專利名稱：微細結晶及含有它的醫(yī)藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺[以下，稱為化合物(I)]的結晶及含有該結晶的醫(yī)藥制劑。
背景技術：
化合物(I)對尿頻、尿失禁、膀胱過度活動癥等各種疾病和癥狀有治療作用，其結晶及合成法是已知的，另外，其使用形態(tài)的例子也是已知的(例如，參照WO98/46587、WO02/78710、WO02/78711、WO02/78712、特開2002-53580)。由上述引用文獻記載的方法得到的化合物(I)的結晶是平均粒徑為100～數百μm的板狀結晶，相對水的溶解性及口服吸收性低。另外，化合物(I)的結晶在制劑化工序中，在溶出性、吸收性、穩(wěn)定性等特性方面不具有穩(wěn)定的性能，雖然由溶液化來改善吸收性已得到證實，但依然存在穩(wěn)定性低的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于，提供一種例如溶解性、吸收性、穩(wěn)定性等良好的化合物(I)的結晶、含有該結晶的醫(yī)藥制劑等。
本發(fā)明涉及以下(1)～(9)。
(1)一種(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其具有80μm以下的平均粒徑，用下式表示。
(2)如前述(1)記載的微細結晶，其(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶的平均粒徑為1～40μm。
(3)如前述(1)或(2)記載的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其結晶度為15％以上。
(4)如前述(1)或(2)記載的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其結晶度為25％以上。
(5)如前述(1)或(2)記載的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其結晶度為45％以上。
(6)如前述(1)或(2)記載的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其結晶度為75％以上。
(7)一種醫(yī)藥制劑，其特征在于，其含有如前述(1)～(6)中任一項記載的微細結晶。
(8)一種如前述(1)～(6)中任一項記載的微細結晶的制造方法，其特征在于，其包含將具有80μm以上的平均粒徑的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺進行干式粉碎的工序。
(9)如前述(8)記載的微細結晶的制造方法，其特征在于，其粉碎工序中使用噴射式粉碎機。
在本說明書中，所謂“(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺”(“化合物(I)”)的記載，是指非晶性的化合物(I)、結晶性的化合物(I)或這些的混合物，在作為原料使用的“化合物(I)”中，其結晶度、平均粒徑等也沒有限制。
本發(fā)明的具有80μm以下的平均粒徑的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺(“化合物(I)的微細結晶”)，只要是平均粒徑為80μm以下的結晶性的化合物(I)，就沒有特別限制，但其中優(yōu)選具有1～40μm的平均粒徑的微細結晶。而且，優(yōu)選結晶度為15％以上的“化合物(I)的微細結晶”，其中，更優(yōu)選結晶度為25％以上的“化合物(I)的微細結晶”，而且特別優(yōu)選結晶度為45％以上的“化合物(I)的微細結晶”，而且最優(yōu)選結晶度為75％以上的“化合物(I)的微細結晶”。
本發(fā)明的“化合物(I)的微細結晶”的配制方法沒有特別限制，例如，通過將采用WO98/46587、特開2002-53580等記載的方法或以這些為標準的方法得到的“具有80μm以上的平均粒徑的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的結晶”(“化合物(I)的結晶”)粉碎及/或篩分進行配制，粉碎及/或篩分可以適當組合數次進行。粉碎可以用通常使用的粉碎機進行，但特別優(yōu)選進行干式粉碎。需要說明的是，干式粉碎是指將固體在空氣中等進行粉碎的方式來進行的粉碎。例如使用研缽、機械磨機、噴射式磨機等作為該粉碎機，通過適當調整例如粉碎機的旋轉速度、“化合物(I)的結晶”的供給速度、粉碎時間等，可以得到具有所希望的平均粒徑或平均粒徑及結晶度的“化合物(I)的微細結晶”。其中，優(yōu)選采用噴射式磨機的粉碎，例如，在“化合物(I)的結晶”的供給速度為0.1～1000g/分鐘、粉碎壓力為0.01～1.0MPa的條件下，可以將化合物(I)的結晶”粉碎。
