專利名稱：用于持續(xù)經(jīng)過(guò)皮膚進(jìn)行藥物輸送的皮膚處理裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)過(guò)皮膚的制劑輸送。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及大分子制劑，諸如多肽，蛋白質(zhì)，低核苷酸，多糖等經(jīng)過(guò)皮膚的輸送。本發(fā)明涉及一種具有微型突起的器件來(lái)穿刺體表(例如皮膚)的最外層，以便在經(jīng)過(guò)皮膚輸送過(guò)程中，增大制劑經(jīng)過(guò)皮膚的流量。
一種增加經(jīng)過(guò)皮膚輸送制劑的方法依靠外加電流通過(guò)體表，稱之謂“電輸運(yùn)”?！半娸斶\(yùn)”一般指的是使有益的制劑，例如一種藥物或藥物先質(zhì)通過(guò)體表，例如皮膚、粘膜、指甲等。通過(guò)外加電位感生或提高制劑的運(yùn)送，這種電位產(chǎn)生外加電流，而電流則輸送制劑或增強(qiáng)制劑的輸送量。通過(guò)體表進(jìn)行的制劑電輸運(yùn)可以用各種形式達(dá)到。一種廣泛采用的電輸運(yùn)方法，即離子電滲療法就是電感輸運(yùn)帶電的離子。另外一種類型的電輸運(yùn)方法，即電滲法，就是在電場(chǎng)的作用下使帶有制劑的溶劑運(yùn)動(dòng)通過(guò)隔膜。還有一種電輸運(yùn)型式，即電造孔法就是使一種制劑穿過(guò)利用外加高壓脈沖在隔膜上形成的激孔。在很多情況下，可以同時(shí)以不同程度使用一種以上的這些方法。所以，本文所提出的術(shù)語(yǔ)“電輸運(yùn)”是指其最廣泛的內(nèi)涵，包括由電感生的或增強(qiáng)的至少一種帶電的或不帶電的制劑或其化合物的輸運(yùn)，而不管制劑實(shí)際輸送是靠特種機(jī)制還是數(shù)種機(jī)制。電輸運(yùn)輸送一般可提高制劑的輸送量，并減少在經(jīng)過(guò)皮膚的輸送過(guò)程中多肽的退化。
增加制劑流量的另一種方法是利用皮膚滲透增強(qiáng)劑或同時(shí)輸送有益的制劑對(duì)皮膚進(jìn)行預(yù)處理。滲透增強(qiáng)制劑，當(dāng)用于通過(guò)該處輸送制劑的體表時(shí)，例如借助降低體表對(duì)制劑通過(guò)(即在經(jīng)過(guò)皮膚的電輸運(yùn)輸送過(guò)程中)的電阻增加體表的選擇滲透性和/或滲透性，產(chǎn)生通過(guò)體表的親水通道，以及/或者減少制劑的退化，提高制劑的流量。
另外，還有許多機(jī)械穿透或擊穿皮膚以提高經(jīng)過(guò)皮膚的制劑流量的嘗試，例如，Ganderton等人發(fā)表的美國(guó)專利第3,814,097號(hào)，Gross等人發(fā)表的第5,279,544號(hào)，Lee等人發(fā)表的第5,250,023號(hào)，Gerstel等人發(fā)表的第3,964,482號(hào)，Kravitz等人發(fā)表的再版專利25,637號(hào)以及PCT公開專利WO96/37155號(hào)，WO96/37256號(hào)，WO96/17648號(hào)，WO97/03718號(hào)，WO98/11937號(hào)，WO98/00193號(hào)，WO96/48440號(hào)，WO97/48441號(hào)，以及WO97/48442號(hào)。這些裝置利用各種形狀和尺寸的穿刺元件，刺穿皮膚的最外層(即角質(zhì)層)。在這些參考文獻(xiàn)中所公開的穿刺元件一般都從一個(gè)薄平構(gòu)件，例如襯墊或薄片垂直伸出。在某些這類裝置中，穿刺元件非常小，有一些只有大約25～400微米的大小(即一個(gè)微型刀片的長(zhǎng)度和寬度)以及只有一個(gè)微型刀片的厚度，大約5～50微米。這些微小的角質(zhì)層穿刺/切割元件意味著在角質(zhì)層上能做出相應(yīng)的細(xì)小微型切縫或切口，從而增大經(jīng)過(guò)皮膚的制劑輸送量。在很多情況下，角質(zhì)層中微型切縫/微型切口的長(zhǎng)度小于150微米，而寬度明顯小于其長(zhǎng)度。
