的五氯化磷(2.96g)和N-甲基嗎啉(2.9ml)處理，繼之再用甲醇(50ml)和水(50ml)處理。用0.880氫氧化銨將pH調(diào)至7并純化后，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(2.803g,67％)；1H n.m.r.與實施例6(c)中制得的S-異構(gòu)體相同。實施例16(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸乙酸基甲酯(a)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸乙酸基甲酯向(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-(四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸(0.303g,0.78mmol)(由實施例12制得)的N-甲基吡咯烷酮(5ml)溶液中加入碳酸鉀(0.37g,2.66mmol)。在1個多小時內(nèi)將乙酸溴甲酯(0.30g,1.95mmol)滴加入該混合物中?；旌衔镞M一步攪拌1小時，然后加入乙酸乙酯和水。將有機相用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過色譜法純化，得到標題化合物的非對映異構(gòu)體混合物(0.198g,56％)；主要異構(gòu)體(S)；δH(CDCl3)1.59(1H,m),1.95(2H,m),2.12(3H,s),2.38(1H,m),3.28(1H,d,J18.9Hz),3.59(1H,d),3.65(2H,ABq,J16.4Hz),3.88(2H,m),4.89(1H,dd,J9.0,6.7Hz),4.93(1H,d,J4.9Hz),5.84(3H,m),6.01(1H,d,9.1Hz)和7.34(5H,m).
(b)(6R,7R)-7-氨基-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸乙酸基甲酯如實施例12(b)，將自實施例16(a)得到的頭孢烯(0.196g)用在二氯甲烷(7ml)中的五氯化磷(132mg)及N-甲基嗎啉(94μl)處理，隨后用甲醇(0.85ml)和水(1.15ml)處理。用1M氨水溶液將pH調(diào)至7并處理完后，用快速色譜法分離非對映異構(gòu)體得到(S)-異構(gòu)體(54.3mg,37％)；δH(CDCl3)1.66(1H,m),1.97(2H,m),2.13(3H,s),2.40(1H,m),3.56(2H,ABq,J17.6Hz),3.91(2H,m),5.03(3H,m)和5.84(2H,m).
(c)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]-頭孢-3-烯-4-羧酸乙酸基甲酯如實施例12(c)，用DMF(1ml)中的N,N-二異丙基乙基胺(34和27μl)和甲磺酰氯(15μl)處理2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸(35mg)，然后將其加入實施例16(b)得到在DMF(1ml)中的氨基化合物(53mg)中。處理并層析后得到泡沫狀標題化合物(60mg,74％)；Vmax(KBr)3330,1774,和1676cm-1；δH(CDCl3)1.64(1H,m),1.99(2H,m),2.14(3H,s),2.41(1H,m),3.38和3.67(2H,ABq,J18.9Hz),3.90(2H,m),4.11(3H,s),4.95(1H,dd,J9.0,6.8Hz),5.07(1H,d,J4.8Hz),5.86(2H,m),5.99(1H,dd,J8.9,4.8Hz),6.08(2H，寬)，7.00(1H,s)和7.49(1H,d,J8.8Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)526(MH+)].實施例17(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-(5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-羧酸將5-甲氧甲基呋喃-2-羧酸(3.10g)的乙酸乙酯(40ml)溶液在大于5％銠/碳(200mg)上氫化直至氫氣吸收停止。濾去催化劑并用乙酸乙酯洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，得到無色油狀標題化合物(3.26g)；Vmax(壓片)1750cm-1；δH(CDCl3)1.75-2.1(2H,m),2.1-2.6(2H,m),3.45(3H,s),3.47(1H,dd,J3和10Hz),3.74(1H,dd,J4和10Hz),4.15-4.43(1H,m)和4.43-4.63(1H,m).
(b)(2RS,5SR)-2-氯乙酰基-5-甲氧甲基四氫呋喃用草酰氯(2.68ml)和二甲基甲酰胺(1滴)處理(2RS,SSR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-羧酸(3.1g)的二氯甲烷(50ml)溶液。將混合物攪拌1小時并加熱回流10分鐘。蒸發(fā)溶劑，然后將二氯甲烷從殘余物中蒸發(fā)兩次。將產(chǎn)品溶解在二氯甲烷(100ml)中并將溶液在冰浴中冷卻。然后如實施例14(a)所述將重氮甲烷通入溶液。加成完成時將混合物在0℃攪拌0.5小時，然后向溶液中通入氯化氫氣體直至所有的重氮甲酮都被消耗掉。用鹽水洗滌溶液，通過硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜分離標題化合物(2.44g)，采用梯度洗脫(硅膠，己烷∶乙酸乙酯4∶1至1∶1)；Vmax(壓片)1740cm-1；δH(CDCl3)1.6-2.35(4H,m),3.30-3.75(2H,m),3.37(3H,s)和4.05-4.75(4H,m).
(c)(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮將碳酸鉀(1.0g)加入攪拌的(3R,4R)-4-巰基-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.07g)和(2RS,5SR)-2-氯乙?；?5-甲氧甲基四氫呋喃(0.869g)的二甲基甲酰胺(15ml)混合物中。室溫下將混合物攪拌1.5小時。然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌通過硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)品通過殘余物的柱色譜分離(硅膠，乙酸乙酯作洗脫劑)；Vmax(CHCl3)3411,3308,1779和1689cm-1；δH(CDCl3)1.63-1.77(1H,m),1.88-2.23(3H,m),3.30-3.62(6H,m),3.65-3.78(1H,m),4.15-4.30,(1H,m),4.42-4.51(1H,m),4.57(2H,s),5.04(1H,d,J4.0Hz),5.60(1H,dd,J4.35,9.09Hz)6.90-7.08(4H,m),7.28-7.49(2H,m)和7.49(1H,t,J8.16Hz).
(d)(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯將乙醛酸4-甲氧基芐酯(1.82g)的二氯乙烷(30ml)溶液用Dean和Stark水分離器加熱回流1小時。然后將溶液冷至室溫并加入在二氯乙烷(20ml)中的(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.94g)，繼之加入三乙基胺(0.1ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過殘余物柱色譜分離出異構(gòu)體混合物的產(chǎn)品(3.23g)(硅膠，乙酸乙酯作洗脫劑)；Vmax(CHCl3)3411,1780,1745和1691cm-1。
(e)2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基)]-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦基亞基乙酸4-甲氧基芐酯將2,6-二甲基吡啶(0.95ml)加入攪拌的(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯的四氫呋喃(24ml)溶液中。然后在＜-20℃下加入亞硫酰氯(0.59ml)的四氫呋喃(4ml)溶液并將混合物攪拌2小時。過濾該溶液并蒸發(fā)，將殘余物溶解在甲苯中并再次蒸發(fā)。將粗品在氬氣下溶于二噁烷中并加入三正丁基膦(3.0ml)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然后用乙酸乙酯稀釋并用碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。溶液通過硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過殘余物柱色譜用梯度洗脫(硅膠，1∶1的己烷∶乙酸乙酯至純的乙酸乙酯)分離出標題化合物(4.25g)；Vmax(CHCl3)3421,1761,1688和1612cm-1。
(f)(6R,7R)-3-[(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基]-7-苯氧乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦基亞基乙酸4-甲氧基芐酯(4.25g)和苯甲酸(20mg)的甲苯(100ml)溶液加熱回流10小時。將混合物冷卻并蒸去溶劑。通過殘余物柱色譜采用梯度洗脫(硅膠，1∶1的己烷∶乙酸乙酯至純的乙酸乙酯)分離出產(chǎn)品(1.93g)；Vmax(CHCl3)3409,1784,1722和1695cm-1。
(g)(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將(6R,7R)-3-[(2RS,5SR)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基]-7-苯氧乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(1.93g)的二氯甲烷(25ml)溶液冷至-15到-20℃,加入N-甲基嗎啉(0.75ml)隨后加入五氯化磷的二氯甲烷溶液(26.5ml含40mg.ml-1的溶液)。將混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，然后加入甲醇(6.8ml)并將混合物在室溫下攪拌0.5小時。然后加入水(10ml)并將混合物劇烈攪拌0.5小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷并將殘余物在乙醚和水之間分配。水相與乙酸乙酯攪拌并用1N氨水溶液將pH調(diào)至6.2。有機相用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過殘余物柱色譜采用梯度洗脫(硅膠，1∶1的己烷∶乙酸乙酯至純的乙酸乙酯)分離出產(chǎn)品。下面是按順序洗脫所得到的(6R,7R)-7-氨基-3-[(2S,5R)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(388mg)；Vmax(CHCl3)3410,1776和1725cm-1；δH(CDCl3)1.59-1.78(2H,m),1.93-2.08(1H,m),2.18-2.32(1H,m),2.54(2H,寬s),3.33-3.54(3H,m),3.38(3H,s),3.80(3H,s),4.00-4.11(1H,m),4.76(1H,d,J4.99Hz),4.90(1H,d,J4.97Hz)4.96(1H,t,J8.23Hz)5.17(2H,s),6.88(2H,d,J8.60Hz)和7.33(2H,d,J8.61Hz).[質(zhì)譜M+(434)]；(6R,7R)-7-氨基-3-[(2R,5S)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(305mg)；Vmax(CHCl3)3409,1776和1725cm-1；δH(CDCl3)1.60-1.81(2H,m),1.85-2.01(2H,m),3.30-3.50(2H,m),3.38(3H,s),3.44(1H,d,J17.78Hz),3.69(1H,d,J17.75Hz),3.80(3H,s),4.00-4.17(1H,m),4.70(1H,d,J4.92Hz),4.93(1H,d,J4.95Hz),5.10-5.20(1H,m),5.18(1H,d,J11.88Hz),5.24(1H,d,J11.89Hz),6.88(1H,d,J8.65Hz)和7.35(1H,d,J8.64Hz).[質(zhì)譜M+(434)].
(h)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2R,5S)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將攪拌下的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(155mg)和N,N-二異丙基乙基胺(134μl)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液冷至-30℃到-40℃并加入甲磺酰氯(60μl)。將混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，然后加入(6R,7R)-7-氨基-[(2R,5S)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(304mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液隨后加入吡啶(60μl)。將混合物在0℃攪拌1.5小時，然后將其在乙酸乙酯及檸檬酸水溶液之間分配。有機相用水洗三次，再用鹽水洗滌，然后通過硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過殘余物柱色譜并采用梯度洗脫(硅膠，1∶1的己烷∶乙酸乙酯至純的乙酸乙酯)分離出標題化合物(115mg),Vmax(CHCl3)3489,3397,3330,1779,1723,1681cm-1；δH(CDCl3)1.60-1.80(2H,m),1.78-2.05(2H,m),3.30-3.53(3H,m),3.37(3H,s),3.70(1H,d,J17.87Hz),3.81(3H,s),4.08(3H,s),5.05(1H,d,J4.79Hz),5.18(1H,d,J11.81Hz),5.24(1H,d,J11.62Hz),5.90(1H,dd,J4.75和8.89Hz),6.90(1H,d,J9.56Hz),6.91(1H,s),7.34(1H,d,J8.67Hz)和7.67(1H,d,J8.88Hz).
(i)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2SR,5S)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將濃鹽酸(0.15ml)加入攪拌的(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2R,5S)-5-甲氧甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(115mg)的95％甲酸(4ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑并從殘余物中兩次蒸發(fā)甲苯。將殘余物與水和甲苯攪拌并用碳酸氫鈉水溶液將水相pH調(diào)至6.2。分出水相并蒸發(fā)，通過殘余物柱色譜得到異構(gòu)體混合物的標題化合物(36mg)(HP20SS用逐漸增加丙酮含量的水作洗脫劑)。含產(chǎn)品的組份合并，蒸發(fā)，并將殘余物溶解在水(5ml)中并冷凍干燥；Vmax(KBr)1762,1671和1602cm-1；δH[(CD3)2SO]1.4-2.15(4H,m),3.14-3.48(4H,m),3.24和3.27(3H,2s),3.83(3H,s),3.87-3.98和4.03-4.18(1H,m),4.96(1H,d,J4.66Hz),5.00和5.22(1H,2t,J7.47Hz),5.46-5.57(1H,m),6.74和6.75(1H,2s),7.25(2H,s)和9.49和9.53(1H,2d,J8.12Hz)實施例18(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-戊-2-烯酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-戊-2-烯酰氨基-3-[(S)四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯在-20℃下將甲磺酰氯(70μl)加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-戊-2-烯酸(178mg)和N,N-二異丙基乙基胺(160μl)的DMF(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌1小時然后加入冰冷卻的(6R,7R)-7-氨基-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(370mg)和N,N-二異丙基乙基胺(160μl)的二氯甲烷(5ml)溶液中。攪拌1小時，濃縮并在硅膠上進行快速色譜，用含30,50,60和70％己烷的乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(90mg)；Vmax(CHCl3)1782,1720,1674,1614,1516,1134和1107cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.12(3H,t,J7.5Hz)1.50-2.45(6H,m),3.30-3.95(7H,m),4.85-5.05(2H,m),5.18(2H,s),5.85-5.95(1H,m),6.44(1H,s),6.52(1H,t,J7.8Hz),6.90和7.32(4H,ABq,J8.6Hz)和7.43(1H,d,J8Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(689)].