本發(fā)明的含有“化合物(I)的微細結晶”的醫(yī)藥制劑，只要是含有上述“化合物(I)的微細結晶”的醫(yī)藥制劑，則都可以適用。例如有(a)將用上述方法得到的“化合物(I)的微細結晶”和添加劑混合、制劑化的物質；(b)將用上述方法得到的“化合物(I)的結晶”和添加劑混合，將得到的混合物與上述“化合物(I)的微細結晶”的配制法同樣操作，進行粉碎及/或篩分后，制劑化的物質；(c)由“化合物(I)”和分散劑配制成固體分散物后，將該固體分散物和添加劑混合、制劑化的物質等。需要說明的是，本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中的“化合物(I)的微細結晶”的含量優(yōu)選為0.001～80％，其中，更優(yōu)選為0.1～50％。
該固體分散物是由“化合物(I)”或“化合物(I)的結晶”和能分散它的分散劑配制而成的固體分散物，該固體分散物中的化合物(I)中的結晶部分只要是具有上述“化合物(I)的微細結晶”的平均粒徑或平均粒徑及結晶度的物質，就沒有特別限制。作為分散劑，例如優(yōu)選羥丙甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)等高分子。另外，“化合物(I)”或“化合物(I)的結晶”和分散劑的配合比優(yōu)選為1∶0.1～1∶10(重量比)，其中，更優(yōu)選為1∶0.1～1∶4(重量比)。另外，該固體分散物的制造方法也沒有特別限制，可以通過例如WO98/46587、特開2002-53580等記載的方法，或者利用以這些為標準的方法得到的“化合物(I)”或“化合物(I)的結晶”和分散劑，采用例如混合粉碎法、溶劑法等通常使用的方法進行配制得到。
混合粉碎法例如將使“化合物(I)的結晶”和分散劑一起用混合機器等進行混合過的物質，使用通常使用的粉碎機例如研缽、機械磨機、噴射式磨機等進行粉碎的方法等，通過適當調整例如粉碎機的旋轉速度、“化合物(I)的結晶”的供給速度、粉碎時間等，可以得到含有具有所希望的平均粒徑或平均粒徑及結晶度的“化合物(I)的微細結晶”和分散劑的固體分散物。其中，優(yōu)選采用噴射式磨機的粉碎，溶劑法例如有將“化合物(I)”或“化合物(I)的結晶”和分散劑一起溶解或分散于有機溶劑中，然后采用常法在減壓下或常壓下將有機溶劑除去的方法等。具體來講，使用例如流動層造粒裝置、攪拌造粒裝置、噴霧造粒裝置、噴霧干燥造粒裝置、真空干燥造粒裝置等，也可以使用根據需要通常使用的粉碎機，例如研缽、機械磨機、噴射式磨機等進行粉碎的方法進行組合。作為有機溶劑，只要是溶解“化合物(I)”或“化合物(I)的結晶”的物質，就沒有特別限制，例如有二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類；丙酮、甲基乙基酮等酮類；甲醇、乙醇等醇類；四氫呋喃等醚類；醋酸乙酯等酯類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺類等。
添加劑例如有成形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、增塑劑、表面活性劑、涂敷劑、著色劑、校味劑、酸味劑等，這些可以根據制劑的種類適當使用。
成形劑例如有白糖、甘露糖醇、乳糖等糖類；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉類；結晶纖維素等纖維素類等。
粘合劑例如有聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解劑例如有玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉類；結晶纖維素、交聚維酮等。
潤滑劑例如有硬脂酸鎂、滑石等。
增塑劑例如有植物油、甘油等。
表面活性劑例如有硫酸月桂酯鈉、聚山梨酸酯80、脂肪酸酯等。
涂敷劑例如有白糖、羥丙基纖維素等。
著色劑例如有食用色素、焦油色素等，校味劑例如有糖精鈉、糖精、甜菊等，酸味劑例如有檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等。
“結晶度為15％以上的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的結晶”(“結晶度為15％以上的化合物(I)的結晶”)，只要是結晶度為15％以上的結晶性的化合物(I)，就沒有特別限制，但是，其中，優(yōu)選結晶度為25％以上的結晶性的化合物(I)，更優(yōu)選結晶度為45％以上的結晶性的化合物(I)，最優(yōu)選結晶度為75％以上的結晶性的化合物(I)。另外，這些的制造方法也沒有特別限制，可以采用例如WO98/46587、特開2002-53580等記載的方法或以這些為標準的方法得到。
另外，含有“結晶度為15％以上的化合物(I)的結晶”的醫(yī)藥制劑，只要是含有上述“結晶度為15％以上的化合物(I)的結晶”的醫(yī)藥制劑就可以，該醫(yī)藥制劑的制造方法也沒有特別限制，可以例舉例如與含有上述“化合物(I)的微細結晶”的醫(yī)藥制劑同樣的方法。