本發(fā)明通過(guò)向皮膚適合的部位施加張力，以保持和/或加大由微小的皮膚穿刺元件作出的通道，來(lái)提高和維持制劑的流量。這種被提高的制劑流量是通過(guò)在體表用皮膚穿刺元件穿刺后并在制劑的輸送過(guò)程中保持被張拉的條件下，向皮膚施加一個(gè)大約0.01兆帕至10兆帕、最好是大約0.05兆帕至2兆帕的張力獲得的。利用本發(fā)明的裝置向體表施加張力，可保持和/或加大在體表最外層形成的通道。而且這種張力還能延緩由于皮膚的自愈過(guò)程造成的通道閉合和封閉。在談到穿刺的體表時(shí)，本文所用的術(shù)語(yǔ)“施加張力”和“張拉”是同義語(yǔ)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，皮膚穿孔裝置利用多個(gè)微型突起穿透皮膚的最外層，即角質(zhì)層，以便形成微型切縫或微型切口形式的通道，通過(guò)所述通道可以導(dǎo)入、即輸送諸如藥物之類的制劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“微型突起”指的是非常小的皮膚穿刺元件，其典型的長(zhǎng)度小于500微米，寬度小于400微米，厚度為5至100微米，它在皮膚上制出一個(gè)相應(yīng)大小的微型切口或微型切縫。然后，該裝置利用張拉器件，例如通過(guò)粘接劑與皮膚表面結(jié)合，穿過(guò)皮膚表面，產(chǎn)生相反的力，這樣就在皮膚張拉器件之間的皮膚上產(chǎn)生張力。在皮膚保持張力情況下，穿過(guò)皮膚的通道在處理過(guò)程中都保持在開通狀態(tài)，從而保持并加大制劑的流量。特別是，當(dāng)采用電輸運(yùn)持續(xù)地通過(guò)皮膚進(jìn)行制劑的輸送時(shí)，被張拉的皮膚可以提供一個(gè)改善的制劑流量。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述裝置包括一個(gè)帶有皮膚結(jié)合部分的擴(kuò)展器件，它用于張拉患者的皮膚，還包括一個(gè)較薄的柔性片，它適合被置于與待穿刺的體表基本平行的位置。所述薄片具有多個(gè)從薄片的人體近側(cè)伸出的微型突起，用來(lái)形成通道，即體表最外層上的微型切口/微型切縫。微型突起最好有一個(gè)刀片狀結(jié)構(gòu)，而擴(kuò)展器件則面向張拉皮膚的方向，即橫切微型突起的平面。
本發(fā)明的裝置可以在制劑輸送方面使用，特別是在經(jīng)過(guò)皮膚的藥物輸送方面使用。用于本發(fā)明的輸送器件包括，但并不限于，電輸運(yùn)器件，被動(dòng)器件，滲透器件以及壓力驅(qū)動(dòng)器件。
本發(fā)明還包括一種在經(jīng)過(guò)皮膚輸送制劑過(guò)程中在人體組織的最外層(例如皮膚的角質(zhì)層)上保持通道開通的方法。該方法包括以下步驟利用多個(gè)突起穿透體表，以便在體表產(chǎn)生通道，利用張拉器件與體表接觸，以及啟動(dòng)張拉器件，張拉體表和擴(kuò)大所述通道的橫截面積。
應(yīng)變＝(lext-lnon-ext)÷lnon-ext其中l(wèi)ext是張拉狀態(tài)下的皮膚試樣長(zhǎng)度；以及l(fā)non-ext是皮膚試樣在非張拉狀態(tài)下的長(zhǎng)度。
張拉皮膚開通通道要保持一段較長(zhǎng)時(shí)間，即推遲通道閉合。設(shè)置一個(gè)制劑輸送器件使與體表被處理的和被張拉的區(qū)域接觸，以便從該處輸送制劑。