(b)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-戊-2-烯酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-戊-2-烯酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(80mg)的二氯甲烷(2ml)溶液在-50℃氬氣氛下滴加到氯化鋁(47mg)和茴香醚(1.03ml)在二氯甲烷(2ml)的混合物中。將混合物在-40℃下攪拌15分鐘并加入0.5M檸檬酸三鈉(3.42ml)，在室溫下攪拌15分鐘然后用二氯甲烷(10ml)和水(10ml)稀釋。收集水層，用二氯甲烷洗滌并在HP20SS上層析，用含0,1,2,5及10％丙酮的水洗脫。將含產(chǎn)品(h.p.l.c分析)的組分合并,濃縮并冷凍干燥，得到標題化合物(22mg)；Vmax(KBr)3407,1757,1609,1527,1375,1338和1041cm-1；δH(D2O,250MHz)1.03(3H,t,J7.5Hz),1.65-2.30(6H,m),3.32和3.51(2H,ABq,J7.7Hz),3.70-3.95(2H,m),4.65-4.80(1H,m),5.20(1H,d,J4.7Hz),5.74(1H,d,J4.7Hz),6.33(1H,t,J8Hz)和6.47(1H,s).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(473)].實施例19(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻二唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(6R,7R)-7-[2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻二唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯在-20℃下將甲磺酰氯(65μl)加入2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻二唑-4-基)乙酸(370mg)和N,N-二異丙基乙基胺(146μl)的二氯甲烷(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌1小時，然后加入冰冷卻的(6R,7R)-7-氨基-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(335mg)和吡啶(70μl)的二氯甲烷(5ml)溶液中。反應(yīng)攪拌1小時，濃縮并在硅膠上進行快速色譜，用含30,50,60和70％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到泡沫狀標題化合物(300mg)；Vmax(CHCl3)3398,1784,1724,1691,1516,1134和1107cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.55-1.75(1H,m),1.80-2.05(2H,m),2.25-2.45(1H,m),3.30和3.61(2H,ABq,J18.3Hz),3.75-4.00(2H,m),3.81(3H,m),4.16(3H,m),4.85-5.00(1H,m),5.00(1H,d,J4.8Hz),5.17(2H,s),5.92(1H,dd,J4.8Hz),6.72(1H,d,J7.8Hz)和6.88和7.30(19H,m)。[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(839)].
(b)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻二唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸鈉室溫下將三氟乙酸(5ml)加入(6R,7R)-7-(2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻二唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(100mg)和茴香醚(1ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中并攪拌1小時。將混合物蒸發(fā)并用甲苯(10ml)重蒸。將殘余物溶解在1％碳酸氫鈉溶液(1ml)中，用乙醚洗滌并在HP20SS上層析，用含0,0.5和1％丙酮的水洗脫。將含產(chǎn)品的組份(H.P.L.C.分析)合并，濃縮并冷凍干燥，得到標題化合物(35mg)；Vmax(KBr)3381,1758,1669,1602,1527,1399和1042cm-1；δH(D2O)1.64-2.25(4H,m),3.30和3.49(2H,ABq,J17.8Hz),3.70-3.95(2H,m),4.03(3H,s),4.65-4.75(1H,m),5.19(1H,d,J4.7Hz)和5.77(1Hd,J4.7Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(477)].實施例20(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸(R S)-1-乙酰氧基乙酯在1個小時內(nèi)，將(RS)-1-乙酰氧基乙基溴(267mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)溶液滴加入冰冷卻的(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(190mg)和碳酸鉀(110mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)的混合物中。15分鐘后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用水，鹽水洗滌混合物，干燥(MgSO4)，濃縮并在硅膠上進行快速色譜，用含50,70,80及90％的乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(172mg)；Vmax(CHCl3)3019,2929,1786,1683,1520,1376和1135cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.45-1.75(4H,m),1.90-2.10(2H,m),2.09和2.10(共3H,2s),2.30-2.50(1H,m),3.36和3.65(2H,ABq,J18.8Hz),4.93-5.10(2H,m),5.90-6.05(1H,m),6.94和7.04(共1H,q,J 5.8Hz),7.10和7.15(共1H,2s)和7.60和7.67(共1H,2d,J7.4Hz)；[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉)MNa+(562)].實施例21(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羧基甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-頭孢-3-烯-4-羧酸二鈉鹽(a)(6R,7R)-7-[2-(Z)-叔丁氧羰基甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將2-[(2)-叔丁氧羰基甲氧亞氨基]-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸(179mg,0.31mmol)的DMF(4ml)溶液在-25℃下用N,N-二異丙基乙基胺(52μl,0.31mmol)和甲磺酰氯(24μl,0.31mmol)處理30分鐘。加入(6R,7R)-7-氨基-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(119mg,0.31mmol)[見實施例6]和吡啶(26μl,0.31mmol)溶解在DMF(4ml)中的混合物并在0℃下持續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和稀的碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層用檸檬酸水溶液及水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至少量。殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到奶油色無定型固體狀標題化合物(190mg,69％)；δH(CDCl3)1.43(9H,s),1.54-1.68(2H,m),1.86-1.95(1H,m),2.02-2.12(1H,m),3.34和3.50(2H,ABq,J18Hz),3.76-3.91(2H,m),3.81(3H,s),4.76(2H，寬s),5.02(1H,d,J5Hz),5.16-5.22(1H,m),5.78(1H,dd,J5.8Hz),6.84(1H,s),6.8(2H,d,J9Hz),7.0(1H,寬s，交換)和7.26-7.36(17H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉)MNa+(938)].
(b)(6R,7R)-7-[2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羧甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-頭孢-3-烯-4-羧酸二鈉鹽將實施例21(a)的產(chǎn)品(174mg,0.19mmol)溶解在三氟乙酸；二氯甲烷及茴香醚混合物(4∶4∶1,5ml)中并在室溫下保持2小時。將溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用乙醚洗兩次，將殘余固體溶解在水中并用碳酸氫鈉使其達到pH7.5，然后將該溶液在HP20SS上層析，用水洗脫。異構(gòu)體部分分開但是大多數(shù)產(chǎn)品是(R)和(S)四氫呋喃基異構(gòu)體的混合組份，將其冷凍干燥得到白色固體(42mg,44％),Vmax(KBr)1761,1660(肩峰)，1601和1533cm-1；δH(D2O)(主要異構(gòu)體)1.69-2.18(4H,m),3.32和3.51(2H,ABq,J18Hz),3.74-3.93(2H,m),4.52(2H,s),5.19(1H,d,J5Hz),5.77(1H,d,J5Hz)和7.01(1H,s)；(次要異構(gòu)體)(特別)，3.37和3.57(ABq,J17Hz),5.17(d,J5Hz)和5.76(d,J5Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(563)].實施例22(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥苯基)乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(6R,7R)-7-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-3-[(R)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯在冰浴中將(6R,7R)-7-氨基-3-[(R)-四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(136mg,0.35mmol)[見實施例6]的THF(10ml)溶液與二環(huán)己基碳化二亞胺(108mg,0.52mmol)一起攪拌，然后在2分多鐘內(nèi)滴加入(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-羥基苯基)乙酸(139mg,0.52mmol)的THF(3ml)溶液。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將其過濾并蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫。得到白色固體狀標題化合物(212mg,95％)；δH(CDCl3)1.10-2.0(4H,m),1.42(9H,s),3.18和3.43(2H,ABq,J17Hz),3.80(3H,s),3.77-3.88(2H,m),4.89(1H,d,J5Hz),5.10(1H,t,J7Hz),5.11(1H,d,J5Hz),5.19(2H,s),5.65(1H,d,J5Hz交換),5.69(1H,dd,J4.9Hz),6.72(2H,d,J8Hz),6.81(1H,d,J9Hz交換),6.88(2H,d,J9Hz),7.10(2H,d,J8Hz)和7.33(2H,d,J9Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(938)].
(b)(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將實施例22(a)的產(chǎn)品(42mg,0.66mmol)按實施例21(b)所述處理。最后在HP20SS上層析產(chǎn)生兩個組份。第一個被稀釋的組份是純的(S)-四氫呋喃-2-基異構(gòu)體(53mg,19％),是一個白色冷凍干燥的固體Vmax(KBr)1762,1690和1600cm-1；δH(D2O)1.62-1.74(1H,m),1.87-1.98(2H,m),2.15-2.05(1H,m),3.10和3.39(2H,ABq,J18Hz),3.72-3.90(2H,m),4.66(1H,t,J8Hz),5.04(1H,d,J4.5Hz),5.61(1H,d,J4.5Hz),6.90(1H,d,J9Hz)和7.31(2H,d,J9Hz)。柱子進一步洗脫得到非對映異構(gòu)體混合物(84mg,30％)。實施例23(1S,6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉-1-氧化物(a)(1S,6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯-1-氧化物將(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(見實施例7)(250mg,0.44mmol)的乙酸乙酯(25ml)溶液在冰浴下攪拌并加入間氯過苯甲酸(75mg,0.44mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液。10分鐘后將反應(yīng)混合物用稀的碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，隨后干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用丙酮/乙酸乙酯混合物洗脫，得到白色固體狀標題化合物(179mg,69％)Vmax(CHCl3)1800,1730,1680和1610cm-1；δH(CDCl3)1.48-1.64(1H,m),1.89-2.00(2H,m),2.33-2.47(1H,m),3.29和3.75(2H,ABq,J19Hz),3.82(3H,s),3.84-3.96(2H,m),4.09(3H,s),5.06(1H,dd,J7,9Hz),5.22(2H,s),5.55-5.8(1H，寬s，交換)，6.16(1H,dd,J4.5,10Hz),6.91(2H,d,J7,9Hz),6.98(1H,s),7.35(2H,d,J9Hz)和7.55-7.65(1H，寬，交換).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(590)].
(b)(1S,6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉-1-氧化物將無水氯化鋁(115mg,0.86mmol)加入被冷至-20℃的茴香醚(5ml)及二氯甲烷(3ml)混合物中。在-20℃下15分鐘后將混合物冷至-40℃，然后加入實施例23(a)產(chǎn)物(170mg,0.29mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。將混合物在-40℃下攪拌10分鐘同時加入0.5M的檸檬酸三鈉水溶液(9ml)。在室溫下劇烈攪拌后分出水層，用二氯甲烷洗滌兩次然后減壓濃縮。殘余物在HP20SS上層析，用合不超過2％乙腈的水洗脫。合并純組份(HPLC檢測)并冷凍干燥，得到白色固體狀標題化合物(71mg,50％)；Vmax(KBr)1775,1669,和1607(寬)cm-1；δH(D2O)1.54-1.70(1H,m),1.94-2.03(2H,m),2.15-2.28(1H,m),3.44和3.85(2H,ABq,J18Hz),3.8-4.0(2H,m),3.99(3H,s),4.86(1H,t,J8Hz),4.99(1H,d,J4.5Hz),5.95(1H,d,J4.5Hz)和7.01(1H,s).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(492)].實施例247-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-(四氫呋喃-2-基)-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)2-重氮基-3-氧-5-[(3SR,4RS)-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-4-基]戊酸4-甲氧基芐酯在0℃下將3-氧-5-[(3SR,4RS)-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-4-基]戊酸4-甲氧基芐酯(1.38g,3.15mmol)[由C.Bodurow和M.A.Carr,TetrahedronLett.,1989,30,4801]描述的3-氧-5-[(3SR,4RS)-3-苯氧乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-4-基]戊酸4-硝基芐酯的方法制備]的乙腈(60ml)溶液用4-甲苯磺酰疊氮化物(870mg,4.42mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(822μl,4.73mmol)處理。10分鐘后，移去冰浴并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。用MgSO4干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(1.27g,87％)；Vmax(KBr)2134,1775,1717,1654,1513和1304cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.59-1.70(2H,m),2.68-2.95(2H,m),3.55和3.65(2H,ABq,J15.6Hz),3.78(1H,m),3.82(3H,s),5.19(2H,s),5.25(1H,ddd,J8.1,4.9,1.0Hz),6.25(1H，寬s，交換)，6.49(1H，寬d,J8.1Hz,交換)，6.90(2H,d,J8.7Hz)和7.23-7.70(7H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(487)].
(b)(6RS,7SR)-7-苯基乙酰氨基-3-(三氟甲磺酰氧基)-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯在催化量的乙酸銠(Ⅱ)二聚物的存在下將2-重氮基-3-氧-5-[(3SR,4RS)-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-4-基]戊酸4-甲氧基芐酯(1.54g,3.32mmol)的氯防(40ml)溶液加熱回流。加熱45分鐘后，將反應(yīng)混合物冷至0℃并用N,N-二異丙基乙基胺(1.16ml,6.66mmol)和三氟甲磺酸酐(0.61ml,3.65mmol)連續(xù)處理。在0℃下攪拌30分鐘后，將混合物真空下濃縮。殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含30然后用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到橙色泡沫狀標題化合物(1.20g,64％)；Vmax(CH2Cl2)3417,1783,1733,1684,1516和1430cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.45(1H,m),2.01(1H,m),2.56(2H,m),3.58和3.64(2H,ABq,J16.1Hz),3.80(3H,s),3.87(1H,m),5.14-5.35(3H,m),5.89(1H，寬d,J6.2Hz，交換)，6.87(2H,d,J8.7Hz)和7.22-7.41(7H,m)，[質(zhì)譜+ve離子(氨)MH+(569),MNH4+(586)].
