專利名稱：具有相對低的離子強度的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有相對低的離子強度的藥物組合物，該相對低的離子強度引起組合物防腐的改善。更特別的是，本發(fā)明涉及眼用、耳用或鼻用的藥物組合物(例如多劑量水性眼用組合物)，其被配制成包含防腐劑、治療劑或兩者皆有以及相對低濃度的離子型溶質(zhì)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及藥物組合物、特別是眼用組合物，其被配制為具有足夠的抗微生物活性，以滿足美國藥典(“USP”)和其它國家的類似準(zhǔn)則的防腐效力要求。實現(xiàn)防腐的能力是基于一種或多種抗微生物劑或防腐劑和相對低量的離子型溶質(zhì)的獨特組合。許多藥物組合物需要是無菌的(即基本上不含細(xì)菌、真菌和其它病原性微生物)。此類組合物的實例包括:注射至人或其它哺乳動物體內(nèi)的溶液劑和混懸劑；局部應(yīng)用于傷口、擦傷、燒傷、疹、外科切口或其它皮膚受損病癥的乳膏劑、洗劑、溶液劑或其它制劑；以及多種類型的直接應(yīng)用于眼(例如人工淚液、灌洗液和藥品)或應(yīng)用于與眼接觸的裝置(例如隱形眼鏡)的組合物。上述類型的組合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法在無菌條件下制備。但是，一旦打開產(chǎn)品包裝，內(nèi)含的組合物即暴露在空氣和其它可能的微生物污染源(例如人類患者的手)中，產(chǎn)品的無菌性可能受到影響。此類產(chǎn)品典型地被患者多次應(yīng)用，并且因此經(jīng)常被認(rèn)為具有“多劑量”的性質(zhì)。由于多劑量產(chǎn)品頻繁、重復(fù)地暴露于微生物污染風(fēng)險下，需要應(yīng)用某種方法來防止污染的發(fā)生。所用的方法可 以是:(i)防止組合物中微生物增殖的化學(xué)試劑，其在本文中稱為“抗微生物防腐劑”;或(ii)預(yù)防或減少微生物到達(dá)容器內(nèi)的藥物組合物的風(fēng)險的包裝系統(tǒng)?，F(xiàn)有的多劑量組合物通常含有一種或多種抗微生物防腐劑，以防止細(xì)菌、真菌和其它微生物的增殖。目前已知有很多不同的防腐劑，并且選擇特別的組合物需要的一種或多種防腐劑可能是困難的并且可能涉及多個競爭因素。作為一個實例，通常需要應(yīng)用較低濃度的防腐劑以將可能由一種(或多種)防腐劑引起的任何毒性最小化，但是，為了獲得更好的防腐效力，通常需要更高濃度的防腐劑。作為另外的或可選擇的實例，某些防腐劑顯示出或多或少的效力，這取決于條件(例如pH、張力等)或特別的藥物組合物中存在的成分。
由于這些競爭因素和/或困難，希望提供藥物組合物，特別是眼用、耳用和/或鼻用的藥物組合物(例如水溶液劑、混懸劑或凝膠劑)，其促進(jìn)那些組合物中一種或多種防腐劑的效力。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概沭因此，本發(fā)明公開了包含抗微生物防腐劑和水的藥物組合物。抗微生物防腐劑典型地受離子強度的顯著影響，并且優(yōu)選選自山梨酸化合物(sorbate)、非聚合的二季銨化合物或其組合。該組合物典型地是水性的并且組合物的離子強度典型地小于0.20、更優(yōu)選小于0.12并且甚至更優(yōu)選小于0.0SmolXL'當(dāng)存在非聚合的二季銨化合物時，其是典型地包含磷酸基團(tuán)的非聚合的二季銨化合物。本發(fā)明的組合物作為多劑量組合物也是非常理想的。該組合物優(yōu)選包含治療劑。在一個實施方案中，治療劑是更易溶的，并且在較低pH水平時可能實質(zhì)上是更易溶的。在該實施方案中，組合物的PH典型地小于7.0、更典型地小于6.0、甚至更典型地小于5.5并且仍然更典型地小于5.2。此類治療劑的一個實例是坦度螺酮。發(fā)明詳沭 本發(fā)明旨在提供含有一種或多種抗微生物防腐劑的防腐藥物組合物，其中一種或多種防腐劑的防腐效力受離子強度的顯著影響。因此，通過將組合物配制成低離子強度來保持或加強一種或多種防腐劑的效力。該組合物還典型地包含一種或多種治療劑或成分和/或干擾多種常規(guī)防腐劑的防腐效力的組合物的條件。除非另有說明，否則成分的百分?jǐn)?shù)用重量體積百分?jǐn)?shù)(w/v%)表示。將本發(fā)明的藥物組合物配制成整體上保持為低離子強度。這通過將離子型成分或溶質(zhì)的數(shù)目和/或濃度維持在相對低的水平來實現(xiàn)。此類離子型成分的實例包括離子型鹽，例如氯化鈉(NaCl)。離子型溶質(zhì)的進(jìn)一步的實例包括氯化鉀、氯化鎂和氯化鈣。本文所用的離子強度被定義為藥物組合物(優(yōu)選水性組合物)的特性，其表示為組合物中離子之間的平均靜電作用。離子強度為將每種離子的重量摩爾濃度(每單位質(zhì)量的溶劑中物質(zhì)的量)乘以其化合價的平方得到的總和的一半。組合物的離子強度I是溶液中存在的所有離子濃度的函數(shù)，并且其通過以下等式表示:
權(quán)利要求
1.藥物組合物，該藥物組合物包含: 受離子強度顯著影響的抗微生物防腐劑，其中防腐劑是椰油二氯化銨磷酸鈉；和 水； 其中組合物的離子強度小于0.20molXL'
2.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含治療劑。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中治療劑在pH小于7.0時顯示較高的溶解度。
4.權(quán)利要求2或3的組合物，其中治療劑是坦度螺酮。
5.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中pH小于7.0。
6.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中組合物是眼用、耳用或鼻用組合物。
7.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中組合物是眼用組合物。
8.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中組合物滿足美國藥典、歐洲藥典A、歐洲藥典B或其任何組合。
9.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中組合物不含任何防腐有效量的聚合的季銨化合物或苯扎氯銨。
10.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中離子強度小于0.UmolXL'
11.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中治療劑在PH小于更優(yōu)選小于6.0時顯示較高的溶解度。
12.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中pH小于6.0。
13.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中pH小于5.5。
14.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中組合物中防腐劑的濃度小于0.1%。
15.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中組合物中防腐劑的濃度小于0.03%。
16.前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中組合物中防腐劑的濃度為0.0025至0.004%并且組合物的離子強度為0.01至0.0Tmoixr10
全文摘要
本發(fā)明涉及具有相對低的離子強度的藥物組合物。本發(fā)明還涉及提供藥物組合物，例如多劑量眼用組合物。該組合物具有足夠的抗微生物活性以滿足美國和/或歐洲對防腐效力的要求。該組合物具有相對低的離子強度來幫助保持這種效力。
文檔編號A61K47/44GK103222951SQ20131012876
公開日2013年7月31日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月3日
發(fā)明者M·戈什, M·A·喬罕 申請人:愛爾康研究有限公司