專(zhuān)利名稱(chēng)：吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可藥用的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物及其藥物組合物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及可用來(lái)預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或肥胖癥等高血糖相關(guān)疾病的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，它們可由以下通式表示 其中，P代表可形成前藥的基團(tuán)；R代表低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷硫基。其中，以下式II表示的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物對(duì)人SGLT2具有抑制性，是活性形式 其中，R代表低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷硫基。本發(fā)明還涉及包含所述衍生物的藥物組合物。
近年來(lái)，新型抗糖尿病藥物發(fā)展迅猛，它防止腎對(duì)過(guò)剩葡萄糖的再吸收促進(jìn)尿液中葡萄糖的排泄從而降低血液葡萄糖水平(J.Clin.Invest.，Vol.79，pp.1510-1515(1987))。另外，據(jù)報(bào)道SGLT2(Na+/葡萄糖共運(yùn)載體2)存在于腎近端小管的S1段，并主要參與對(duì)濾過(guò)腎小球的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest.，Vol.93，pp.397-404(1994))。因此，抑制人SGLT2的活性可防止腎對(duì)過(guò)剩葡萄糖的再吸收，繼而促進(jìn)過(guò)剩的葡萄糖通過(guò)尿液排出，由此使血液中葡萄糖水平達(dá)到正常。因此，能有效抑制人SGLT2活性這一新作用機(jī)理的抗糖尿病藥物發(fā)展迅速。而且，由于這類(lèi)藥物能促進(jìn)過(guò)剩的葡萄糖通過(guò)尿液排出從而減少人體內(nèi)葡萄糖的累積，它們還可能具有預(yù)防肥胖癥的作用。
本發(fā)明提供了以下吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，它們具有對(duì)人SGLT2的體內(nèi)抑制性，并通過(guò)阻止腎對(duì)葡萄糖的再吸收使得過(guò)剩的葡萄糖通過(guò)尿液排出從而發(fā)揮優(yōu)良的降低血糖作用。本發(fā)明還包括包含該衍生物的藥用組合物。
本發(fā)明涉及以下所述吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物 其中，P代表可形成前藥的基團(tuán)；R代表低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷硫基。
本發(fā)明還涉及包含式I所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及包含式I所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物為活性成分的人SGLT2抑制劑。
本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療高血糖相關(guān)疾病的方法，包括使用式I所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療高血糖相關(guān)疾病的方法，包括給予治療有效量的式I所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物。
本發(fā)明還涉及式I所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物在制造用于預(yù)防或治療高血糖相關(guān)疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明中，“前藥”指能體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式II所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物為其活性形式的化合物。作為構(gòu)成前藥的基團(tuán)的例子，例如常用作前藥的羥基保護(hù)基，例舉了低級(jí)?；图?jí)烷氧基取代的低級(jí)?；?，低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)酰基，低級(jí)烷氧基羰基和低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基羰基。
本發(fā)明中，“低級(jí)烷基”表示直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基等；“低級(jí)烷氧基”直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；“低級(jí)烷硫基”直鏈或支鏈C1-C6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。“低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基”表示含上述低級(jí)烷氧基作為取代基的上述低級(jí)烷基?！暗图?jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基”表示含上述低級(jí)烷氧基作為取代基的上述低級(jí)烷氧基?！暗图?jí)烷氧基取代的低級(jí)烷硫基”表示含上述低級(jí)烷氧基作為取代基的上述低級(jí)烷硫基?！暗图?jí)?；北硎局辨溁蛑ф溁颦h(huán)狀C2-C7?；?，例如乙?；；□；?，異丁酰基，新戊?；?，己?；铜h(huán)己?；驶??！暗图?jí)烷氧基取代的低級(jí)?；敝负鲜龅图?jí)烷氧基為取代基的上述低級(jí)酰基?！暗图?jí)烷氧基羰基”指直鏈或支鏈或環(huán)狀C2-C7烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丙氧基羰基，異丁氧基羰基和環(huán)己氧基羰基?！暗图?jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)酰基”指含以上低級(jí)烷氧基羰基作為取代基的以上低級(jí)?；?，例如3-(乙氧基羰基)丙?；?。“低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基羰基”指含以上低級(jí)烷氧基為取代基的以上低級(jí)烷氧基羰基，如2-甲氧基乙氧基羰基。
