專利名稱：苯并呋喃衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的苯并呋喃衍生物及其制備方法。具體地講，它涉及一種結(jié)構(gòu)式為
的苯并呋喃，或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫原子，一種低級烷氧基基團(tuán)或一種鹵素原子，R2和R3之一為一種低級烷基基團(tuán)，另一個(gè)為一種低級烷基基團(tuán)或一種苯基-低級烷基基團(tuán)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成一種單雜環(huán)基團(tuán)，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基基團(tuán)，Y為氧原子或硫原子，且n為一個(gè)整數(shù)2或3。
尿頻(即，頻繁排尿)是一種縮減了有效的膀胱容量的一種癥狀，并在一個(gè)人的日常生活中引起了許多麻煩。由于排尿是由含尿膀胱的反射性收縮所引起，因此一種抑制該反射收縮的藥是可用于治療尿頻的。這種藥的一個(gè)典型的實(shí)例為黃酮哌酯(flavoxate)(化學(xué)名稱3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并呋喃-8-羧酸2-哌啶子基乙基酯)[臨床藥理學(xué)雜志，第10卷，65-68頁(1970年)]。
作為各種研究的一個(gè)結(jié)果，我們目前已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或它的一種鹽對含尿膀胱的反射收縮具有有效的抑制活性。例如，當(dāng)通過將一種測試化合物用至雌鼠的十二指腸中來測定抑制活性時(shí)，本發(fā)明的2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃對含尿的膀胱的反射收縮的抑制活性比黃酮哌酯強(qiáng)10倍多。
本發(fā)明的化合物的有代表性實(shí)例包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫原子，一種低級烷氧基基團(tuán)(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或一種鹵素原子(例如，氟，氯或溴);R2和R3之一為一種低級烷基基團(tuán)(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)，且另一個(gè)為一種低級烷基基團(tuán)(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)或一種苯基-低級烷基基團(tuán)(例如，芐基)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成一種單雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基或嗎啉代基團(tuán));環(huán)A為苯基基團(tuán)或一種用低級烷基基團(tuán)(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)，一種低級烷氧基基團(tuán)(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或一種鹵素原子(例如，氟，氯或溴)取代的苯基基團(tuán);Y為氧原子或硫原子;且n為一個(gè)整數(shù)2或3。
在以上這些化合物中，一種較好的亞屬是包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫原子，甲氧基或氯，R2為甲基或乙基，R3為甲基，乙基或芐基，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)，環(huán)A為苯基，甲基苯基，甲氧基苯基或氯代苯基，Y為氧原子或硫原子，且n為2或3。
另一較好的亞屬為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫原子，甲氧基或氯，R2為甲基或乙基，R3為甲基，乙基或芐基，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)，環(huán)A為苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基或4-氯代苯基，Y為氧原子或硫原子，且n為2或3。
更好的亞屬為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫或甲氧基，R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成哌啶子基基團(tuán)，環(huán)A為苯基，Y為硫原子，且n為2。