(c)(6RS,7SR)-7-苯基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯用銅酸鹽類處理(6RS,7SR)-7-苯基乙酰氨基-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(1.13g,199mmol)的THF(15ml)溶液，其中銅酸鹽類是如實施例11(a)所述由(四氫呋喃-2-基)三正丁基錫烷(1.97g,5.46mmol)，正丁基鋰(4.1ml1.6M的己烷溶液，6.56mmol)和溴化銅(Ⅰ)二甲基硫化物配合物(565mg,2.75mmol)制得。處理完成后，粗反應(yīng)產(chǎn)品在硅膠上通過色譜法純化，用含10,20和30％乙酸乙酯的己烷洗脫。洗出3-正丁基碳代頭孢烯(340mg,36％)后，得到標題化合物的非對映異構(gòu)體混合物(478mg,50％)；(實測值M+,490.2096,C28H30N2O6計算值M+490.2104)；Vmax(CH2Cl2)3422,1769,1719,1682,1515和1389cm-1；δH(CDCl3250M4Hz)1.45-2.70(8H,m),3.58和3.67(2H,ABq,J16.0Hz),3.72-3.90(3H,m),3.80(3H,s),4.93和5.09(共1H,2dd,J8.9,6.8和7.9,7.9Hz),5.13-5.28(3H,m),5.80和5.85(共1H,2d,J6.6,7.7Hz，交換)，6.89(2H,d,J8.7Hz)和7.20-7.41(7H,m).
(d)(6RS,7SR)-7-氨基-3-四氫呋喃-2-基)-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例1(f)所述，用五氯化磷(357mg,1.71mmol)的二氯甲烷(9ml)，甲醇(2.5ml)和水(5ml)的溶液連續(xù)處理(6RS,7SR)-7-苯基乙酰氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(560mg,1.14mmol)和N-甲基嗎啉(250μl,2.27mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。在硅膠上通過色譜法純化，用乙酸乙酯然后用含5％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到無色泡沫狀(6RS,7SR)-7-氨基-3-[(SR)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(166mg,39％)Vmax(CH2Cl2)3401,1761,1716,1613和1516cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.50-1.68(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.12-2.32(2H,m),2.35-2.45(2H,m),2.70(2H，寬s，交換)，3.70-3.92(3H,m),3.78(3H,s),4,58(1H,d,J5.3Hz),4.94(1H,dd,J8.8,7.0Hz),5.16(2H,s),6,87(2H,d,J8.7Hz)和7.31(2H,d,J8.7Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(395)].柱子進一步洗脫得到淺黃色泡沫狀極性較強的非對映異構(gòu)體(6RS,7SR)-7-氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧芐酯132mg,31％)；Vmax(CH2Cl2)3408,1761,1722,1613和1516cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.52-1.72(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.06-2.22(2H,m),2.50-2.78(4H,m,2H交換)，3.69-3.90(3H,m),3.78(3H,s),4.51(1H,d,J5.3Hz),5.06(1H,dd,J7.8,7.8Hz),5.20(2H,s),6.87(2H,d,J8.6Hz)和7.34(2H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜+ve離了(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(395)].
(e)(6RS,7SR)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-，甲氧氨基乙酰氨基]-3-[(SR)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例7(a)所述用甲磺酰氯(38μl,0.49mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(86μl,0.49mmol)處理2-(2氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸(99mg,0.49mmol)的DMF(5ml)溶液。然后將其用(6RS,7SR)-7-氨基-3-[(SR)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(160mg,0.43mmol)的DMF(5ml)溶液和吡啶(40μl,0.49mmol)連續(xù)處理。處理完后，在硅膠上通過色譜法純化產(chǎn)品，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(169mg,71％)；Vmax(KBr)3313,1763,1717,1676,1612和1514cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.48-1.62(2H,m),1.83-1.98(2H,m),2.10-2.49(6H,m,2H交換),3.78-3.98(3H,m),3.79(3H,s),4.08(3H,s),4.98(1H,dd,J8.8,6.9Hz),5.13和5.20(2H,ABq,J12.2Hz),5.48(1H,dd,J7.0,5.0Hz),6.89(2H,d,J8.6Hz),7.00(1H,s),7.35(2H,d,J8.6Hz)和7.82(1H，寬s，交換).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(556)MNa+(578)].
(f)(6RS,7SR)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例7(a)所述用甲磺酰氯(29μl,0.37mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(64μl,0.37mmol)處理2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(74mg,0.37mmol)的DMF(5ml)溶液。然后將其連續(xù)用(6RS,7SR)-7-氨基-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(125mg,0.34mmol)的DMF(5ml)溶液及吡啶(30μl,0.37mmol)處理。處理完后，通過用乙醚研制純化產(chǎn)品，得到標題化合物(148mg,78％)；Vmax(KBr)3343,1751,1718,1678和1515cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.25-1.30(2H,m),1.50-2.78(8H,m,2H交換)，3.75-3.95(3H,m),3.78(3H,s),4.12(3H,s),5.12(1H,dd,J7.8,7.4Hz),5.19(2H,s),5.43(1H,dd,J7.3,5.1Hz),6.88(2H,d,J8.7Hz),7.05(1H,s),7.35(2H,d,J8.7Hz)和8.09(1H，寬s，交換).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(556),MNa+(578)].
(g)(6RS,7SR)-7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(SR)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸鈉如實施例7(b)；所述,將(6RS,7SR)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(SR)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(160mg,0.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入氯化鋁(115mg,0.85mmol)的茴香醚(4.5ml)及二氯甲烷(2.5ml)溶液中。用檸檬酸三鈉(0.5M,9ml)驟冷并隨即處理后，將產(chǎn)品在HP20SS上通過色譜法純化，用水，然后用含1及2％THF的水洗脫。合并含產(chǎn)品的組份(h.p.l.c.分析)并將其冷凍干燥，得到標題化合物(94mg,71％)；Vmax(KBr)1745,1663,1595,1532和1387cm-1；δH(d6-DMSO,250MHz)1.38-1.55(2H,m),1.70-1.88(3H,m),1.97-2.16(3H,m),3.52-3.79(3H,m),3.82(3H,s,),4.95(1H,dd,J8.4,7.0Hz),5.22(1H,dd,J8.6,4.9Hz),6.73(1H,s),7.23(2H，寬s，交換)和9.18(1H,d,J 8.6Hz,交換).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(458)].
(h)(6RS,7SR)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸鈉如實施例7(b)所述將(6RS,7SR)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧氨基乙酰氨基]-3-[(RS)-四氫呋喃-2-基]-1-碳代-1-去硫雜頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(140mg,0.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入氯化鋁(101mg,0.76mmol)的茴香醚(4.5ml)及二氯甲烷(2.5ml)溶液中。用檸檬酸三鈉(0.5M,8ml)驟冷并隨即處理后，將產(chǎn)品在HP20SS上通過色譜法純化，用水，然后用含1及2％THF的水洗脫。合并含有產(chǎn)品的組份(h.p.l.c.分析)并冷凍干燥，得到標題化合物(54mg,47％)；Vmax(KBr)1746,1662,1596,1532和1387cm-1；δH(d6-DMSO,250MHz)1.42-1.62(2H,m),1.68-1.88(4H,m),2.01(1H,m),2.27(1H,m),3.56-3.78(3H,m),3.85(3H,s),5.20(2H,m),6.75(1H,s),7.24(2H，寬s，交換)和9.25(1H,d,J8.7Hz).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(458)].實施例25(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉-1,1-二氧化物(a)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯-1,1-二氧化物向冰冷卻的(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(見實施例7)(300mg,0.52mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(270mg,1.56mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。將該溶液室溫攪拌1小時然后用稀碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到奶油色固體狀標題化合物；(50mg,15％)。Vmax(CHCl3)1810,1730和1690cm-1；δH(CDCl3)1.52-1.70(1H,m),1.94-2.00(2H,m),2.41-2.48(1H,m),3.55和3.85(2H,ABq,J19Hz),3.19(3H,s),3.3-3.43(2H,m),4.1(3H,s),4.90(1H,d,J5Hz),4.97(1H,t,J7Hz),5.20(2H,s),5.94-6.3(2H,m，交換),6.20(1H,dd,J5,10Hz),6.91(2H,d,J8Hz),7.06(1H,s),7.32(2H,d,J8Hz)和7.86(1H,d,J10Hz，交換).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(606)].
(b)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉-1,1-二氧化物用實施例23(b)的方法處理實施例25(a)的產(chǎn)品得到冷凍干燥的白色固體狀標題化合物(51％)；Vmax(KBr)1783,1675和1610cm-1；δH(d6-DMSO)1.45-1.50(1H,m),1.69-1.79(2H,m),2.00-2.11(1H,m),3.48和3.87(2H,ABq,J18Hz),3.76(3H,s),3.50-3.86(2H,m),4.85(1H,t,J7Hz),5.22(H,d,J5Hz),5.61(1H,dd,J5,7Hz),6.79(1H,s),7.13(2H,s,交換)和9.33(1H,d,J7Hz交換).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(508)].實施例26(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸(RS)-1-(丙-2-基)氧羰氧基乙酯在大于45分鐘內(nèi)將(RS)-1-碘-1-(丙-2-基)氧羰氧乙烷(516mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)溶液滴加入冰冷卻的(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(237mg)和細的粉末狀碳酸鈣(276mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的混合物中。將混合物再攪拌15分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并在硅膠上進行快速色譜，用含50,60,70,80％乙酸乙酯的己烷洗脫得到泡沫狀標題化合物(58mg)；Vmax(CHCl3)2960,1787,1760,1682,1633,1519和1377cm-1；δ(CDCl3,250MHz)1.20-2.50(13H,m),3.35-3.80(2H,m),3.80-4.20(2H,m),4.22(3H,s),4.83-5.10(2H,m),5.85-6.00(1H,m),6.85-7.08(1H,m),7.27(1H,s),和7.76(1H，寬m),.[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(606)].實施例27(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(5R,2SR)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)5-甲基-2-糠酸甲酯將5-氯甲基-2-糠酸甲酯(5.0g,28.7mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液在10％鈀/碳(50mg)上氫化3小時。過濾掉催化劑并用乙酸乙酯洗滌。合并的濾液真空下濃縮，殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到無色油狀標題化合物(3.78g,94％)；Vmax(CH2Cl2)1725,1534,1522,1437和1311cm-1；δH(CDCl3,90MHz)2.38(3H,s),3.86(3H,s),6.12(1H,寬d,J4Hz)和7.07(1H,d,J4Hz).[質(zhì)譜M+(140)].
(b)5-甲基-2-糠酸用氫氧化鉀(2.80g,50.0mmol)的水(15ml)溶液處理5-甲基-2-糠酸甲酯(3.68g,26.29mmol)的甲醇(30ml)溶液并將混合物在室溫下攪拌2小時。將甲醇真空下蒸發(fā)，殘余物溶解在水中并用乙酸乙酯洗滌。水相用5N鹽酸酸化，產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取(×3)。將合并的有機溶液干燥并濃縮，得到黃色固體狀標題化合物(3.12g,94％)；m.p.110-112℃；(實測值M+,126.0312.C6H6O3計算值M+126.0317)；Vmax(CH2Cl2)3300-2700,1688,1524,1424,1305,1210和1167cm-1；δH(CDCl3,9DMHz)2.40(3H,s),6.15(1H,d,J4Hz)和7.22(1H,d,J4Hz).
(c)5-甲基-2-四氫糠酸將5-甲基-2-糠酸(3.65g,28.97mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液在5％銠/碳(250mg)上氫化直至停止吸收氫氣。過濾掉催化劑并用乙酸乙酯洗滌。合并的濾液真空下濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物(3.67g,97％)；Vmax(CH2Cl2)3384,3359,1775,1724和1355cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.35(3H,d,J6.1Hz),1.53(1H,m),2.09(1H,m),2.17-2.40(2H,m),4.21(1H,m)和4.46(1H,dd,J8.9,4.7Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MNH4+(148)].
(d)2-溴乙?；?5-甲基四氫呋喃在二甲基甲酰胺(3滴)的存在下用草酰氯(2.4ml,27.51mmol)處理5-甲基-2-四氫糠酸(1.80g,13.85mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液。攪拌1.25小時后，將溶劑真空蒸發(fā)。將殘余物重新溶于二氯甲烷中并再次濃縮。在0℃下將過量的重疊甲烷氣泡通過所得的?；鹊亩燃淄?30ml)溶液。加成完成時，將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后用48％溴化氫水溶液(2.6ml,15.41mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，用水洗滌(×2)，干燥并真空濃縮，得到褐色油狀粗的標題化合物(1.67g,58％)；Vmax(CH2Cl2)1735,1387和1086cm-1；δH(CDCl3,90MHz)1.33(3H,d,J6.0Hz),1.48(1H,m),1.90-2.35(3H,m),4.10(1H,m),4.25(2H,s)和4.48(1H,m).