另外，含有“結晶度為15％以上的化合物(I)的結晶”和分散劑的固體分散物，是由“化合物(I)”或“化合物(I)的結晶”和能將它分散的分散劑調整而成的固體分散物，只要該固體分散物中的化合物(I)中的結晶部分具有15％以上的結晶度，其平均粒徑等就沒有特別限制，該固體分散物的制造方法也不特別限制，可以例舉例如與含有上述“化合物(I)的微細結晶”和分散劑的固體分散物的制造方法同樣的方法。分散劑優(yōu)選例如HPMC、PVP、HPC等。另外，“化合物(I)”或“化合物(I)的結晶”和分散劑的配合比優(yōu)選為1∶0.1～1∶10(重量比)，其中，更優(yōu)選為1∶0.1～1∶4(重量比)。
本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的制劑形態(tài)例如有糖衣藥片等的片劑、散劑、顆粒制劑、膠囊制劑、丸劑、糖錠制劑、懸濁內服液劑等，這些制劑可以通過組合制劑學技術領域中熟知的混合工序、粉碎工序、篩分工序、造粒加工工序、整粒加工工序、壓片工序、干燥工序、膠囊填充工序、涂層工序等制劑化工序制造。
下面，通過實施例、比較例及試驗例，進一步進行具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例、比較例及試驗例。
具體實施例方式
實施例1將采用特開2002-53580記載的方法得到的未粉碎的化合物(I)的結晶，用噴射式磨機(A-0ジェツト/セイシンエンタプライズ)，在粉碎壓力0.4MPa、供給速度1g/分鐘的條件下，進行了粉碎。用激光散射式粒度分布測定裝置(LDSA-1300A/東日コンピユ一タ一アプリケ一シヨンズ)，測定了粉碎前后化合物(I)的平均粒徑。另外，用粉末X射線衍射裝置(PW3050/PANalytical)，測定了粉碎前后化合物(I)的結晶度。結果如表1所示。
表1

實施例2將采用特開2002-53580記載的方法得到的未粉碎的化合物(I)的結晶進行冰冷后，用噴射式磨機，在粉碎壓力0.6MPa、供給速度2kg/小時的條件下，進行了粉碎。用激光散射式粒度分布測定裝置(Mastersizer 2000/マルバ一ンインストルメンツ)，測定了粉碎前后的化合物(I)的平均粒徑。另外，用粉末X射線衍射裝置(PW3050/PANalytical)，測定了粉碎前后化合物(I)的結晶度。結果如表2所示。
表2

實施例3將實施例2中得到的噴射式粉碎過的化合物(I)0.8g和羥丙甲基纖維素3.2g在乙烯樹脂袋中混合，得到化合物(I)和羥丙甲基纖維素的混合物。
實施例4將采用特開2002-53580記載的方法得到的未粉碎的化合物(I)的結晶，以樣品量為7g，用自動研缽(ANM1000型/ニツト一)分別進行了1小時、4小時及24小時的粉碎。另外，用激光散射式粒度分布測定裝置(LDSA-1300A/東日コンピユ一タ一アプリケ一シヨンズ)，測定了粉碎前后化合物(I)的平均粒徑。結果如表3所示。
表3

實施例5將采用特開2002-53580記載的方法得到的未粉碎的化合物(I)的結晶，以樣品量為4g，用自動研缽(ANM1000型/ニツト一)分別進行了1小時及4小時的粉碎。另外，用粉末X射線衍射裝置(PW3050/PANalytical)，測定了粉碎前后化合物(I)的結晶度。結果如表4所示。
表4

實施例6將實施例5中得到的用研缽粉碎了1小時的化合物(I)0.8g和羥丙甲基纖維素3.2g在乙烯樹脂袋中混合，得到化合物(I)和羥丙甲基纖維素的混合物。
實施例7將實施例5中得到的用研缽粉碎了4小時的化合物(I)0.8g和羥丙甲基纖維素3.2g在乙烯樹脂袋中混合，得到化合物(I)和羥丙甲基纖維素的混合物。
實施例8使實施例1中得到的噴射式粉碎過的化合物(I)分散于0.5％甲基纖維素水溶液中，將相當于化合物(I)25mg的量填充至膠囊中，得到膠囊制劑。
實施例9使實施例4中得到的用研缽粉碎了24小時的化合物(I)分散于0.5％甲基纖維素水溶液中，將化合物(I)25mg相當量填充至膠囊中，得到膠囊制劑。
實施例10將實施例1中得到的噴射式粉碎過的化合物(I)25mg填充至膠囊中，得到膠囊制劑。
實施例11用實施例1中得到的噴射式粉碎過的化合物(I)25mg、乳糖60mg、馬鈴薯淀粉30mg、聚乙烯醇2mg、硬脂酸鎂1mg及微量焦油色素構成的組成，采用常法得到片劑。
比較例1將采用特開2002-53580記載的方法得到的未粉碎的化合物(I)分散于0.5％甲基纖維素水溶液中，將化合物(I)25mg相當量填充至膠囊中，得到膠囊制劑。
比較例2將采用特開2002-53580記載的方法得到的未粉碎的化合物(I)25mg填充至膠囊中，得到膠囊制劑。
試驗例1進行了實施例8、實施例9及比較例1中得到的各種膠囊制劑的溶出試驗(槳法)。結果如圖1所示。