根據(jù)本發(fā)明，化合物(2)或其一種鹽可以例如，通過結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃，其中X1為一種活性殘基，且R1和環(huán)A均如上定義，與結(jié)構(gòu)式
的一種胺化合物，其中R2，R3，Y和n均如上定義反應(yīng)，或通過結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃化合物，其中R1，環(huán)A和Y均如上定義，與結(jié)構(gòu)式
的一種胺化合物，其中X2為一種活性殘基，且R2，R3和n均如上定義反應(yīng)來制備。
在起始化合物(Ⅱ)或(Ⅴ)中的活性殘基(X1或X2)的實(shí)例包括，例如，一種鹵素原子如氟，氯，溴，一種低級烷基磺酰氧基(alkayl sulfonyloxy)基團(tuán)如甲(烷)磺酰氧基基團(tuán)，或一種取代的或未取代的芳基磺酰氧基基團(tuán)如甲苯磺酰氧基基團(tuán)。起始化合物(Ⅲ)或(Ⅴ)的鹽的實(shí)例包括，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽等。
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)及化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)或其鹽的反應(yīng)可在無酸接受體或有酸接受體存在下進(jìn)行。酸接受體的實(shí)例包括，例如，一種堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)，一種堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉或碳酸鉀)，一種堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，一種堿金屬氫化物(例如，氫化鈉)，一種堿金屬烷酸鹽(例如，甲醇納或乙醇鈉)，三烷基胺(例如，三甲胺或三乙胺)或吡啶。低級鏈烷醇，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺和二甲基亞砜適合用作溶劑?？梢詢?yōu)選地選擇溫度在0℃至100℃下進(jìn)行這些反應(yīng)。
因此所得到的化合物(Ⅰ)通過一種傳統(tǒng)的方法(例如，酸處理)可很容易地轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
如上所述，化合物(Ⅰ)和其一種鹽對含尿膀胱的反射收縮具有有效的抑制活性。因此，化合物(Ⅰ)和其一種鹽對治療和/或預(yù)防帶有含尿膀胱或輸尿管的收縮功能失調(diào)，例如，尿頻(頻繁排尿)，尿痛(痛苦的排出)，夜尿癥(在晚上排泄)，遺尿(在晚上尿床)，膀胱過敏等的泌尿系統(tǒng)疾病是有用的。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以以游離子形式或以其一種藥物學(xué)上可接受的鹽的形式作為藥物應(yīng)用?；衔?Ⅰ)的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽或硫酸鹽，和有機(jī)酸加成鹽如草酸鹽，氨基磺酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽或甲烷磺酸鹽。
化合物(Ⅰ)或其一種鹽可以用口服或非腸道給藥。對于口服，化合物(Ⅰ)或其一種鹽可以以固體形式如片劑，粉末，膠囊或顆粒劑應(yīng)用，它可包含常用的載體，粘合劑，稀釋劑，崩解劑(disintegrators)，潤濕劑等。它們也可以以液體形式如水質(zhì)的或油質(zhì)的懸浮液，溶液，糖漿或酏劑應(yīng)用。另一方面，對于非腸道給藥，化合物(Ⅰ)或其一種鹽可以，例如，以注射液的形式給藥。
化合物(Ⅰ)或其一種鹽的劑量可以根據(jù)給藥途徑，病人的年齡，體重或病況等及需治療的疾病的種類和嚴(yán)重程度在一個(gè)較寬廣的范圍內(nèi)變動。總之，不管怎樣，化合物(Ⅰ)或其一種鹽的較好的日劑量在0.01至100毫克/千克/天范圍內(nèi)，特別是在口服情況下為0.1至30毫克/千克/天，或在非經(jīng)腸道施用情況下為0.05至10毫克/千克/天。
起始化合物(Ⅱ)或(Ⅳ)可通過下述方法來制備。即，用一種還原劑(例如，氫化鋰鋁)還原結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃-7-羧酸化合物或其一種低級烷基酯，其中R1和環(huán)A均如上定義，得到化合物(Ⅳ)(Y＝氧原子)，并將該產(chǎn)物的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為活性殘基而給出起始化合物(Ⅱ)。再將化合物(Ⅱ)用硫酸脲處理而給出化合物(Ⅳ)(Y＝硫原子)。
貫穿說明書和權(quán)利要求書，術(shù)語“低級烷基”和“低級烷氧基”應(yīng)分別解釋為1至4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基及1至4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷氧基。