(e)(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-4-(5-甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基)-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸-4-甲氧基芐酯將甲苯-4-磺酸(3.42g,17.98mmol)的水(8ml)溶液加入(2RS)-2-羥基-2-[(1R,5R)-3-芐基-4-硫雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-6-基]乙酸4-甲氧基芐酯(4.12g,10.0mmol)的二氯甲烷(20ml)和丙酮(20ml)溶液中。在室溫下攪拌2.5小時后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌(×2)，干燥并真空濃縮，得到無色泡沫狀粗的(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-4-巰基-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯。將粗的硫醇溶解在丙酮(50ml)中并用α-溴乙?；?5-甲基四氫呋喃(1.67g,8.1mmol)的丙酮(5ml)溶液處理。10分鐘后，加入碳酸鉀(687mg,5.0mmol)，將混合物進一步攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(×2)及鹽水連續(xù)洗滌，干燥并濃縮。殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含50,70和80％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到無色泡沫狀標題化合物(2.68g,60％)；Vmax(CH2Cl2)3412,1781,1744,1685和1515cm-1。[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(579)]。
(f)2-[(3R,4R)-4-(5-甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基)-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三-正丁基正膦基亞基乙酸4-甲氧基芐酯在-20℃下將亞硫酰氯(530μl,7.27mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液滴入羥基化合物(2.68g,4.85mmol)和2,和3.57(2H,ABq,J18.0Hz),3.73(1H,m),3.82(3H,s),4.05(1H,m),4.79(1H,d,J4.8Hz),4.93(1H,d,4.8Hz),4.98(1H,d,J7.6Hz),5.17(2H,s),6.88(2H,d,J8.6Hz)和7.33(2H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(405),MNa+(427)].洗脫出的第二種化合物是褐色凝膠狀標題化合物的(2R,3S)異構(gòu)體。(0.193g,36％)；Vmax(CH2Cl2)1775,1727 1613cm-1；δH(CDCl3)0.84(3H,d,J7.0Hz),1.54(1H,m),2.06(1H,m),2.45(1H,m),3.33和3.64(2H,ABq,J17.5Hz,),3.71(1H,m),3.82(3H,s),3.92(1H,m),,4.78(1H,d,J4.5Hz),4.98(1H,d,J4.5Hz),5.18(2H,s),5.29(1H,d,J8.1Hz),6.88(2H,d,J8.6Hz)和7.33(2H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(405),MNa+(427)].還分離出了異構(gòu)體的混合物，(0.083g,15％)。
(g)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2S,3R)-3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯在氬氣氛及-50℃下將甲磺酰氯(0.04ml)加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(0.103g)和N,N-二異丙基乙基胺(0.089ml)的DMF(1ml)溶液中。溶液在-30℃至-40℃之間維持1小時，加入得自實施例34(f)的(2S,3R)-異構(gòu)體(0.188g)和吡啶(0.038ml)的DMF(1ml)溶液并將該溶液在1個多小時內(nèi)熱至室溫。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并連續(xù)用飽和碳酸氫鈉，水，鹽水洗滌在-25℃下將五氯化磷(754mg,3.62mmol)的二氯甲烷(19ml)溶液加入(6R,4R)-3-(5-甲基四氫呋喃-2-基)-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(含-些△2異構(gòu)體)(1.26g,2.41mmol)和N-甲基嗎啉(531μl,4.83mmol)在二氯甲烷(15ml)的溶液中。將該反應(yīng)在-10±5℃下攪拌45分鐘，然后加入甲醇(5ml)并在室溫下繼續(xù)攪拌45分鐘。然后加入水(10ml)，將混合物繼續(xù)劇烈攪拌1小時。真空下將二氯甲烷蒸發(fā)后，在乙酸乙酯存在下通過加入氫氧化銨將殘余物水溶液的pH值調(diào)至7。用乙酸乙酯萃取混合物(×2)，干燥并真空濃縮。殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含30,50,70,80和100％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到(6R,7R)-7-氨基-3-[(5S,2S)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯的淺黃色泡沫(310mg,32％)；(實測值M+,404.1394.C20H24N2O5S計算值M+404.1406)；Vmax(CH2Cl2)3412,1776,1721,1613,1516和1393cm-1；δH(CDCl3,250MHz),1.24(3H,d,J5.8Hz),1.48(1H,m),1.69(1H,m),2.02(3H,m,2H交換),2.25(1H,m),3.45和3.60(2H,ABq,J17.7Hz),3.78(3H,s),3.98(1H,m),4.88(1H,d,J5.0Hz),4.93-5.04(2H,m),5.17(2H,s),6.87(2H,d,J8.6Hz),7.32(2H,d,J8.6Hz).
用乙酸乙酯進一步洗脫柱子，得到黃色泡沫狀極性非對映異構(gòu)體(6R,7R)-7-氨基-3-[(5R,2R)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(208mg,21％)；(實測值M+404.1402.C20H24N2O5S計算值M+404,1406)；Vmax(CH2Cl2)3411,1776,1727,1613和1516cm-1；δH(CDCl3,250MHz),1.24(3H,d,J6.1Hz),1.48(1H,m),1.69(1H,m),1.92-2.08(2H,m),,3.47和3.71(2H,ABq,J17.8Hz),3.79(3H,s),4.00(1H,dd,J12.9,6.4Hz),4.83(1H,d,J4.8Hz),4.92-5.17(4H,m,2H交換)，5.19(2H,s),6.88(2H,d,J8.6Hz)和7.32(2H,d,J8.6Hz).
柱子進一步洗脫得到△2-頭孢烯(142mg 15％)。
(i)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(5S,2S)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例7(a)所述用甲磺酰氯(64μl,0.83mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(145μl,0.83mmol)處理2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(167mg,0.83mmol)的DMF(5ml)溶液。然后將其連續(xù)用(6R,7R)-7-氨基-3-[(5S,2S)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(305mg,0.75mmol)的DMF(5ml)溶液和吡啶(67μl,0.83mmol)處理。處理完后，產(chǎn)品在硅膠上通過色譜法純化，用含50.70和100％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到黃色泡沫狀標題化合物(373mg,85％)；Vmax(CH2Cl2)3389,1784,1724,1689,1606和1516cm-1；δH(CDCl3,400MHz)1.29(3H,d,J5.9Hz),1.48(1H,m),1.69(1H,m),1.93(2H，寬s，交換),2.07(1H,m),2.29(1H,m),3.39和3.64(2H,ABq,J18.8Hz),3.80(3H,s),4.00(1H,dd,J12.8,6.4Hz),4.10(3H,s),4.96(1H,dd,J7.7,7.7Hz),5.02(1H,d,J4.8Hz),5.19(2H,s),5.84(1H，寬s，交換)，5.94(1H,dd,J9.0,4.8Hz),6.89(2H,d,J8.5Hz)和7.02(1H,s),7.35(2H,d,J8.5Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MH+(588)].
(j)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(5R,2R)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例7(a)所述用甲磺酰氯(42μl,0.54mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(95μl,0.55mmol)處理2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(109mg,0.54mmol)的DMF(3ml)溶液，然后將其用(6R,7R)-7-氨基-3-[(5R,2R)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(200mg,0.50mmol)的DMF(10ml)溶液和吡啶(44μl,0.54mmol)連續(xù)處理。處理完后，產(chǎn)品用乙醚研制純化，得到標題化合物(214g,73％)；Vmax(CH2Cl2)3388,1784,1726,1688,1606和1516cm-1；δH(CDCl3,400MHz)1.26(3H,d,J6.0Hz),1.46(1H,m),1.66(1H,m),1.87(2H，寬s，交換)，2.00(2H,m),3.43和3.67(2H,ABq,J18.0Hz),3.81(3H,s),4.00(1H,dd,J13.3,6.3Hz),4.09(3H,s),5.04(1H,d,J4.8Hz),5.15-5.25(3H,m),5.55(1H，寬s，交換),5.89(1H,dd,J8.8,4.8Hz),6.90(2H,d,J8.6Hz),6.98(1H,s)和7.34(2H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MH+(588)].
(k)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(5S,2S)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉如實施例7(b)所述將(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(5S,2S)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(370mg,0.63mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入氯化鋁(252mg,1.89mmol)的茴香醚(10ml)和二氯甲烷(5ml)溶液中。用檸檬酸三鈉(0.5M,20ml)驟冷并隨即處理后，將產(chǎn)品在HP20SS上通過色譜法純化，用水然后用含1,2,3和4％THF的水洗脫。合并含產(chǎn)品的組份(h.p.l.c.分析)并將其冷凍干燥，得到標題化合物；(240mg,78％)；Vmax(KBr)1762,1670,1602,1532和1390cm-1；δH(d6-DMSO,250MHz)1.15(3H,d,J6.0Hz),1.41(1H,m),1.59(1H,m),1.85-2.08(2H,m),3.26和3.42(2H,ABq,J17.7Hz),3.85(3H,s),3.87(1H,m),4.87(1H,dd,J7.3,7.3Hz),5.00(1H,d,J4.7Hz),5.57(1H,dd,J8.0,4.7Hz),6.74(1H,s),7.22(2H,s,交換)和9.51(1H,d,J8.0Hz,交換).[質(zhì)譜+ve離子硫代甘油)MH+(490)].
(1)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑)-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(5R,2SR)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(5R,2R)-5-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(210mg,0.36mmol)在0.1M鹽酸的90％甲酸(3.6ml)中靜置1小時。然后加入濃鹽酸(2滴)，并繼續(xù)將混合物放置2.5小時。真空蒸發(fā)至干后，將殘余物溶解在水中，加入1M氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至6.5并將其在HP20SS上層析，用含0,1,2,3和4％THF的水洗脫。合并含產(chǎn)品的組份(h.p.l.c.分析)，濃縮并冷凍干燥，得到非對映異構(gòu)體混合物的標題化合物(121mg,69％)；Vmax(KBr)1763,1663,1598和1388cm-1；δH(d6-DMSO,250MHz)1.10和1.16(共3H,2d,J6.0Hz),1.27-2.17(4H,m),3.15-3.45(共2H,2ABq),3.84(3H,s),4.09(1H,m),4.93和4.95(共1H,2d,J4.6Hz),5.02和5.18(共1H,2dd,J9.4,5.9和7.6,7.6Hz),5.50(1H,m),6.74和6.76(共1H,2s),7.22(2H,s,交換)和9.47和9.52(共1H,2d,J8.4Hz,交換).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(490)].實施例28(6R,7R)-7-[2-(呋喃-2-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(6R,7R)-7-[2-(呋喃-2-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯用N,N-二異丙基乙基胺(0.1ml)處理2-(呋喃-2-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(90mg)在無水DMF(4ml)中的溶液，將其冷至-35℃并用甲磺酰氯(0.044ml)處理，將混合物在-35℃攪拌30分鐘。
加入(6R,7R)-7-氨基-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(195mg)的無水DMF(3ml)溶液隨即加入吡啶(0.044ml)，將混合物在冰浴溫度下繼續(xù)攪拌1小時。溶液用過量的乙酸乙酯稀釋，有機溶液用5％檸檬酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水連續(xù)洗滌。通過無水硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作洗脫劑，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(190mg,73％)；Vmax3400,1785,1725和1690cm-1.[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(542)].
(b)(6R,7R)-7-[2-(呋喃-2-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉在-25℃下將三氯化鋁(130mg)加入茴香醚(6ml)和二氯甲烷(4ml)溶液中并將混合物在-25℃下攪拌15分鐘。然后將混合物冷至-40℃，將實施例28(a)所得產(chǎn)品(180mg)的二氧甲烷(4ml)溶液一次加入并在-40℃下攪拌20分鐘。除去冷浴，加入檸檬酸三鈉(10ml,0.5M水溶液)并將混合物劇烈攪拌20分鐘。分出水層，用二氯甲烷洗滌兩次并減壓濃縮。殘余物在HP20SS上層析，用水-丙酮混合物洗脫。將含產(chǎn)品的組份(t.l.c.；h.p.l.c.分析)合并，濃縮并冷凍干燥，得到白色固體狀標題化合物(95mg,66％)；μmax(KBr)1770,1685和1600cm-1；δ(1H)(D2O)1.65-1.85(1H,m),1.9-2.05(2H,m),2.08-2.15(1H,m),3.33和3.53(2H,ABq,J18Hz),3.75-4.0(2H,m),3.96(3H,s),4.71(1H,dd,J8.3,6.9Hz),5.2(1H,d,J4.5Hz),5.73(H,d,J4.5Hz),6.58(1H,dd),6.86(1H,d)和7.64(1H,d).實施例29(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羥酸鈉(a)(S)-2-溴乙?；?5,5-二甲基四氫呋喃用草酰氯(2.4ml,27.51mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)處理(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-羧酸(800mg,5.56mmol)(I.Kitagawa,T.Nishino,M.Kobavashi,T.Matsuno,H.Akutsu和Y.Kyagaku,Chem.Pharm.Bull.,1981,29,1942)的二氯甲烷(25ml)溶液。將混合物攪拌1小時，真空蒸發(fā)，加入二氯甲烷并再度蒸發(fā)。所得的?；热芙庠诙燃淄?25ml)中并在冰浴中冷卻。如實施例14(a)所述向溶液中通入重氮甲烷。加成完成時，加入48％溴化氫水溶液(2.6ml)，將混合物再攪拌10分鐘。將溶液用水(×2)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到橙色油狀標題化合物(812mg,66％)；Vmax(CH2Cl2)1767cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.28(3H,s),1.32(3H,s),1.78-2.68(4H,m),4.27(2H,s)和4.56(1H,dd,J8.2,6.8Hz).