取代基R優(yōu)選低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基，尤其是直鏈或支鏈C1-C4烷基和直鏈或支鏈C1-C3烷氧基，最好的是乙基和甲氧基。取代基P優(yōu)選低級(jí)酰基和低級(jí)烷氧基羰基。低級(jí)?；鶅?yōu)選直鏈或支鏈C4-C6?；?，尤其是丁?；图乎；５图?jí)烷氧基羰基優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C5烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基和乙氧基羰基。
本發(fā)明化合物可通過(guò)按照常規(guī)方法在式II所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物的羥基位置引入常用于前藥的羥基保護(hù)基來(lái)制備。例如，可按照以下所示過(guò)程，用式II所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物來(lái)制備式I所示的本發(fā)明化合物 其中，X表示離去基團(tuán)，例如Br和Cl；R和P如前所述。
可在惰性溶劑中或無(wú)溶劑條件下，在諸如吡啶、三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎寧環(huán)、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等堿存在下，用式III所示保護(hù)試劑保護(hù)式II所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物的羥基，制得式I所示前藥。所用的溶劑包括例如二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二異丙醚，氯仿，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，丙酮，叔丁醇，或以上所述的混合溶劑。反應(yīng)溫度一般為-40℃至回流溫度，根據(jù)所用的起始物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至2天。
例如，在前述制備過(guò)程中用作起始物的本發(fā)明式II所示化合物可如下制備 其中，M表示羥基保護(hù)基；X1表示離去基團(tuán)，例如三氯乙亞氨酰氧基、乙酰氧基、溴原子或氟原子；Y和Z之一表示MgBr，MgCl，MgI或鋰原子，另一個(gè)表示甲酰基；R如前所述。過(guò)程1可如下制備式VI所示化合物在惰性溶劑中，將式IV所示苯甲醛衍生物與Grignard試劑或式V所示鋰試劑縮合，或?qū)rignard試劑或式IV所示鋰試劑與式V所示苯甲醛衍生物縮合。溶劑可以是例如四氫呋喃，乙醚或其混合溶劑。反應(yīng)溫度一般為-78℃至回流溫度，根據(jù)所用的起始物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至1天。過(guò)程2可如下制備式VII所示化合物在惰性溶劑中，用Dess-Martin試劑氧化式VI所示化合物。溶劑可以是例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或其混合溶劑。反應(yīng)溫度一般為0℃至回流溫度，根據(jù)所用的起始物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間一般為1小時(shí)至1天。過(guò)程3可如下制備式VIII所示化合物在惰性溶劑中，在有或沒(méi)有鹽酸等酸存在下，用鈀碳粉之類(lèi)鈀催化劑對(duì)式VI所示化合物進(jìn)行催化氫化，然后根據(jù)需要按常規(guī)方法去除保護(hù)基。催化氫化時(shí)所用的溶劑可以是例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、異丙醇或其混合溶劑。反應(yīng)溫度一般為室溫至回流溫度，根據(jù)所用的起始物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至1天?？砂闯Ｒ?guī)方法將以上式VIII所示化合物轉(zhuǎn)化為鹽，例如鈉鹽或鉀鹽。過(guò)程4可如下制備式VIII所示化合物按常規(guī)方法去除式VII所示化合物中的保護(hù)基M，在惰性溶劑中，在諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等堿存在下，將所得化合物與氯甲酸甲酯縮合，然后用諸如硼氫化鈉等還原劑還原所得碳酸酯?？s合反應(yīng)所用的溶劑可以是例如四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醚或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度一般為0℃至回流溫度，根據(jù)所用的起始物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至1天。還原反應(yīng)所用的溶劑可以是例如四氫呋喃與水組成的混合溶劑。反應(yīng)溫度一般為0℃至回流溫度，根據(jù)所用的起始物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間一般為1小時(shí)至1天?？砂闯Ｒ?guī)方法將以上式VIII所示化合物轉(zhuǎn)化為鹽，例如鈉鹽或鉀鹽。過(guò)程5可如下制備式X所示葡糖苷在惰性溶劑中，在活化劑，例如三氟化硼乙醚絡(luò)合物、三氟甲磺酸銀、氯化錫(IV)或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯存在下，用式IX所示糖基供體，例如2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-三氯乙亞氨酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖、1，2，3，4，6-五-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖、2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡糖溴、2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡糖氟將式VIII所示芐基苯酚衍生物或其鹽苷化。所用溶劑可以是例如二氯甲烷、甲苯、乙腈、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙醚、氯仿或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度一般為-30℃至回流溫度，根據(jù)所用的起始物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至1天。過(guò)程6可如下制備式II所示吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物對(duì)式X所示糖苷進(jìn)行堿水解以去除羥基保護(hù)基。所用溶劑可以是例如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃或它們的混合溶劑，所述堿可以是例如氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等。水解溫度一般為0℃至回流溫度，根據(jù)所用的起始物、溶劑和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至6小時(shí)。