由圖1可知，含有噴射式粉碎過的化合物(I)的膠囊制劑(實施例8)及含有用研缽粉碎過的化合物(I)的膠囊制劑(實施例9)與含有未粉碎過的化合物(I)的膠囊制劑(比較例1)比較，顯示高的溶出率。由此可知，通過將化合物(I)粉碎成適宜的粒徑，可以改善溶出特性。
試驗例2將實施例10及比較例2中得到的各種膠囊制劑，各1粒膠囊對空腹犬進行口服給藥。隨時間變化采血，采用高速液相色譜(HPLC)法測定了化合物(I)的血漿中濃度。結果如圖2所示。
由圖2可知，將含有噴射式粉碎過的化合物(I)的膠囊制劑(實施例10)給藥時，與將含有未粉碎過的化合物(I)的膠囊制劑(比較例2)給藥時比較，得到高的血漿中濃度。由此可知，通過將化合物(I)粉碎成適宜的粒徑，可以改善口服吸收性。
需要說明的是，HPLC測定條件如下所示。
分析儀器LC-10A系列(島津制作所制)柱Develosil ODS-HG-5柱溫室溫移動相0.05mol/L磷酸緩沖液(pH3.0)/乙腈＝3/2流速1mL/分鐘檢測條件UV 242nm試驗例3將實施例3、實施例6及實施例7中得到的化合物(I)和羥丙甲基纖維素的各種混合物分別填充至塑料瓶中，在60℃保存了10天。采用HPLC法測定了各種保存樣品中的分解物的含量。結果如表5所示。需要說明的是，實施例6及實施例7中得到的混合物中的化合物(I)的平均粒徑，是從分別采用同樣的粉碎工序進行了粉碎的實施例4的結果推定的。
由表5可知，任何樣品都顯示出高的穩(wěn)定性。
表5



圖1是表示實施例8、實施例9及比較例1中得到的各種膠囊制劑的溶出試驗(槳法)的結果的圖?？v坐標表示從膠囊制劑中而來的化合物(I)的溶出率(％)，橫坐標表示時間(分鐘)，誤差棒表示標準偏差。
-□-表示實施例8中得到的膠囊制劑[含有噴射式粉碎過的化合物(I)]的溶出曲線。
-◇-表示實施例9中得到的膠囊制劑[含有用研缽粉碎過的化合物(I)]的溶出曲線。
-△-表示比較例1中得到的膠囊制劑[含有未粉碎過的化合物(I)]的溶出曲線。
圖2是表示實施例10及比較例2中得到的各種膠囊制劑的相對犬的口服吸收性的試驗結果的圖?？v坐標表示化合物(I)的血漿中濃度(％)，橫坐標表示時間(小時)，誤差棒表示標準偏差。
-○-表示使用了實施例10中得到的膠囊制劑[含有噴射式粉碎過的化合物(I)]時的化合物(I)的血漿中濃度。
-●-表示使用了比較例2中得到的膠囊制劑[含有未粉碎過的化合物(I)]時的化合物(I)的血漿中濃度。
工業(yè)實用性采用本發(fā)明，提供例如溶解性、吸收性、穩(wěn)定性等良好的化合物(I)的微細結晶、含有其微細結晶的醫(yī)藥制劑等。
權利要求
1.一種(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其具有80μm以下的平均粒徑，用 表示。
2.如權利要求1記載的微細結晶，其(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶的平均粒徑為1～40μm。
3.如權利要求1或2記載的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其結晶度為15％以上。
4.如權利要求1或2記載的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其結晶度為25％以上。
5.如權利要求1或2記載的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其結晶度為45％以上。
6.如權利要求1或2記載的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微細結晶，其結晶度為75％以上。
7.一種醫(yī)藥制劑，其特征在于，其含有如權利要求1～6中任一項記載的微細結晶。
8.一種權利要求1～6中任一項記載的微細結晶的制造方法，其特征在于，其包含將具有80μm以上的平均粒徑的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氫噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺進行干式粉碎的工序。
9.如權利要求8記載的微細結晶的制造方法，其特征在于，其粉碎工序中使用噴射式粉碎機。
全文摘要
提供一種具有80μm以下的平均粒徑，用下式表示的(s)－(+)－3，3，3－三氟－2－羥基－2－甲基－N－(5，5，10－三氧－4，10－二氫噻吩并[3，2－c][1]苯并噻平－9－基)丙烷酰胺的微細結晶、含有它的醫(yī)藥制劑等。
文檔編號A61P13/02GK1845927SQ20048002565
公開日2006年10月11日 申請日期2004年12月9日 優(yōu)先權日2003年12月11日
發(fā)明者井澤直人, 佐藤紀惠, 八木信宏, 大內和枝, 成田正一, 青木登 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社