(b)(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-4-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯用4-甲苯磺酸(2.74g,14.4mmol)的水(6ml)溶液將在50％丙酮/二氯甲烷(32ml)中的(RS)-2-羥基-2-[(1R,5R)-3-芐基-4-硫雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-6-基]乙酸4-甲氧基芐酯(3.3g,8.0mmol)裂解。將產(chǎn)品如實施例6(b)所述與自實施例29(a)得到的粗的溴化物(808mg,3.66mmol)的含碳酸鉀(550mg,3.99mmol)丙酮(40ml)溶液反應(yīng)。處理完后，將殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含50,70和90％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到黃色油狀標題化合物(1.25g,60％)Vmax(CH2Cl2)3410,1780,1746,1683,1613,和1515cm-1.[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(593)].
(c)2-[(3R,4R)-4-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦亞基乙酸4-甲氧基芐酯如實施例6(c)所述，用亞硫酰氯(240μl,3.29mmol)和2,6-二甲基吡啶(383μl,3.29mmol)處理，自實施例29(b)得到的醇(1.25g,2.19mmol)，隨即用三正丁基膦(1.20ml,4.82mmol)處理。將產(chǎn)品在硅膠上通過色譜法純化，用含50,70，及100％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到黃色泡沫狀標題化合物(617mg,37％)；Vmax(CH2Cl2)1763,1680,1608和1515cm-1.[質(zhì)譜M+(754)].
(d)(6R,7R)-3-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羥酸4-甲氧基芐酯將得自實施例29(c)的正膦(610mg,0.81mmol)和苯甲酸(10mg)的甲苯(20ml)溶液加熱回流16小時。冷卻后，真空除去溶劑。殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含5及10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，得到黃色泡沫狀標題化合物(240mg,55％)(實測值M+,536.1978.C29H32N2O6S計算值M+536.1981)；Vmax(CH2Cl2)3415,1784,1723,1684和1515cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.22(3H,s),1.27(3H,s),1.62-1.81(3H,m),2.28(1H,m),3.30和3.56(2H,ABq,J18.8Hz),3.60和3.69(2H,ABq,J16.3Hz),3.82(3H,s),4.88(1H,d,J4.8Hz),5.00(1H,dd,J8.6,6.1Hz),5.11和5.21(2H,ABq,J11.8Hz),5.80(1H,dd,J9.1,4.8Hz),5.96(1H,寬d,J9.1Hz,交換),6.88(2H,d,J8.7Hz)和7.24-7.40(7H,m)(e)(6R,7R)-7-氨基-3-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯在-25℃下將五氯化磷(48mg,0.23mmol)的二氯甲烷(1.2ml)溶液加入(6R,7R)-3-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(93mg,0.15mmol)和N-甲基嗎啉(34μl,0.31mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，將反應(yīng)在-10±5℃下攪拌45分鐘，然后加入甲醇(0.5ml)，繼續(xù)在室溫下攪拌45分鐘。然后加入水(1ml)并將混合物再劇烈攪拌1小時。真空蒸發(fā)掉二氯甲烷后，在乙酸乙酯存在下加入氫氧化銨使殘余物水溶液pH調(diào)至7。將混合物用乙酸乙酯萃取(×2)，干燥并真空濃縮。將殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含70％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(25mg,39％)(實測值M+418.1566.C21H26N2O5S計算值M+418.1562)；Vmax(CH2Cl2)2970,1777,1721,1613和1516cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.21(3H,s),1.27(3H,s),1.68-1.81(3H,m),2.25(1H,m),3.48和3.62(2H,ABq,J18.7Hz),3.56(2H，寬s，交換)，3.79(3H,s),4.73-5.25(5H,m),6.87(2H,d,J8.6Hz)和7.30(2H,d,J8.6Hz).
(f)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯如實施例7(a)所述用甲磺酰氯(5μl,0.064mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(11μl,0.063mmol)處理2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(乙)-甲氧亞氨基乙酸(13mg,0.065mmol)的DMF(2ml)溶液。然后將其連續(xù)用得自實施例29(e)的胺(25mg, 0.060mmol)的DMF(2ml)溶液和吡啶(5μl,0.062mmol)處理。處理完成后，將產(chǎn)品在硅膠上通過色譜法純化，用含50,70和100％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到黃色泡沫狀標題化合物(25mg,70％)；Vmax(CH2Cl2)3389,1784,1722,1690,1607和1516cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.23(3H,s),1.29(3H,s),1.61-1.84(3H,m),2.31(1H,m),3.40和3.63(2H,ABq,J18.7Hz),3.81(3H,s),4.20(3H,s),4.99(1H,d,J4.8Hz),5.05(1H,dd,J8.1,8.1Hz),5.13和5.23(2H,ABq,J11.8Hz),5.90(1H,dd,J8.9,4.8Hz),6.90(2H,d,J8.7Hz),7.23(1H,s),7.34(2H,d,J8.7Hz),7.50(2H,寬s，交換)和7.68(1H，寬d,J 8.9Hz,交換).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MH+(602)].
(g)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉如實施例7(b)所述,將得自實施例29(f)的酯(23mg 0.038mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入氯化鋁(15mg,0.112mmol)的茴香醚(0.6ml)和二氯甲烷(0.3ml)溶液中，用檸檬酸三鈉(0.5M,1.3ml)驟冷并隨即處理后，將產(chǎn)品在HP20SS上通過色譜法純化，用水然后用含1,2,4及6％THF的水洗脫，將含產(chǎn)品的組份(h.p.l.c.分析)合并并冷凍干燥，得到標題化合物(13mg,68％)；Vmax(KBr)1762,1664,1605和1529cm-1；δH(d6-DMSO,250MHz)1.13(3H,s),1.19(3H,s),1.59-1.73(3H,m),2.04(1H,m),3.22和3.37(2H,ABq,J17.5Hz),3.83(3H,s),4.93(1H,d,J4.5Hz),5.00(1H,dd,J7.9Hz),5.52(1H,dd,J8.0,4.5Hz),6.75(1H,s),7.23(2H,寬s,交換)和9.48(1H,d,J8.0Hz,交換).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(526)].實施例30(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-(5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基羧酸將呋喃-2,5-二羧酸單甲酯(1.95g)和5％銠/碳(400mg)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物氫化直至停止吸收氫氣。過濾掉催化劑并用乙酸乙酯洗滌。合并的濾液蒸發(fā)，得到標題化合物(2.00g)；Vmax(壓片)3170,1765和1720cm-1；δH(CDCl3)1.95-2.65(4H,m),3.85(3H,s)和4.55-4.8(2H,m).
(b)(2RS,5SR)-5-(2-氯乙?；?四氫-2-糠酸甲酯將草酰氯(1.55ml)加入攪拌的(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基羧酸(2.00g)的二氯甲烷(30ml)溶液中。加入二甲基甲酰胺(1滴)并將混合物在室溫下攪拌1小時，并加熱回流10分鐘。冷卻混合物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。將氯防從殘余物中蒸發(fā)二次，將殘余物溶解在二氯甲烷(100ml)中并將溶液在冰浴中冷卻，然后將過量重氮甲烷通入溶液，將混合物在0℃下攪拌15分鐘然后將過量氯化氫通入溶液中，將溶液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，通過殘余物的柱層析用梯度洗脫(硅膠，4∶1到1∶1的己烷∶乙酸乙酯)分離到標題化合物(2.02g)；Vmax(CHCl3)1740cm-1；δH(CDCl3)1.9-2.5(4H,m),3.71(3H,s),4.45-4.8(2H,m),4.54(1H,d,J18Hz)和4.89(1H,d,J18Hz).
(c)(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基)-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮將碳酸鉀(2.0g)加入攪拌的(3R,4R)-4-巰基-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.31g)和(2RS5SR)-5-(2-氯乙?；?四氫-2-糠酸甲酯(2.02g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配。分出水相并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用水洗滌三次，然后用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過殘余物的柱色譜法分離(硅膠，乙酸乙酯作洗脫劑)，得到標題化合物(2.208g)；Vmax(CHCl3)3410,3335,1777,1736和1678cm-1。
(d)(RS)-2-羥基-2-[4-(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯用重共沸劑的Dean和Stark裝置將乙醛酸4-甲氧基芐酯水合物(1.50g)的二氯乙烷(30ml)溶液回流下加熱1小時。將混合物冷至室溫并加入(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.208g)的二氯乙烷(20ml)溶液隨即加入三乙基胺(0.1ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后蒸發(fā)溶劑。通過殘余物的柱色譜并采用梯度洗脫(硅膠，1∶1的己烷∶乙酸乙酯至純乙酸乙酯)得到異構(gòu)體混合物的標題化合物(2.66g)；Vmax(CHCl3)3412,1776,1741和1681cm-1。
(e)2-{(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基}-2-三正丁基正膦亞基乙酸4-甲氧基芐酯將亞硫酰氯(0.51ml)的四氫呋喃(4ml)溶液加入攪拌的(RS)-2-羥基-2-[(2R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯(2.66g)和2,6-二甲基吡啶(0.825ml)的四氫呋喃(21ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾掉固體并將其用四氫呋喃洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)并將殘余物溶解在甲苯中，蒸發(fā)溶劑。將殘余物在氬氣氛下溶解在二噁烷(26ml)中然后加入三正丁基膦(2.6ml)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然后加入乙酸乙酯并將溶液用碳酸氫鈉溶液，水和鹽水連續(xù)洗滌，將溶液通過硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過殘余物的柱色譜分離，用梯度洗脫(硅膠，1∶1的己烷∶乙酸乙酯至純的乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.00g)；Vmax(CHCl3)3419,1753,1676和16l2cm-1。
(f)(6R,7R)-3-[(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將2-((3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-甲氧基羰基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基}-2-三正丁基正膦亞基乙酸4-甲氧基芐酯(1.00g)的甲苯(100ml)溶液加熱回流18小時，蒸發(fā)溶劑并通過殘余物的柱色譜，采用梯度洗脫(硅膠，1∶1的己烷∶乙酸乙酯至純的乙酸乙酯)分離，得到標題化合物(497mg)；Vmax(CHCl3)3409,1785,1738和1684cm-1。
(g)(6R,7R)-7-氨基-3-(5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將(6R,7R)-3-[(2RS,5SR)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]-3-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(497mg)的二氯甲烷(7.2ml)溶液冷至-15℃到-16℃并先后加入N-甲基嗎啉(0.197ml)和五氧化磷的二氯甲烷溶液(7.0ml含40mg ml-1的溶液)。將混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，然后加入甲醇(1.8ml)，并將混合物在室溫下攪拌0.5小時。加入水(2.4ml)并將混合物劇烈攪拌0.5小時。蒸發(fā)二氯甲烷并將水相與乙酸乙酯攪拌，用稀氨溶液將pH調(diào)至6.2。有機相先后用水，鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法并采用梯度洗脫(硅膠，4∶1的己烷∶乙酸乙酯至純的乙酸乙酯)分離到產(chǎn)品。首先洗脫的是(6R,7R)-7-氨基-3-[(2S,5R)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(41mg)；Vmax(CHCl3)1778和1743cm-1；δH(CDCl3)1.6-2.4(4H,m),2.68(2H,寬s)3.65(1Hd,J18.7Hz),3.74(3H,s),3.80(3H,s),3.89(1H,d,J18.7Hz),4.49(1H,dd,J3.2,8.9Hz),4.79(1H,d,J4.7Hz),4.93(1H,d,J4.7Hz),5.06(1H,dd,J4.9,9.8Hz),5.17(2H,s),6.89(2H,d,J8.6Hz)和7.33(2H,d,J8.5Hz)。其次洗脫的是(6R,7R)-7-氨基-3-[(2R,5S)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(126mg)；Vmax(CHCl3)1777和1742cm-1；δH(CDCl3)1.7-2.35(4H,m),2.44(2H,寬s),3.59(1H,d,J17.8Hz),3.73(3H,s),3.80(3H,s),3.98(1H,d,J17.8Hz),4.51(1H,dd,J3.5,8.8Hz),4.72(1H,d,J4.9Hz),4.94(1H,d,J4.9Hz),5.15-5.30(3H,m),6.88(2H,d,J8.7Hz)和7.34(2H,d,J8.7Hz).