可用分級(jí)重結(jié)晶、層析純化、溶劑萃取和固相萃取等常規(guī)分離方法來(lái)分離和純化以上所得的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的式I所示前藥包括其水合物和與藥學(xué)上認(rèn)可的溶劑-例如乙醇-形成的溶劑化物。本發(fā)明式I所示的前藥可體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性形式即式II所示的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物并表現(xiàn)出優(yōu)良的人SGLT2抑制性。此外，本發(fā)明式I所示前藥的口腔吸收有所改善，包含此前藥作為活性成分的藥物組合物作為口腔制劑時(shí)具有更高的效用。所以，本發(fā)明的前藥是預(yù)防或治療諸如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等高血糖相關(guān)疾病的極好藥物。
本發(fā)明藥物組合物實(shí)際使用時(shí)的劑型取決于其用途。所述劑型的例子包括口服或非胃腸給藥的粉劑，顆粒劑，細(xì)粒劑，無(wú)水糖漿，片劑，膠囊，注射劑，溶液，油膏劑，栓劑，膏藥等。
通過(guò)與合適的藥物添加劑，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、保濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助溶劑等混合或用它們稀釋和溶解，然后根據(jù)劑型，按照常規(guī)制藥方法制劑化，即可制得以上所述的藥物組合物。
在將本發(fā)明組合物實(shí)際用于治療時(shí)，作為活性成分的本發(fā)明化合物的劑量取決于患者的年齡、性別、體重、癥狀嚴(yán)重程度和具體療法，成人口服劑量一般約為每日0.1-1,000mg，成人非胃腸給藥劑量一般約為每日0.01-300mg，以上日用劑量可適當(dāng)一次或分多次給藥。
表2

測(cè)試實(shí)施例2口服吸收率1)用于測(cè)定尾靜脈注射后藥物濃度的樣品的制備用禁食了一夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周齡，140-170g)作為試驗(yàn)動(dòng)物。將60mg試驗(yàn)化合物懸浮或溶解于1.8ml乙醇中，然后加入7.2ml聚乙二醇400和9ml鹽水使其溶解，制成3.3mg/ml的溶液。測(cè)定大鼠的體重，然后，不麻醉，從尾靜脈注射劑量為3ml/kg(10mg/kg)的試驗(yàn)化合物。尾靜脈注射用26G針頭和1ml針管進(jìn)行。在尾靜脈注射后2、5、10、20、30、60和120分鐘后采集血樣。血液經(jīng)離心后用所得血漿作為測(cè)定藥物血液濃度的樣品。2)用于測(cè)定口服后藥物濃度的樣品的制備用禁食了一夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周齡，140-170g)作為試驗(yàn)動(dòng)物。將試驗(yàn)化合物懸浮或溶解于0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液，制成含1mg/ml活性形式的溶液。測(cè)定大鼠的體重，然后，口飼給予劑量為10ml/kg(10mg/kg活性形式)的以上所得含試驗(yàn)化合物的液體。用胃管和2.5ml針管進(jìn)行大鼠的藥物口飼?？诜?5、30、60、120和240分鐘采集血樣。血液經(jīng)離心后用所得血漿作為測(cè)定藥物血液濃度的樣品。3)藥物濃度的測(cè)定在0.1ml以上1)和2)所得血漿中加入1μg參考實(shí)施例15所述的2-(4-乙氧基芐基)苯基β-D-吡喃葡糖苷作為內(nèi)標(biāo)，然后加入1ml甲醇以去除蛋白質(zhì)。離心，氮?dú)夥障聦⒓状枷嗾舾伞埩粑锶苡?00μl移動(dòng)相，取30μl溶液注入HPLC。以下條件下，以HPLC法測(cè)定血漿中的藥物濃度柱Inertsil ODS-2(4.6×250mm)移動(dòng)相乙腈/10mM磷酸鹽緩沖液(pH3.0)＝25/75(v/v)柱溫50℃流速1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)UV232nm在0.1ml空白血漿中加入內(nèi)標(biāo)即1μg參考實(shí)施例15所述的2-(4-乙氧基芐基)苯基β-D-吡喃葡糖苷和不同濃度(1.0，0.5，0.2，0.1，0.05和0.02μg)的參考實(shí)施例11所述2-(4-甲氧基芐基)苯基β-D-吡喃葡糖苷，重復(fù)前述過(guò)程，然后制作標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。
用Pharsight Corporation出品的WinNonlin Standard估算根據(jù)各時(shí)刻HPLC所測(cè)血漿濃度制得的尾靜脈注射和口服試驗(yàn)化合物之血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下的面積，然后用以下公式計(jì)算生物利用率(％)。結(jié)果列于表3。

表3

測(cè)試實(shí)施例3促進(jìn)尿糖排放的作用使用不禁食的SD大鼠(SLC.Inc.，雄性，8周齡，270-320g)作為試驗(yàn)動(dòng)物。將試驗(yàn)化合物懸浮在0.5％羧甲基纖維素鈉溶液中制成0.3、1和3mg/ml的懸浮液。測(cè)定大鼠體重，口飼給予劑量為10mL/kg(3、10和30mg/kg)的試驗(yàn)懸浮液。對(duì)照只給予10ml/kg的0.5％羧甲基纖維素鈉溶液。用胃管和2.5ml針管進(jìn)行大鼠的藥物口飼。以5或6只大鼠為一組。在完成了口飼給藥后，在代謝籠中收集尿液。采集尿樣的時(shí)間為口服后24小時(shí)。完成收集后，記錄尿量，并測(cè)定尿糖濃度。用實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)用試劑盒即葡萄糖B試驗(yàn)WAKO(Wako純化學(xué)工業(yè)有限公司)測(cè)定葡萄糖濃度。根據(jù)尿量，尿糖濃度和體重計(jì)算每200g體重的24小時(shí)尿糖排放量。結(jié)果列于表4。