本發(fā)明在通道已制成后，通過(guò)張拉體表的最外層來(lái)改善制劑流量。對(duì)于形狀為切縫的細(xì)長(zhǎng)通道，張拉方向則與切縫的長(zhǎng)度橫切，這樣就擴(kuò)大體表切縫的橫截面積。對(duì)于圓形通道，張拉方向最好是多方向性的，以便擴(kuò)大圓孔的橫截面積。對(duì)于其它形狀的通道，為了擴(kuò)大通道的橫截面積，張拉方向可以根據(jù)需要是雙向的或是多方向的。對(duì)于本發(fā)明的每個(gè)實(shí)施例，張拉皮膚可以在穿刺后或在穿刺過(guò)程中并在穿刺后進(jìn)行。在被多個(gè)微型突起34穿刺之后，皮膚被保持在皮膚張拉產(chǎn)生的張力之下，從而在整個(gè)用藥期間內(nèi)使通道保持在開通狀態(tài)。


圖1，2和圖4-13所示的本發(fā)明的器件在微型突起穿刺之后向皮膚提供一個(gè)大約0.01兆帕至10兆帕的張力(即應(yīng)力)，最好大約是0.05兆帕至2兆帕的張力(應(yīng)力)。
圖15表示對(duì)切割下來(lái)的哺乳動(dòng)物皮膚在玻璃試管內(nèi)進(jìn)行張力試驗(yàn)取得的典型應(yīng)力-應(yīng)變曲線。在階段I，皮膚在低載荷下迅速延伸。在階段II，皮膚迅速變硬，接下來(lái)是階段III，皮膚顯示出堅(jiān)硬狀態(tài)。如果皮膚被張緊到接近階段IV的程度，皮膚便被撕破并發(fā)生斷裂。根據(jù)本發(fā)明，為了有效地張拉皮膚，最理想的是將皮膚張拉到階段II或III應(yīng)變的程度，但不要到階段IV的應(yīng)變。圖15表示未被穿刺的皮膚典型的應(yīng)力-應(yīng)變曲線，但是，對(duì)被用微型突起組穿刺的皮膚，該曲線可能會(huì)有某些變化。
本發(fā)明的器件用于經(jīng)過(guò)皮膚引入制劑的方法。術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)”，“制劑”，“藥物”可以互換使用，而且廣泛地包含生理學(xué)或藥物學(xué)活性物質(zhì)，它們對(duì)哺乳動(dòng)物可產(chǎn)生局部或全身效果或多種效果，所述哺乳動(dòng)物包括人類和靈長(zhǎng)類、鳥類、有價(jià)值的家庭飼養(yǎng)動(dòng)物、娛樂(lè)性動(dòng)物或農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，或者用于向?qū)嶒?yàn)室動(dòng)物，例如老鼠、兔、豚鼠等給藥。
皮膚的主要阻擋特性，例如抗藥劑穿透性，存在于皮膚的最外層，即角質(zhì)層。表皮的內(nèi)側(cè)部分，即內(nèi)層，一般包括三層，通常稱之為粒層，生發(fā)層和馬爾氏皮基層。這些層對(duì)制劑的輸運(yùn)或吸收的阻力非常小，或者說(shuō)基本上沒(méi)有。因此，如要提高經(jīng)過(guò)皮膚的流量，根據(jù)本發(fā)明，為了以很小的阻力或沒(méi)有阻力使制劑經(jīng)過(guò)皮膚進(jìn)行輸送，只需用于在體表產(chǎn)生通道的微型突起穿透角質(zhì)層即可。
本發(fā)明的實(shí)施例利用多個(gè)微型突起穿透體表。微型突起最好采取如圖6所示的微型突起組的形式，該圖示出許多刀片型的突起34從一個(gè)薄的柔性構(gòu)件或薄片36表面向外伸出。圖6的實(shí)施例的薄片36在使用時(shí)的取向是主平面平行于患者的體表30。微型突起34從薄片36靠近皮膚的邊緣伸出，并取向?yàn)槲⑿屯黄鸬牡镀钠矫娲怪庇诨颊叩捏w表。