(h)(6R,7R)-3-[(2R,5S)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]-7-[2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將攪拌的2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸氫氯化物(148mg)和N,N-二異丙基乙基胺(0.107ml)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液冷至-55到-60℃并加入甲磺酰氯(0.024ml)。將混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，然后先后加入(6R,7R)-7-氨基-3-[(2R,5S)-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(126mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和吡啶(0.023ml)。然后將混合物在0℃下攪拌1小時并在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在乙酸乙酯和檸檬酸水溶液之間分配，將有機相先后用水，鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。通過殘余物的柱色譜分離得到標題化合物(100mg)(硅膠，3∶7的己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑)；Vmax(CHCl3)3403,1786,1732和1681cm-1；δH(CDCl3)1.66-2.36(4H,m),3.58(1H,d,J18.0Hz),3.73(3H,s),3.81(3H,s),4.02(1H,d,J18.0Hz),4.08(3H,s),4.53(1H,dd,J3.34,8.91Hz),5.02(1H,d,J4.8Hz),5.18(1H,d,J11.8Hz),5.24(1H,dJ12.0Hz),5.30(1H,dd,J5.7,9.9Hz),5.86(1H,dd,J4.6,8.6Hz),6.72-6.83(2H,m),6.89(2H,d,J8.54Hz),7.01(1H,s)和7.25-7.4(17H,m).
(i)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2S,5S)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將鹽酸(0.12ml,1N)加入攪拌的(6R,7R)-3-[(2R,5S)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]-7-[2-(Z)-甲氧亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(100mg)的98％甲酸(2ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，然后加入濃鹽酸(0.1ml)，再將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾除掉固體并用90％甲酸洗滌濾餅。將合并的濾液蒸發(fā)并將甲苯從殘余物中蒸發(fā)兩次。將殘余物與水攪拌并用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)至6.2。將溶液過濾并蒸發(fā)，通過殘余物的色譜(HP20SS，用含逐漸增加丙酮比例的水作洗脫劑)分離得產(chǎn)品。將含產(chǎn)品的組份合并，蒸發(fā)并將殘余物溶解在水(4ml)中并冷凍干燥，得到標題化合物的混合物(20.7mg)；Vmax(KBr)1762,1669和1603cm-1；δH[(CD3)2SO]1.54-2.35(4H,m),3.23(1H,d,J17.4Hz),3.41(1H,d,J17.4Hz),3.63(3H,s),3.83(3H,s),4.54(1H,t,J6.3Hz),4.97(1H,d,J4.65Hz),5.15(1H,dd,J5.9,9.2Hz),5.55(1H,dd,J4.6,7.9Hz),6.74(1H,s),7.23(2H,s)和9.48(1H,d,J8.1Hz),和3-(2R,5S)異構(gòu)體；δH(特別),3.66(s),3.84(s),4.42(dd,J3.5,9.0Hz),5.36(dd,J6.1,9.7Hz),6.76(s)和9.53(d,J8.3Hz).
(j)(6R,7R)-3-[(2S,5R)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將攪拌的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(20.1mg)和N,N-二異丙基乙基胺(0.0176ml)的二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液冷至-55到-60℃并加入甲磺酰氯(0.0081ml)。將混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，然后先后加入(6R,7R)-7-氨基-3-[(2S,5R)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(41mg)的二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液和吡啶(0.0073ml)。將混合物在0℃保存1小時，然后在室溫保存0.5小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和檸檬酸水溶液之間分配，有機相用水和鹽水洗滌。將溶液在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，通過殘余物的柱色譜(硅膠，乙酸乙酯作洗脫劑)分離得到標題化合物(31mg)；Vmax(CHCl3)3496,3397,1784,1733和1684cm-1。
(k)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2S,5R)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將攪拌的茴香醚(0.75ml)和二氯甲烷(0.38ml)溶液冷至-20℃并加入氯化鋁(19mg)。將混合物在相同溫度下攪拌15分鐘，然后冷至-40℃，加入(6R,7R)-3-[(2S,5R)-5-甲氧羰基四氫呋喃-2-基]-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(31mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液并將混合物在相同溫度下攪拌5分鐘。然后加入檸檬酸三鈉(1.64ml,0.5M溶液)并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。分出水相并用二氯甲烷洗滌兩次。將溶液蒸發(fā)并通過殘余物的柱色譜(HP20SS，含逐漸增加丙酮比例的水作洗脫劑)分離得到產(chǎn)品。將含產(chǎn)品的組份合并，蒸發(fā)并將殘余物溶解在水(3ml)中，冷凍干燥，得到標題化合物(12mg)；Vmax(KBr)1762,1670和1604cm-1；δH[(CD3)2SO]1.50-1.63(1H,m),1.90-2.26(3H,m),3.30-3.47(2H,m),3.65(3H,s),3.83(3H,s),4.39(1H,dd,J3.4,8.7Hz),4.98(1H,d,J4.8Hz),5.0(1H,dd,J5.1,9.8Hz),5.52(1H,dd,J4.7,8.2Hz),6.75(1H,s),7.24(2H,s)和9.49(1H,d,J8.1Hz)。實施例31(6R,7R)-3-(5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-基)-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(a)5-乙酰氧甲基呋喃-2-羧酸將5-羥甲基呋喃-2-羧酸(5.90g)無水二氯甲烷(100ml)，吡啶(6.71ml),4-二甲基-氨基吡啶(507mg)和乙酸酐(4.21ml)的混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5M鹽酸和鹽水(3次)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物由無水甲苯中再度蒸發(fā)二次，得到固體狀標題酸(5.00g)；δH[(CD3)2CO]2.05(3H,s),5.11(2H,s),6.62(1H,d,J4Hz),7.17(1H,d,J4Hz)和8.31(1H,寬s).
(b)(2RS,5SR)-5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-羧酸將5-乙酰氧甲基呋喃-2-羧酸(5.00g)的乙酸乙酯(250ml)溶液與脫色的碳(5.0g)一起攪拌10分鐘。將混合物通過Kieselguhr過濾并用乙酸乙酯(30ml)洗滌殘余物。將合并的濾液在5％銠/碳(2.5g)上氫化直至停止吸收氫氣。將混合物通過kieselguhr過濾并用乙酸乙酯(30ml)洗滌殘余物。將合并的濾液蒸發(fā)，得到油狀標題酸(3.64g)；Vmax(壓片)3700-2800和1742cm-1；δH[(CD3)2CO]1.4-2.5和2.00(7H,m+s),3.9-4.55(4H,m)和7.52(1H,寬s)。[質(zhì)譜M+(188),MH+(189)].
(c)(2RS,5SR)-2-乙酰氧甲基-5-溴乙?；臍溥秽珜o水DMF(1滴)加入攪拌的得自實施例31(b)的酸(500mg)和草酰氯(0.35ml)在無水二氯甲烷(10ml)中的混合物中。在室溫下攪拌1小時后將混合物蒸發(fā)，將殘余物由無水二氯甲烷中再度蒸發(fā)(2×2ml),得到油狀?；龋籚max(壓片)1815,1785和1744cm-1。
將?；戎匦氯芙庠跓o水二氯甲烷(10ml)中并隨后如實施例6(a)所述用重氮甲烷(得自于N-甲基-N-亞硝基甲苯-4-磺酰胺，1.65g)和48％溴化氫水溶液(0.5ml)處理。在冰浴溫度下攪拌10分鐘后將混合物用水洗滌(2×3ml)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至約5ml，得到標題溴酮溶液Vmax(CH2Cl2)1738cm-1。
(d)(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-基羰甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮在1分多鐘內(nèi)，將無水碳酸鉀(183mg)分批加入攪拌的冰浴冷卻的(3R,4R)-4-巰基-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(627mg)，無水DMF(5ml)和得自實施例31(c)的溴酮的二氯甲烷溶液的混合物中。15分鐘后撤掉冷浴并將混合物再攪拌15分鐘。將混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋并用5％檸檬酸(5ml)，鹽水(5ml)，飽和NaHCO3(5ml)和鹽水(3×5ml)洗滌。將干燥(MgSO4)的有機層蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷混合物及純的乙酸乙酯洗脫，得到凝膠狀標題氮雜環(huán)丁烷酮(495mg)；Vmax(CHCl3)3411,3324寬，1778,1734和1673cm-1.[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(443)].
(e)(RS)-2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-基羰甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-羥基乙酸4-甲氧基芐酯將得自實施例31(d)的產(chǎn)品(490mg)，乙醛酸4-甲氧基芐酯單水合物(272mg)，苯(15ml)和二噁烷(2ml)的混合物回流加熱1小時以共沸除去水(含分子篩4A的Dean和Stark裝置)將混合物冷至室溫并用三乙胺(0.016ml)處理。在室溫下攪拌1小時后將混合物蒸發(fā)，得到凝膠狀標題化合物Vmax(CHCl3)3613-3159,1778,1740和1676cm-1。
(f)(RS)-2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-基羰甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-氯乙酸4-甲氧基芐酯將得自實施例31(e)的化合物溶解在無水THF(20]ml)中，冷卻到-10℃，并用2,6-二甲基吡啶(0.20ml)和亞硫酰氯(0.13ml)處理。在-10℃攪拌10分鐘后將混合物用無水甲苯(10ml)稀釋，過濾并將殘余物用無水甲苯(10ml)洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)并將殘余物自無水甲苯中再度蒸發(fā)(2×3ml)，得到凝膠狀標題化合物；Vmax(CHCl3)1785,1742和1681cm-1。
(g)2-[(3R,4R)-4-[(2RS,5SR)-5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-基羰基甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦亞基乙酸4-甲氧基芐酯在室溫下在2分多鐘內(nèi)將三正丁基膦(0.64ml)滴加入攪拌的實施例31(f)所制化合物的無水二噁烷(10ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時后將混合物蒸發(fā)，殘余物用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3(5ml)和鹽水(3×5ml)洗滌。將干燥的(MgSO4有機層蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷混合物和純的乙酸乙酯洗脫，得到凝膠狀標題正膦(517mg)；Vmax(CHCl3)3419,1749,1672和1611cm-1。
(h)(6R,7R)-3-(5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-基)-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將得自實施例31(g)的正膦(517mg)的無水甲苯(100ml)溶液在無水氬氣氛下回流加熱8小時并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫得到兩個組份。極性較弱的組份含(6R,7R)-3-[(2S,5R)-5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-基]-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯，泡沫狀物(105mg)；Vmax(CHCl3)3410,1784,1726和1683cm-1；δH(CDCl3)1.53-1.83(3H,m),2.09(3H,s),2.19-2.36(1H,m),3.30和3.55(2H,ABq,J18.9Hz),3.60和3.69(2H,ABq,J16.2Hz),3.81(3H,s),4.01-4.21(3H,m),4.90(1H,d,J4.8Hz),4.96(1H,dd,J8.3,6.7Hz),5.12和5.17(2H,AA′q,J12.5Hz),5.81(1H,dd,J9.2,4.8Hz),5.97(1H,d,J9.2Hz),6.85-6.92(2H,m),7.25-7.41(7H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(581),MNa+(603)]。極性較強的組份含(6R,7R)-3-[(2R,5S)-5-乙酰氧甲基四氫呋喃-2-基]-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯，固體(191mg),m.p.185-187℃(針狀，自乙酸乙酯/己烷)；Vmax(CHCl3)3407,1785,1731和1682cm-1；δH(CDCl3)1.53-1.78(2H,m),1.90-2.05(2H,m),2.08(3H,s),3.35和3.57(2H,ABq,J18.0Hz),3.61和3.69(2H,ABq,J16.2Hz),3.80(3H,s),4.01-4.19(3H,m),4.91(1H,d,J4.8Hz),5.12-5.27(3H,m),5.74(1H,dd,J4.8,9.0Hz),6.04(1H,d,J9.0Hz),6.85-6.91(2H,m),7.25-7.41(7H,m)。[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(581),MNa+(603)].實施例32(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(a)(2RS,3SR)-3-甲基-2-四氫糠酸在環(huán)境溫度及空氣下將3-甲基-2-糖酸(5g)的乙酸乙酯(100ml)溶液和5％銠/碳催化劑(0.5g)進行氫化6-7小時。濾掉催化劑并再加入一定量的催化劑(1g)。將反應(yīng)混合物再氫化7小時。重復(fù)該程序直至不再吸收氫氣。通過kieselguhr過濾后減壓下除去溶劑，得到無色油狀標題化合物(5.096g，定量的)；Vmax(CH2Cl2)3674,3377(寬)，1770和1722cm-1；δH(CHCl3)1.08(3H,d,J7.1Hz),1.72(1H,m),2.16(1H,m),2.68(1H,m),3.94(1H,m),4.18(1H,m),4.47(1H,d,J7.5Hz)和9.42(1H，很寬的s，交換).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MNH4+(148)].