表4

測(cè)試實(shí)施例4急性毒性試驗(yàn)4周齡的雄性ICR小鼠(CLEA日本，INC.22-28g，5只一組)禁食4小時(shí)，然后口飼給予劑量為10ml/kg(600mg/kg)以0.5％羧甲基纖維素溶液配制的試驗(yàn)化合物60mg/ml懸浮液。如表5所示，藥物口飼后24小時(shí)內(nèi)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)死亡。
表5

工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明式(I)所示的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物提高了口服吸收率，口服后體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(II)所示其活性形式后具有優(yōu)良的人SGLT2抑制性。本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等高血糖相關(guān)疾病的藥物，其劑型以口服制劑為宜。
權(quán)利要求
1.以下所示的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物 其中，P代表可形成前藥的基團(tuán)；R代表低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷硫基。
2.如權(quán)利要求1所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，如以下所示 其中，R代表低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷硫基；P1代表低級(jí)酰基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)酰基，低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)?；图?jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基羰基。
3.如權(quán)利要求2所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，如以下所示 其中，R1代表低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，P1代表低級(jí)?；?，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)?；图?jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)?；?，低級(jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基羰基。
4.如權(quán)利要求2所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，如以下所示 其中，R代表低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷硫基；P2代表低級(jí)酰基或低級(jí)烷氧基羰基。
5.如權(quán)利要求3或4所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，如以下所示 其中，R1代表低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；P2代表低級(jí)?；虻图?jí)烷氧基羰基。
6.如權(quán)利要求5所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，如以下所示
7.如權(quán)利要求5所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，如以下所示
8.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物作為活性成分。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，所述組合物是人SGLT2的抑制劑。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，所述組合物是用于預(yù)防或治療高血糖相關(guān)疾病的藥物。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，所述高血糖相關(guān)疾病包括糖尿病或糖尿病并發(fā)癥。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，所述高血糖相關(guān)疾病是肥胖癥。
13.如權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述組合物是口服制劑。
14.預(yù)防或治療高血糖相關(guān)疾病的方法，包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物。
15.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物在制造用于預(yù)防或治療高血糖相關(guān)疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及如式(Ⅰ)所述的吡喃葡糖氧基芐基苯衍生物，其中，P代表可形成前藥的基團(tuán)；R代表低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷硫基。它具有更高的口服吸收率，在體內(nèi)具有優(yōu)良的人SGLT2抑制性，并可作為預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等高血糖相關(guān)疾病的藥物。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1466590SQ01816560
公開(kāi)日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2001年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月29日
發(fā)明者藤倉(cāng)秀紀(jì), 伏見(jiàn)信彥, 西村俊洋, 田谷和也, 伊佐治正幸, 也, 彥, 正幸, 洋 申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社