這種器件一個(gè)特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)示于圖14，它包括有多個(gè)組合一起的單個(gè)薄片構(gòu)件36，形成微型突起器件2。每一個(gè)薄片36在使用時(shí)的取向是垂直于患者的體表30。每個(gè)薄片36都有多個(gè)和薄片36處于同一平面的微型突起34，所述微型突起從薄片36靠近人體邊緣38向外伸出，從而刺穿體表30。每個(gè)薄片構(gòu)件36有一對(duì)孔12，13，以便螺栓15擰入其中。在每對(duì)相鄰的薄片構(gòu)件36之間放置隔離件(例如管)17，從而在它們之間形成間隙27。通過(guò)螺栓15穿過(guò)薄片構(gòu)件和隔離件17，再將螺母14固定到螺栓的端部，或者使用其它公開的緊固件將彼此隔開的薄片構(gòu)件36固定成為一個(gè)整體。間隙27可以用適合于保存要輸送的有益制劑的儲(chǔ)存基質(zhì)材料(例如凝膠)填充。熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)懂得，也可以采用不同于管狀結(jié)構(gòu)(例如方形或矩形塊)的隔離件17在制劑存儲(chǔ)器42(即包含在間隙27內(nèi)的制劑儲(chǔ)存器)與皮膚之間形成間隙27。而且，可以用兩套以上的螺栓15或其它緊固銷將薄片構(gòu)件36和隔離件17固定在一起。
盡管由于與現(xiàn)有技術(shù)相比這兩個(gè)實(shí)施例提供很多優(yōu)點(diǎn)，可以優(yōu)選，但是本發(fā)明也可以和其它公開的微型突起組一起使用，例如以下文獻(xiàn)中所描述的Gross等人發(fā)表的美國(guó)專利第5,279,544號(hào)；Gerstel等人發(fā)表的第3,964,482號(hào)；Lee等人發(fā)表的第5,250,023號(hào)；Reed等人發(fā)表的再版專利25,637號(hào)；5,312,456號(hào)；以及在PCT公開專利WO97/48440號(hào)；WO98/37256號(hào)；WO97/03718號(hào)；WO98/11937號(hào)；和WO98/00193號(hào)所公開的。圖14所示的薄片構(gòu)件可以選擇卷成松散螺旋狀或折疊成蛇形結(jié)構(gòu)。換句話說(shuō)，將多個(gè)圓筒形薄片布置成同心圓。
圖6和14中所示的任何一種微型突起組實(shí)施例都可在單獨(dú)的器件中具體實(shí)施，所述器件用于對(duì)患者體表進(jìn)行預(yù)處理，然后將其取下，以便將本發(fā)明的皮膚張拉和藥物儲(chǔ)存器件用于預(yù)處理區(qū)。其它類型的預(yù)處理皮膚穿孔器件也可以和本發(fā)明配合使用。例如，Jang發(fā)表的美國(guó)專利第5,611,806號(hào)所描述的器件，該器件包括多個(gè)交替設(shè)置的針形盤和隔離件，它們被組合在一起，成一個(gè)整體進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。所述器件在皮膚上滾動(dòng)，形成多個(gè)裂隙。
圖1和圖2表示一個(gè)用于張拉體表30的器件100，所述體表30具有多個(gè)預(yù)先形成的通道31。通道31可以用圖6和圖14所示的微型突起34形成，也可以用一個(gè)例如Jang所發(fā)表的美國(guó)專利第5,611,806中描述的滾動(dòng)器具形成。器件100具有一個(gè)制劑輸送儲(chǔ)存器42，布置在一對(duì)細(xì)長(zhǎng)的對(duì)置皮膚張拉構(gòu)件56和57之間，所述皮膚張拉構(gòu)件被擴(kuò)展元件70和71(參見(jiàn)圖1，圖中，為了顯示出裂隙31，取下儲(chǔ)存器42)保持在一起。如圖1清楚地表示，細(xì)長(zhǎng)構(gòu)件56和57布置的使構(gòu)件56和57的軸線大致與切縫31的長(zhǎng)度(即較長(zhǎng)的尺寸)平行。細(xì)長(zhǎng)的對(duì)置皮膚張拉構(gòu)件56和57具有與皮膚結(jié)合的表面58和59，例如涂有粘接劑的表面58和59，它們與體表30結(jié)合粘接在一起。