(b)(2RS,3SR)-2-溴乙?；?3-甲基四氫呋喃如實施例1(a)所述用草酰氯(2.54g,1.75ml)的二氯甲烷(20ml)溶液將(2RS,3SR)-3-甲基-2-四氫糠酸(91.3g)轉(zhuǎn)化為?；?。將重疊甲烷通過?；鹊亩燃淄?20ml)溶液，在冰/水中冷卻直至紅外分析顯示無原料存在。滴加氫溴酸(2ml,49％W/V水溶液)并將反應(yīng)混合物劇烈攪拌10分鐘。T.l.C.分析顯示完全轉(zhuǎn)化成標題化合物。將溶液用水、鹽水洗滌并干燥。將溶劑用水鹽水洗滌并干燥，將溶劑蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上快速層析，用5和10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到幾乎無色油狀產(chǎn)品(1.621g,79％)；Vmax(CH2Cl2)1732cm-1；δH(CDCl3)0.96(3H,d,J7.2Hz),1.70(1H,m),2.17(1H,m),2.70(1H,m),3.93(1H,m),4.12和4.25(2H,ABq,J14.7Hz)和4.49(1H,d,J7.3Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MNH4(224)].
(c)(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(2RS,3SR)-3-甲基四氫呋喃-2-基羰甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯如實施例6(b)所述，用甲苯-4-磺酸水合物(10.22g)的水(25ml)溶液在50％二氯甲烷-丙酮(80ml)中水解(2RS)-2-羥基-2-[(1R,5R)-3-芐基-4-硫雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-6-基]乙酸4-甲氧基芐酯(12.66g)。這樣制得粗的硫醇(12.942g)在丙酮(50ml)中用(2RS,3SR)-2-溴乙?；?3-甲基四氫呋喃(6.57g)的丙酮(20ml)溶液在室溫下處理10分鐘。然后加入碳酸鉀(2.08g)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將溶液用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水(2×)、鹽水洗滌并干燥。除去溶劑得到黃色凝膠。在硅膠上快速層析，用50,60,70,80及90％的乙酸乙酯-己烷洗脫，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(10.406g,62％)；Vmax(CH2Cl2)3405(寬)，1780,1744,1683和1613cm-1。
(d)2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(2RS,3SR)-3-甲基四氫呋喃-2-基羰甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正磷亞基乙酸4-甲氧基芐酯如實施例6(c)所述用亞硫酰氯(3.34g,2.02ml)和2,6-二甲基吡啶(3.00g,3.25ml)的四氫呋喃(100ml)溶液將(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[(2RS,3SR)-3-甲基四氫呋喃-2-基羰甲硫基]氨雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯(10.406g)轉(zhuǎn)化成其?；?。同樣如實施例6(c)那樣用三正丁基膦(6.98ml)將粗的氯化物的二噁烷(80ml)溶液轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品。在硅膠上快速層析，得到泡沫狀標題化合物(6.525g,47％)。[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(763)]。
(e)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(2RS,3SR)-3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將得自實施例32(d)的正膦(6.525g)的二甲苯(120ml)溶液回流下加熱6-7小時直至t.l.c.分析(乙酸乙酯)顯示元起始原料為止。濃縮并在硅膠上快速層析，用含30及40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到褐色泡沫狀產(chǎn)品的非對映異構(gòu)體混合物(1.293g,28％)；1H n.m.r.數(shù)據(jù)顯示基本上是△-2異構(gòu)體頭孢烯的值。用偏高碘酸鈉(0.636g)的水(5ml)溶液在室溫下處理粗混合物的甲醇(15ml)及二氯甲烷(5ml)溶液過夜然后將其熱至約60℃ 1小時。過濾掉沉淀并將濾液濃縮。殘余物在乙酸乙酯-水之間分配。然后將有機相干燥并濃縮。將殘余的膠狀物在硅膠上通過快速色譜法純化，用50％,70％的乙酸乙酯-己烷及純的乙酸乙酯洗脫。得到黃色泡沫狀頭孢烯的亞砜衍生物(0.484g,35％)。將該泡沫狀物溶解在二甲基甲酰胺5ml)中，在氬氣氛下冷至-30℃。加入三氯化磷(0.239g,0.152ml)并將溶液攪拌約1小時。將溶液用乙酸乙酯稀釋并用水(3×)然后用鹽水洗滌。干燥后除去溶劑，得褐色泡沫狀粗的標題化合物(0.441g,97％)；將粗產(chǎn)物的樣品在硅膠上快速層析，用40％,50％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到淺黃泡沫狀極性較弱的異構(gòu)體；Vmax(CH2Cl2)3415,1783,1722,1688和1613cm-1；δH(CDCl3)0.76(3H,d,J7.2Hz),1.55(1H,m),2.14(1H,m),2.73(1H,m),3.26和3.55(2H,ABq,J18.6Hz),3.60-3.77(3H,m),3.82(3H,s),4.04(1H,m),4.90(1H,d,J4.8Hz),4.93(1H,d,J7.6Hz),5.16(2H,s),5.80(1H,dd,J4.8,9.0Hz),6.04(1H,d,J9.0Hz),6.88(2H,m)和7.24-7.41(7H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)，4Na+(545)].然后第二次洗脫并分離得淺黃色固狀極性較強的異構(gòu)體；Vmax(CH2Cl2)3414,1782,1726,1688和1613cm-1；δH(CDCl3)0.79(1H,d,J7.2Hz),1.53(1H,m),2.07(1H,m),2.40(1H,m),3.24和3.49(2H,ABq,J18.1Hz),3.57-3.75(3H,m),3.82(3H,s),3.91(1H,m),4.93(1H,d,J4.7Hz),5.18(2H,s),5.26(1H,d,J6.7Hz),5.71(1H,dd,J4.7,9.0Hz),6.08(1H,d,J9.0Hz),6.88(2H,d,J8.7Hz)和7.26-7.40(7H,m).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(545)].
(f)(6R,7R)-7-氨基-3-[(2RS,3SR)-3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[(2RS,3SR)-3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(0.692g)的無水二氯甲烷(5ml)溶液在氬氣氛下冷至-20℃。然后該溶液先后用4-甲基嗎啉(0.268g,0.291ml)及五氯化磷的二氯甲烷溶液(0.415g在10.37ml中)快速滴加處理。將該溶液熱至-5℃并在此溫度下保持0.5小時。一次加入甲醇(5ml)并將溶液熱至室溫，攪拌0.5小時。加入水(5ml)并再將溶液快速攪拌0.75小時。減壓蒸發(fā)二氯甲烷并用乙酸乙酯代替。用880氨水溶液將pH調(diào)至7.5。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機層用鹽水洗滌并干燥。除去溶劑并在硅膠上進行柱層析，用含60及70％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(2S,3R)異構(gòu)體(0.197g,37％)；Vmax(CH2Cl2)1777,1720和1613cm-1；δH(CDCl3)0.89(3H,d,J7.2Hz),1.56(1H,m),2.14(1H,m),2.73(1H,m),3.37和3.57(2H,ABq,J18.0Hz),3.73(1H,m),3.82(3H,s),4.05(1H,m),4.79(1H,d,J4.8Hz),4.93(1H,d,4.8Hz),4.98(1H,d,J7.6Hz),5.17(2H,s),6.88(2H,d,J8.6Hz)和7.33(2H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(405),MNa+(427)].洗脫出的第二種化合物是褐色凝膠狀標題化合物的(2R,3S)異構(gòu)體。(0.193g,36％)；Vmax(CH2Cl2)1775,1727 1613cm-1；δH(CDCl3)0.84(3H,d,J7.0Hz),1.54(1H,m),2.06(1H,m),2.45(1H,m),3.33和3.64(2H,ABq,J17.5Hz,),3.71(1H,m),3.82(3H,s),3.92(1H,m),,4.78(1H,d,J4.5Hz),4.98(1H,d,J4.5Hz),5.18(2H,s),5.29(1H,d,J8.1Hz),6.88(2H,d,J8.6Hz).和7.33(2H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(405),MNa+(427)].還分離出了異構(gòu)體的混合物，(0.083g,15％)。
(g)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2S,3R)-3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯在氬氣氛及-50℃下將甲磺酰氯(0.04ml)加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(0.103g)和N,N-二異丙基乙基胺(0.089ml)的DMF(1ml)溶液中。溶液在-30℃至-40℃之間維持1小時，加入得自實施例34(f)的(2S,3R)-異構(gòu)體(0.188g)和吡啶(0.038ml)的DMF(1ml)溶液并將該溶液在1個多小時內(nèi)熱至室溫。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并連續(xù)用飽和碳酸氫鈉，水，鹽水洗滌，然后干燥真空下除去溶劑后，將殘余物在硅膠上進行快速層析，用50,70,80及90％的乙酸乙酯-己烷洗脫，得到臘狀固體標題化合物(0.227g,83％)；Vmax(CH2Cl2)3482,3389,1783,1722,1688,1613和1516cm-1；δH(CDCl3)0.89(3H,d,J7.1Hz),1.57(1H,m),2.15(1H,m),2.76(1H,m),3.35和3.61(2H,ABq,J18.6Hz),3.74(1H,m),3.82(3H,s),4.04(1H,m),4.10(3H,s),4.98(1H,d,J7.6Hz),5.04(1H,d,J4.8Hz),5.19(2H,s),5.22(2H，寬s，交換)，5.94(1H,dd,J4.8,8.9Hz，衰減到d,J4.8Hz交換),6.91(2H,d,J8.6Hz),6.99(1H,s),7.20(1H,d,J8.9Hz)，交換)和7.34(1H,d,J8.6Hz).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(588),MNa+(610)].
(h)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將實施例32(h)的(2R,3S)異構(gòu)體用2-氨基噻唑-4-基-2-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(0.1g),N,N-二異丙基乙基胺(0.087ml)，甲磺酰氯(0.039ml)和吡啶(0.037ml)重復(fù)實施例32(g)中所用的方法。處理完并純化后，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(0.185g,70％)；Vmax(CH2Cl2)3484,3388,1782,1731,1688,1609和1516cm-1；δH(CDCl3)0.84(2H,d,J7.1Hz),1.56(1H,m),2.09(1H,m),2.46(1H,m),3.33和3.60(2H,ABq,J17.8Hz),3.73(1H,m),3.83(3H,s),3.93(1H,m),4.09(3H,s),5.07(1H,d,J4.6Hz),5.21(2H,s),5.30(1H,d,J6.9Hz),5.02(2H,寬s,交換),5.87(1H,dd J4.6,8.7Hz衰減到d,J4.6Hz交換),6.90(2H,d,J8.7Hz),6.98(1H,s)和7.35(3H,d,J8.7Hz重疊m，交換).[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MN(588),MNa+(610)].
(i)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2S,3R)-3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉在氬氣氛下將二氯甲烷(3ml)和茴香醚(6ml)的混合物冷至-20℃并加入三氯化鋁(0.15g)。將溶液攪拌0.25小時，然后冷至-40℃。將實施例32(g)制備的頭孢烯的二氯甲烷(6ml)溶液一次加入。加入后立即進行的T.l.C.分析(乙酸乙酯)顯示無原料存在。加入檸檬酸三鈉溶液(12ml,0.5M溶液)并將混合物在室溫劇烈攪拌10分鐘。分出水相，用二氯甲烷洗滌兩次并濃縮至約5ml。在HP20SS上柱層析，用合0,1,2,和4％四氫呋喃的水洗脫，隨即將相應(yīng)組份濃縮并冷凍干燥，得到無定型白色固體狀標題化合物(0.134g,73％)；Vmax(KBr)1761,1667,1597和1531cm-1；δ(d6-DMSO)0.86(3H,d,J7.1Hz),1.48(1H,m),2.00(1H,m),2.56(1H,m),3.09和3.37(2H,ABq,J17.1Hz),3.58(1H,m),3.84(3H,s),3.41(1H,m),4.92(1H,d,J7.7Hz),4.96(1H,d,J4.6Hz),5.53(1H,dd,J4.6,8.1Hz，衰減到d,J4.6Hz交換),6.74(1H,s),7.24(2H，寬s，交換)和9.57(1H,d,J8.1Hz,交換).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(490),MNa+(512)].
(j)(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉采用實施例32(i)的方法，用二氯甲烷(2.5ml)，茴香醚(5ml)，三氯化鋁(0.12g)和(2R,3S)異構(gòu)體(0.178g)，用檸檬酸三鈉(10ml,0.5M溶液)處理后，如所描述的分離并純化產(chǎn)品，得到無定型白色固體狀標題化合物(0.117g,79％)；Vmax(KBr)1762,1665,1597,1532和1456cm-1；δH(d6-DMSO)0.86(3H,d,J7.0Hz),1.47(1H,m),2.00(1H,m),2.28(1H,m),3.18和3.38(2H,ABq,J16.9Hz),3.58(1H,m),3.86(3H,s),3.93(1H,m),4.99(1H,d,J4.5Hz),5.44(1H,d,J7.7Hz),5.50(1H,dd,J4.5,8.6Hz,衰減到d,J4.5Hz交換),6.76(1H,s),7.25(2H，寬s，交換)和9.50(1H,d,J8.6Hz，交換).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(490),MNa+(512)]實施例33(6R,7R)-3-[四氫吡喃-4-基]-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(a)(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-(四氫吡喃-4-基羰甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯將粗品(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-4-巰基-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯{由(2RS)-2-羥基-2-[(1R,5R)-3-芐基-4-硫雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-6-基]乙酸4-甲氧基芐酯(8.35g,20mmol)制得)溶解在丙酮(25ml)中并用4-溴乙?；臍溥拎芤?G.H,Harnest和A.Burger,J.Amer,Chem.Soc.,1943,65,370)(4.4g,20mmol)處理。20分鐘后，加入碳酸鉀(1.38g,10mmol)并將混合物再攪拌45分鐘。然后加入過量的乙酸乙酯，有機溶液用水，鹽水洗滌并通過無水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在硅膠上層析，用含50％己烷的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯洗脫，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(8.5g,76％)；Vmax(CHCl3)3420,1780,1750,1680和1615cm-1.[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐醇，乙酸鈉)MNa+(579)].