實(shí)驗(yàn)1(靜脈內(nèi)給藥)用尿(1.1克/千克，皮下給藥(S.C.))麻醉Sprague-Dawley雌鼠(體重200-300克)。切開腹部后，將一根導(dǎo)管插入含尿膀胱的末端中，該導(dǎo)管的一端連接至一個(gè)注射器。通過該注射器，以恒定的速度將一種生理鹽水溶液連續(xù)注射至該含尿膀胱中，并連續(xù)測定排尿的時(shí)間間隔。將一種溶于一種生理鹽水溶液中的測試化合物(劑量2毫克/千克)施用于股靜脈中。比較在施用該測試化合物之后所得到的排尿時(shí)間間隔與在施用前所得到排尿時(shí)間間隔，并根據(jù)“排尿時(shí)間間隔率”，它通過下列公式計(jì)算，來測定該測試化合物對含尿膀胱的收縮的抑制活性。
排尿時(shí)間間隔率＝ (在施用該測試化合物之后30分鐘內(nèi)所得到的最長的排尿時(shí)間間隔(分))/(在施用該測試化合物之前所得到的3個(gè)排尿時(shí)間間隔(分)的平均值)(結(jié)果)在表1中所示的全部化合物的排尿時(shí)間間隔率均大于1.4。
實(shí)驗(yàn)2(十二指腸內(nèi)給藥)用尿烷(1.1克/千克，皮下給藥)麻醉Sprague-Dawley雌鼠(體重200-300克)。以0.06毫升/分的速度將一種5%甘露醇水溶液連續(xù)注射至股靜脈中，并測定排尿時(shí)間間隔(分)。將一種溶于水中的測試化合物施用于十二指腸中。比較在施用該測試化合物之后所得到的排尿時(shí)間間隔與在施用前所得到的，并根據(jù)“排尿時(shí)間間隔率”，它通過下列公式計(jì)算，來測定該測試化合物對含尿膀胱的收縮的抑制活性。
排尿時(shí)間間隔率＝ (在施用該測試化合物之后2小時(shí)內(nèi)所得到的最長的排尿時(shí)間間隔(分))/(在施用該測試化合物之前2小時(shí)內(nèi)所得到的最長的排尿時(shí)間間隔(分))(結(jié)果)劑量為30毫克/千克的本發(fā)明的2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸鹽的排尿時(shí)間間隔率為2.7。另一方面，劑量為100毫克/千克的黃酮哌酯鹽酸鹽的排尿時(shí)間間隔率為1.3。
實(shí)驗(yàn)3(十二指腸內(nèi)給藥)用尿烷(1.1克/千克，皮下給藥)麻醉Sprague-Dawley雌鼠(體重200-300克)。在實(shí)驗(yàn)期間在腎臟中所產(chǎn)生的尿通過插在兩根輸尿管中的一根聚乙烯管排出體外。另外，一根聚乙烯管通過尿道插入含尿膀胱中，且該聚乙烯管的一端與一個(gè)換能器相連，通過它測定膀胱內(nèi)壓的變化。含尿膀胱中裝滿一種生理鹽水溶液(0.5毫升)，并以一個(gè)53微克/千克/分的速度將溶于一種生理鹽水溶液中的氯貝膽堿連續(xù)注射至靜脈中。在證實(shí)有節(jié)奏的收縮連續(xù)至少30分鐘之后，以體積0.1毫升/100克將溶于蒸餾水中的一種測試化合物施用至十二指腸中。比較在施用該測試化合物之后所得到的收縮次數(shù)與在施用之前所得到的，并根據(jù)“抑制率(%)”，它通過下列公式計(jì)算，來測定該測試化合物對含尿膀胱的收縮的抑制活性。
(結(jié)果)劑量為30毫克/千克的本發(fā)明的2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸鹽的抑制率為67%。另一方面，劑量為300毫克/千克的黃酮哌酯鹽酸鹽的抑制率為28%。
實(shí)施例1(1)將2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(40克)溶于四氫呋喃(300毫升)中，且在冰冷卻下將該溶液滴加至在四氫呋喃(130毫升)中的氫化鋰鋁(19.12克)的一種懸浮液中。在70℃下攪拌該混合物2小時(shí)后，將水加至該混合物中以分解過量的氫化鋰鋁及其復(fù)合物。濾去不溶物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液以除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，該溶液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。從乙酸乙酯和正己烷的一種混合液中重結(jié)晶殘余物，因此，得到7-羧甲基-2-苯基苯并呋喃(34.4克)。產(chǎn)率91%。熔點(diǎn)117.5-118.5℃。
(2)在冰冷卻下，將亞硫酸酰氯(0.65毫升)加至7-羥甲基-2-苯基苯并呋喃(1.0克)、吡啶(0.38毫升)和二氯甲烷(8毫升)的一種混合物中，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在減壓下濃縮該混合物以除去溶劑，且將殘余物溶于乙酸乙酯中。該溶液用水洗滌，干燥，且在減壓下濃縮以除去溶劑。從正己烷中重結(jié)晶殘余物，因此得到7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(0.9克)。產(chǎn)率83%。熔點(diǎn)72-73℃。