一對(duì)圓柱形部件72和73分別裝到構(gòu)件56和57的皮膚遠(yuǎn)側(cè)。一個(gè)楔形件74垂直地、即朝向皮膚壓在圓柱形構(gòu)件72和73之間，使構(gòu)件56和57向箭頭方向位移。構(gòu)件56和57的位移在體表30構(gòu)件56和57之間產(chǎn)生橫向張力，如圖3所示，擴(kuò)大通道31的橫截面積，從而增大制劑輸送用的開口面積。在器件100內(nèi)可以設(shè)置一個(gè)鎖定機(jī)構(gòu)(圖中未示出)，以便將楔形件鎖定在位移后(即皮膚張拉后)位置的圓柱形構(gòu)件72和73之間的適當(dāng)位置。制劑從儲(chǔ)存器42通過(guò)敞開的通道31被輸運(yùn)出來(lái)。在經(jīng)過(guò)皮膚輸送制劑的過(guò)程中，如果需要的話，可以將張力釋放和重新施加幾次。同樣，可以在下一次將楔形件74插入得更深些，以便隨著時(shí)間的推移增加皮膚的張力。
圖1最好地表明，對(duì)于待張拉的皮膚30規(guī)定面積，擴(kuò)展皮膚的張拉構(gòu)件56和57最好呈細(xì)長(zhǎng)形狀，即它們的長(zhǎng)度最好大于構(gòu)件56和57分開的距離。換句話說(shuō)，皮膚張拉構(gòu)件56和57分開的距離小于構(gòu)件56和57的長(zhǎng)度。這樣，通過(guò)構(gòu)件56和57在圖1和2中箭頭所示方向進(jìn)行較小的橫向運(yùn)動(dòng)就可將皮膚30張拉一個(gè)較大的面積。而且，從構(gòu)件56和57粘接到皮膚30的表面的角度來(lái)看，這種結(jié)構(gòu)也是更可取的，因?yàn)樵谶@種結(jié)構(gòu)中，單位面積的粘接力是最大的。
在圖4和圖5所示的實(shí)施例中，張拉器件101采用裝在圓柱形構(gòu)件48和49內(nèi)的諸如彈簧這樣的偏動(dòng)構(gòu)件(圖4和圖5中未示出)，以便在用卡盤44上的微型突起形成通道之后，張拉體表30。擴(kuò)展器件101在對(duì)置的皮膚張拉構(gòu)件56和57的皮膚接觸面上有粘附層。粘附層開始用防粘襯層(未示出)保護(hù)，在要把器件101置于皮膚之前，將該襯層取下。器件101的對(duì)置端56和57在開始時(shí)用一個(gè)保持器手動(dòng)或機(jī)動(dòng)保持在一起，使位于圓柱形構(gòu)件48和49內(nèi)地偏動(dòng)構(gòu)件處于被壓縮狀態(tài)。患者可取下防粘襯層，并將器件101放在皮膚表面30的一個(gè)部分上，使在下面的粘接劑將器件101保持在患者的皮膚表面30上。然后，將一個(gè)在皮膚接觸面上具有微型突起34組和儲(chǔ)存器42的快速卡盤44卡入兩個(gè)對(duì)置端56和57之間的開口內(nèi)，隨著微型突起34刺穿皮膚表面30的最外層，使得外殼44每一側(cè)(圖4中只示出一側(cè))上的突起41鎖入器件101的凹槽60(圖中只示出一個(gè))內(nèi)。然后患者從器件101上取下一次性使用的保持器(未示出)，松開圓柱形構(gòu)件48和49內(nèi)部處于壓縮狀態(tài)的偏動(dòng)構(gòu)件，致使器件101擴(kuò)展而張拉皮膚。
在一個(gè)未示出的任選實(shí)施例中，卡盤44的端部62和63形成一個(gè)楔形件，使與器件101的傾斜面相匹配，以便當(dāng)在卡盤44被卡入擴(kuò)展器件101時(shí)，端部62和63在體表被微型突起34穿刺后，仍將皮膚保持在張拉狀態(tài)。正如在圖6中所看到的，在制劑輸送過(guò)程中，沿橫切切縫31的長(zhǎng)度(即較長(zhǎng)的尺寸)方向(而且還橫切微型突起34的平面)張拉體表30以保持切縫31敞開。