(b)2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-[四氫吡喃-4-基羰甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦亞基乙酸4-甲氧基芐酯將亞硫酰氯(1ml,15mmole)的THF(10ml)溶液在-20℃下滴加入得自實施例33(a)(5.56,10mmol)的羥基化合物和2,6-二甲基吡啶(1.75ml,15mmol)的THF(30ml)溶液中。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)通過一層硅藻土過濾并將濾液蒸發(fā)。加入甲苯并再度蒸發(fā)，得到黑褐色油狀(RS)-2-氯-2-[(3R,4R)-3-苯基乙酰氨基-4-(四氫吡喃-4-基羰甲硫基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯。
將粗品氯代化合物溶解在二噁烷(30ml)中并用三正丁基膦(5.5ml,22mmol)處理。在室溫下攪拌1小時后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并連續(xù)用稀的碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌。通過無水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)溶劑。將殲余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯作洗脫劑，得到褐色泡沫狀標題化合物(6.2g,84％)；Vmax(CHCl3)3450,1760,1675,1615和1510cm-1.[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(741)MNa+(763)].
(c)(6R,7R)-7-苯基乙酰氨基-3-[四氫吡喃-4-基]頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將得自實施例33(b)的正膦(6g)和苯甲酸(20mg)的二甲苯(500ml)溶液回流加熱44小時。將反應(yīng)混合物冷卻，濃縮并將殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到△2頭孢烯混合物的標題化合物(1∶2)(1.24g)；Vmax(CHCl3)3420,1780,1730,1680和1615cm-1；δH(CDCl3),△3異構(gòu)體，1.20-1.90(4H,m),2.05-2.20(1H,m),3.10-3.40(4H,m),3.62和3.67(2H,ABq,J16.0Hz),3.81(3H,s),3.85-4.05(2H,m),4.90(1H,d,J4.7Hz),5.13和5.24(2H,ABq,J11.8Hz),5.77(1H,dd,J4.7,9.1Hz),6.00(1H,d,J9.1Hz),6.89(2H,d,J8.6Hz)和7.25-7.45(7H,m).[質(zhì)譜+ve離子(氨)523(MH+),540(MNH4+)].實施例34(6R,7R)-3-[(2R,3R,4S)-3,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基]-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯(a)1,4-脫水-2,3-O,O-二甲基-5,6-O-異亞丙基-D-葡糖醇將1,4-脫水-5,6-O-異亞丙基-D-葡糖醇(S.Soltzberg,R.M.Goepp,Jr.和W.Freudenberg,J.Amer.Chem.Soc.,1946,68,919)(8.74g,43mmol)，碘代甲烷(11ml,172mmol)和氧化銀(29.9g,129mmol)的DMF(50ml)溶液攪拌過夜，用硅藻土過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物用乙醚萃取，硅藻土過濾并蒸發(fā)，得到無色油狀標題化合物(8.26g,83％)；Vmax(CH2Cl2)1675,1457,1381,1270,1216,1108和1073cm-1；δH(CDCl3,250MHz)1.37(3H,s),1.43(3H,s),3.38(3H,s),3.45(3H,s),3.7-4.35(8Hm).
(b)1,4-脫水-2,3-O,O-二甲基-D-葡糖醇將得自實施例34(a)的產(chǎn)品(8.26g)的乙醇(32ml)和水(8ml)溶液用Amberlite IR 20(H+)(20g濕的)攪拌并蒸發(fā)至干，得到油狀標題化合物(6.50g,95％)；Vmax(CH2Cl2)3583,3460,1462,1108,1179和1061cm-1；δH(CDCl3,250MHz)2.13(寬s，交換)，3.39(3H,s),3.47(3H,s),3.65-4.0(7H,m),4.09(1H,dd,J 4.63,9.87Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MH+(193),MNH4+(210)].
(c)(2S,3R,4S)-3,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基-羧醛將偏高碘酸鈉(7.97g,37mmol)的水(50ml)溶液加入冰浴冷卻的1,4-脫水-2,3-O,O-二甲基-D-葡糖醇(6.50g,34mmol)的甲醇(150ml)溶液中，然后將混合物攪拌0.5小時，過濾并將濾液真空蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷萃取五次，將合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到無色油狀粗品醛(5.734g)；Vmax(CH2Cl2)3445,1735,1463,1194和1120cm-1；δH(CDCl3,250MHz),3.38(3H,s),3.39(3H,s),3.94(1H,d,J3.87Hz),4.02(1H,d,J9.99Hz),4.14(1H,d,J4.77Hz),4.20(1H,dd,J3.90,10.07Hz),4.39(1H,dd,J1.77,4.72Hz)和9.65(1H,d,J1.80Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MNH4+(178)].
(d)(2S,3R,4S)-3,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基羧酸將Jones試劑(R.G.Curtis,I.Heilbron,E.R.H.Jones和G.F.Woods,J.Chem.,Soc.,1953,457)(11ml)滴加入冰浴冷卻的得自實施例34(c)的醛(5.73g)的丙酮(125ml)溶液中。10分鐘后，用丙-2-醇(2ml)處理有機溶液，再攪拌10分鐘然后用乙醚(125ml)稀釋，用硅藻土過濾并真空蒸發(fā)。將二氯甲烷中的殘余物干燥(MgSO4)，濃縮并在硅膠上進行快速層析用含60,70和80％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到無色油狀標題化合物(4.68g,-2％)；Vmax(CH2Cl2)3404(寬)，1760,1735,1462,1368,1113,1094和1056cm-1；δH(CDCl3,250MHz)3.40(3H,s),3.44(3H,s),3.94(1H,d,J3.83Hz),4.00(1H,d,J9.90Hz),4.07(1H,d,J4.16Hz)和4.21(1H,dd,J3.83,9.85Hz).[質(zhì)譜+ve離子(氨)MNH4+(194)].
(e)(2S,3R,4S)-2-溴乙酰基-3,4-二甲氧基四氫呋喃用草酰氯(3.0ml,34.4mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)處理(2S,3R,4S)-3,4-二甲氧基四氫呋喃-2-羧酸(3.0g,17.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。將混合物攪拌1小時，真空蒸發(fā)，加入二氯甲烷并再度蒸發(fā)。將所得的?；热芙庠诙燃淄?30ml)中并在冰浴中冷卻。如實施例14(a)所述將重氮甲烷通入溶液中。當加成完成時，加入48％溴化氫水溶液(3.2ml)，將混合物再攪拌10分鐘。將溶液用水(×2)洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到標題化合物(3.40g,79％)；(實測值M+251.9986.C3H13O4Br計算值251.9997)；Vmax(CH2Cl2)1739cm-1；δH(CDCl3,250MHz)3.37(3H,s),3.39(3H,s)和3.41-4.70(7H,m系列).
(f)(2RS)-2-羥基-2-[(3R,4R)-4-[(2S,3R,4S)-3,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基羰甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸4-甲氧基芐酯用4-甲苯磺酸(5.0g,26.3mmol)的水(12ml)溶液對在50％丙酮/二氯甲烷(60ml)中的(RS)-2-羥基-2-[(1R,5R)-3-芐基-4-硫雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-6-基]乙酸4-甲氧基芐酯(6.0g,14.6mmol)進行裂解。如實施例6(b)所述將產(chǎn)品先后與得自于實施例34(e)的粗品溴化物(3.40g,13.4mmol)的丙酮(70ml)溶液及碳酸鉀(1.0g,7.2mmol)反應(yīng)。處理后，將殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含50,70及100％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(3.40g,42％)；Vmax(CH2Cl2) 3400,1781,1735,1682,1613和1516cm-1.[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MNa+(625)].
(g)2-[(3R,4R)-4-[(2S,3R,4S)-3,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基羰甲硫基]-3-苯基乙酰氨基氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]-2-三正丁基正膦亞基乙酸4-甲氧基芐酯如實施例6(c)所述先后用亞硫酰氯(623μl,8.54mmol)和2,6-二甲基吡啶(995μl,8.54mmol)和三正丁基膦(3.12ml,12.52mmol)處理得自實施例35(f)的醇(3.35g,5.56mmol)。將產(chǎn)品在硅膠上通過色譜法純化，用含0及10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(2.68g,61％)；Vmax(CH2Cl2)1761,1682,1613和1515cm-1.[質(zhì)譜+ve離子(3-硝基芐基醇，乙酸鈉)MH+(787),MNa+(809)].
(h)(6R,7R)-3-[(2R,3R,4S)-3,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基]-7-苯基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基芐酯將得自實施例34(g)的正膦(2.60g,3.30mmol)和苯甲酸(10mg)的甲苯(40ml)溶液加熱回流16小時。冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物在硅膠上通過色譜法純化，用含10,30及50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到含雜質(zhì)△2-異構(gòu)體的標題化合物(296mg,16％)；Vmax(CH2Cl2)3418,1783,1732,1682,1612和1515cm-1；δH,△3-異構(gòu)體(CDCl3,250MHz)3.25(3H,s),3.31(3H,s),3.32-4.16(8H,m系列)，3.80(3H,s),4.92(1H,d,J4.8Hz),4.98-5.28(3H,m),5.77(1H,dd,J9.2,4.8Hz),6.00(1H,寬d,J9.2Hz,交換),6.88(2H,d,J8.6Hz)和7.22-7.41(7H,m).[質(zhì)譜M+(568)].實施例35
(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸2-乙氧羰基-Z-丁-2-烯酯用(Z)-2-溴甲基丁-2-烯酸乙酯(0.16g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)溶液處理(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(S)-四氫呋喃-2-基]頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(0.35g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)溶液并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將溶液用乙酸乙酯稀釋并用水(3×)，鹽水洗滌然后干燥。真空除去溶劑后，將殘余物在硅膠上通過快速色譜法純化，用70,90％的乙酸乙酯-己烷然后用乙酸乙酯洗脫，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(0.368g,86％)；Vmax(CH2Cl2)3480,3389,3320,1781,1726,1682,1606和1532cm-1；δH(CDCl3)1.30(4H,t,J7.1Hz,重疊M),1.66(1H,m),1.97(3H,d,J7.3Hz),2.35(1H,m),3.33和3.64(2H,ABq,J1 8.7Hz),3.88(2H,m),4.08(3H,s),4.22(2H,q,J7.1Hz),4.93(1H,m),5.05(3H,m),5.80(2H,寬s,交換),5.99(1H,dd,J4.8,9.0Hz，衰減到d,J4.8Hz交換)，6.83(1H,s),7.21(1H,q,J7.3Hz)和7.73(1H,d,J9.0Hz，交換).[質(zhì)譜+ve離子(硫代甘油)MH+(580)].
權(quán)利要求
1．一種制備藥物組合物的方法，包括將式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的載體混合，所說式(Ⅰa)為
其中R1為氫；R2為式(a)到(f)的?；?；
A2CO-(b)
A2-X3-(CH2)p-CO- (d)
其中P為0,1或2；m為0,1或2；A1為C1-5烷基，取代的C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基，芳香或雜芳香基X1為氫或鹵原子，羧基，羧酸酯，磺酸，疊氮基，四唑基，羥基，酰氧基，氨基，脲基，酰氨基，雜環(huán)氨基，胍基或酰脲基；A2為芳香或雜芳香基，取代的烷基；或取代的二噻烷；X2為-CH2OCH2-,-CH2SCH2-，或亞烷基；X3為氧或硫原子；A3為芳基或雜芳基；A4為氫，C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基C1-5烷基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，羧基C1-6烷基，C2-6炔基，芳基或被至多三個芳基取代的C1-5烷基；CO2R6為羧基或羧酸根陰離子；R4代表至多4個取代基，選自烷基，炔基、烷氧基，羥基，鹵素，氨基，烷氨基，酰氨基，二烷基氨基，CO2R,CONR2,SO2NR2(其中的R為氫或C1-6烷基)，這些基因可以相同或不同，而且其中的任一R4烷基取代基可被任何其它的R4取代基任意取代；X為S,SO,SO2,O或CH2；m為1或2；n為0。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物的制備方法，其中還加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
全文摘要
一種藥物組合物的制備方法,包括將式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的載體混合,所說式(Ia)為:其中R
文檔編號C07D501/56GK1223859SQ9812240
公開日1999年7月28日 申請日期1998年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月24日
發(fā)明者J·H·貝特森, G·伯頓, S·C·M·費爾 申請人:美國輝瑞有限公司