(3)將N-(2-巰基乙基)哌啶(0.73克)加至在四氫呋喃(3毫升)中的氫化鈉(60%油懸浮液)(0.2克)中，且向其中加入溶于四氫呋喃(3毫升)中的7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(1.21克)的一種溶液。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，且再回流1小時(shí)。冷卻后，該混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，并從乙醇中重結(jié)晶，因此得到2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸鹽(1.8克)。產(chǎn)率82%。熔點(diǎn)187-188℃。
實(shí)施例2回流7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(7.0克)、硫脲(2.5克)、水(2毫升)和乙醇(38毫升)的一種混合物1.5小時(shí)。將在水(18毫升)中的氫氧化鈉(1.73克)的一種溶液加至該混合物中，并再回流該混合物1.5小時(shí)。冷卻后，該混合物用10%硫酸調(diào)節(jié)至pH3，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物(7-巰基甲基-2-苯基苯并呋喃)溶于乙醇(15毫升)中，并向其中加入4.7%氫氧化鉀-乙醇(100毫升)和N-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽(5.5克)。在60℃下攪拌該混合物1小時(shí)，并在減壓下濃縮。濃縮液用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。從異丙醇中重結(jié)晶殘余物，因此得到2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃(8.43克)。產(chǎn)率83%。熔點(diǎn)64.5-65.5℃。產(chǎn)物的鹽酸鹽，熔點(diǎn)196-197℃(從乙醇重結(jié)晶)。
實(shí)施例3至9
用如實(shí)施例2中所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到如表2所示的化合物。
實(shí)施例10至14(1)用如實(shí)施例1～(1)中所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到如表3所示的化合物。
(2)用如實(shí)施例1-(2)中所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到如表4所示的化合物。
(3)用實(shí)施例2中所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到如表5所示的化合物。
實(shí)施例15將7-羥甲基-2-苯基苯并呋喃(1.57克)溶于二甲基亞砜(10毫升)中，并向其中加入氫化鈉(60%油懸浮液)(0.57克)。在攪拌該混合物10分鐘之后，將N-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽(1.35克)加至該混合物中，并在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。該混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，并從乙酸乙酯中重結(jié)晶，因此得到7-[(2-哌啶子基乙氧基)甲基]-2-苯基苯并呋喃鹽酸鹽(1.32克)。產(chǎn)率51%。熔點(diǎn)135-136℃。
實(shí)施例16用如實(shí)施例15中所述的相同的方法處理7-羥甲基-2-苯基苯并呋喃(1.57克)、氫化鈉(60%油懸浮液)(0.57克)和N-(3-氯代丙基)哌啶鹽酸鹽(1.47克)，因此得到7-[(3-哌啶子基丙氧基)甲基]-2-苯基苯并呋喃草酸鹽(2.09克)。產(chǎn)率68%。熔點(diǎn)178.5-179.5℃(從甲醇中重結(jié)晶)。
起始化合物的制備制備1(1)通宵加熱在三氟乙酸中的5-氯-2-羥基苯甲酸(102克)和六亞甲基四胺(166克)。將稀鹽酸加至該混合物中，并加熱該混合物。冷卻后，通過過濾收集沉淀物，因此得到5-氯-3-甲酰-2-羥基苯甲酰(96.9克)。熔點(diǎn)218℃。
(2)將在第(1)節(jié)中所得到的產(chǎn)物(193克)溶于甲醇中，且使該溶液用氧化氫飽和。將亞硫酰氯(100毫升)加至該溶液，并回流該混合物。冷卻后，通過過濾收集沉淀物，且干燥，因此得到5-氯-3-甲酰-2-羥基苯甲酸甲酯(190克)。熔點(diǎn)132-134℃。
(3)加熱在第(2)節(jié)中所得到的產(chǎn)物(3.0克)、2-溴代苯乙酸甲酯(3.44克)、碳酸鉀(8.28克)和二甲基甲酰胺的一種混合物。該混合物用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于乙醇中，并向其中加入氫氧化鉀(4.5克)?；亓髟摶旌衔铮胰缓笤跍p壓下濃縮以除去溶劑。將水加至殘余物中，并用鹽酸酸化該水質(zhì)混合物。該混合物用乙酸乙酯萃取，且干燥萃取液，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將二甲苯和對甲苯磺酸加至殘余物中，并回流該混合物。該混合物在減壓下濃縮以除去溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。該溶液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物在異丙醚中重結(jié)晶，因此得到5-氯-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(2.32克)。熔點(diǎn)255-258℃。
用如第(1)至(3)節(jié)中所述的相同的方法處理2-羥基-5-甲氧基苯甲酸(15克)，因此得到5-甲氧基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(10.8克)。熔點(diǎn)185-187℃。
(4)將10%鈀-碳(500毫克)和甲酸銨(1.6克)加至在第(3)中所得到的產(chǎn)物(1.46克)、1，2-亞乙基二醇單乙基醚和甲醇中，并在40至45℃下加熱該混合物。過濾該混合物，濾液在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并洗滌該溶液，干燥，且在減壓下濃縮以除去溶劑，因此得到2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(1.0克)。熔點(diǎn)212-214℃。
制備2(1)在室溫下攪拌5-氯-3-甲酰-2-羥基苯甲酸甲酯(73.2克)、1，2-亞乙基二醇(350毫升)和三甲基氯硅烷(129毫升)的混合物2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入一種碳酸氫鈉飽和水溶液和三乙胺的一種混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水洗滌，干燥，并濃縮以除去溶劑，因此得到黃色粉末5-氯-3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(86克)。
(2)將在第(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物(86克)溶于甲醇(700毫升)和四氫呋喃(50毫升)的一種混合物中，并向其中加入三乙胺(70毫升)和10%鈀-炭(7克)。該混合物在大氣壓下催化氫化。過濾該反應(yīng)混合物，并濃縮濾液以除去溶劑。將10%鹽酸加至殘余物中，并濃縮該混合物。將水加至殘余物中，該含水混合物用乙酯萃取。干燥萃取液，并濃縮以除去溶劑。收集所產(chǎn)生的結(jié)晶物，用冷的乙醇洗滌，并干燥，因此得到無色針狀結(jié)晶物3-甲酰-2-羥基苯甲酸甲酯(5.1克)。熔點(diǎn)82-84℃。
(3)在70-80℃下加熱在第(2)節(jié)中所得到的產(chǎn)物(2.0克)，α-溴-對氯苯乙酸甲酯(3.51克)、碳酸鉀(5.55克)和二甲基甲酰胺(60毫升)的一種混合物15分鐘，并在100℃下再加熱10分鐘。過濾該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯洗滌。合并洗滌液和濾液，并將水加至該混合物中。用10%鹽酸酸化該混合物。收集有機(jī)層，且用乙酸乙酯萃取含水層。合并該有機(jī)層和萃取液，用水洗滌，干燥，并濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(30毫升)中，并向其中加入氫氧化鉀(3.25克)?；亓髟摶旌衔?小時(shí)。濃縮該混合物以除去溶劑。并將水加至殘余物中。(該)含水混合物用10%鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并濃縮以除去溶劑。將二甲苯(100毫升)和對甲苯磺酸(150毫克)加至殘余物中，并回流該混合物1小時(shí)。冷卻后，將乙酸乙酯加至該混合物中，且用水洗滌該混合物，干燥，并濃縮以除去溶劑。從乙酸乙酯中重結(jié)晶殘余物，因此得到無色針狀結(jié)晶物2-(4-氯代苯基)苯并呋喃-7-羧酸。熔點(diǎn)228-230℃。
用如上所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到下列化合物。
ⅰ)2-(4-甲基苯基)苯并呋喃-7-羧酸熔點(diǎn)227-229℃(從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)。
ⅱ)2-(4-甲氧基苯基)并苯并呋喃-7-羧酸熔點(diǎn)249-250.5℃(從四氫呋喃和異丙醚中重結(jié)晶)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃衍生物或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫原子，一種低級烷氧基基團(tuán)或一種鹵素原子，R2和R3之一為一種低級烷基基團(tuán)，且另一個(gè)為一種低級烷基基團(tuán)或一種苯基-低級烷基基團(tuán)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成一種單雜環(huán)基團(tuán)，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基基團(tuán)，Y為氧原子或硫原子，且n為一個(gè)整數(shù)2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1為氫原子，1至4個(gè)碳原子的一種烷氧基基團(tuán)或一種鹵素原子，R2和R3之一為1至4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，且另一個(gè)為1至4個(gè)碳原子的一種烷基基團(tuán)或7至8個(gè)碳原子的一種苯基-烷基基團(tuán)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成吡咯烷子基(pyrrolidino)基團(tuán)，哌啶子基基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，環(huán)A為苯基基團(tuán)，甲基苯基基團(tuán)，甲氧基苯基基團(tuán)或氯代苯基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1為氫原子，甲氧基或氯，R2為甲基或乙基，R3為甲基，乙基或芐基，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)，環(huán)A為苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基或4-氯代苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于其中R1為氫或甲氧基，R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成哌啶子基基團(tuán)，環(huán)A為苯基，Y為硫原子，且n為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其為2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其為2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽。
7.一種藥物組成，它包括藥物有效量的如權(quán)利要求1中所述的化合物和其一種藥物學(xué)上可接受的載體。
8.一種制備結(jié)構(gòu)式，
的一種苯并呋喃衍生物或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R1為氫原子，一種低級烷氧基基團(tuán)或一種鹵素原子，R2和R3之一為一種低級烷基基團(tuán)，且另一個(gè)為一種低級烷基基團(tuán)或一種苯基-低級烷基基團(tuán)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成一種單雜環(huán)基團(tuán)，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基基團(tuán)，Y為氧原子或硫原子，且n為一個(gè)整數(shù)2或3，它包括步驟[Ⅰ]-(a)使結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃化合物，其中X1為一種活性殘基，且R1和環(huán)A均如上定義，與結(jié)構(gòu)式
的一種胺化合物或其一種鹽，其中R2，R3，Y和n均如上定義反應(yīng);或-(b)使結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃化合物，其中R1，環(huán)A和Y均勻如上定義，與結(jié)構(gòu)式
的一種胺化合物或其一種鹽，其中X2為一種活性殘基，且R2，R3和n均如上定義反應(yīng)，且(Ⅱ)如果需要，再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其一種藥物學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式
文檔編號C07D307/79GK1031840SQ8810649
公開日1989年3月22日 申請日期1988年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月4日
發(fā)明者飯島郁夫, 大関正勝, 雑賀豐, 石徹, 野坂邦雄 申請人:田辺制藥株式會社