圖4和圖5示出一種裝有微型突起34和儲(chǔ)存器42的快速卡盤44。當(dāng)使用具有微型突起34和儲(chǔ)存器42的卡盤44時(shí)，在施加微型突起之前最好張拉皮膚。換句話說(shuō)，在進(jìn)行張拉和使用制劑輸送卡盤之前可對(duì)皮膚進(jìn)行預(yù)處理，以便形成通道31。在整個(gè)使用制劑(藥物)期間保持皮膚30的張拉。
在圖7至圖9所示的實(shí)施例中，患者可手動(dòng)啟動(dòng)擴(kuò)展器件102，但其操作特征基本上和前面實(shí)施例所述的操作特征相同，即在穿刺之后張拉皮膚。關(guān)于本實(shí)施例，是利用前面所述其中一種預(yù)處理器件在體表上形成通道。然后取下防粘襯層52，以便露出器件102每個(gè)端部56和57下面的粘接劑，再將器件置于患者的預(yù)處理體表。然后，患者或另外的人員張拉體表30，其方式是將器件102的端部56和57分開一個(gè)預(yù)定量(如圖8所示)，以取得大約0.01到10兆帕范圍的皮膚張力，最好約為0.05到2兆帕。在擴(kuò)展器件102上帶有棘齒的側(cè)部64和65可使患者或其他醫(yī)務(wù)人員的手離開器件之后仍能將器件保持在擴(kuò)展的位置。然后將不帶微型突起的快速卡盤44向下壓緊，將一個(gè)載荷垂直地加到體表上，如前面實(shí)施例所描述的那樣。如果快速卡盤外殼44具有任選的楔形形狀，那么外殼44插入器件102可用來(lái)達(dá)到皮膚張拉的預(yù)定水平?？焖倏ūP外殼44具有一個(gè)藥物儲(chǔ)存器，以保證藥物經(jīng)過(guò)皮膚的輸送。具有微型突起34在體表上形成附加通道的卡盤44也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)另外一個(gè)實(shí)施例，圖10和圖11所示的張拉器件103利用旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，而不是直線運(yùn)動(dòng)進(jìn)行操作，以便將對(duì)置端56和57移開預(yù)定距離，以取得大約0.01至10兆帕范圍的皮膚張力、最好約為0.05至2兆帕。器件103是一個(gè)整體單元，而不像器件100-102中那樣具有帶制劑儲(chǔ)存器的單獨(dú)卡盤44?；颊呋蛄硗獾娜藛T預(yù)先處理體表30，形成通道，然后從器件103的下面取下防粘襯層52，露出每個(gè)端部56和57貼近皮膚表面的粘接劑，并把器件103置于患者的體表30上。然后旋轉(zhuǎn)儲(chǔ)存器外殼44，使制劑存儲(chǔ)器(未示出)與體表30接觸，而且由于其橢圓的外形迫使擴(kuò)展器件103的端部56和57分開，橫切預(yù)處理產(chǎn)生的通道長(zhǎng)度，張拉體表30。
本發(fā)明的第五實(shí)施例示于圖12。在該實(shí)施例中，器件104包括一個(gè)在平面視圖中為矩形、正方形、圓形或其它形狀的抽吸構(gòu)件80，連接到一個(gè)用于進(jìn)行抽吸的管82上。抽吸構(gòu)件80具有一個(gè)抽吸通道84。對(duì)于多方向的張拉，抽吸通道84可以是連續(xù)的或基本連續(xù)的通道，在平面視圖中具有矩形、圓形、橢圓形或其它形狀。對(duì)于單向張拉，可以設(shè)置兩個(gè)對(duì)置的抽吸通道84。抽吸構(gòu)件80的外邊緣包括一個(gè)下表面86，利用它對(duì)于皮膚如有高的摩擦系數(shù)則將皮膚吸住。通道84的內(nèi)邊緣下表面88最好設(shè)有一個(gè)低摩擦表面，使皮膚可以在該內(nèi)表面上滑動(dòng)。非滑動(dòng)表面86可以是粘性的，而滑動(dòng)表面88則涂布潤(rùn)滑劑。當(dāng)對(duì)抽吸管82施加吸力時(shí)，在通道84內(nèi)形成一個(gè)低壓區(qū)，如圖12所示，它將皮膚30吸入通道，使皮膚張拉在反向表面88內(nèi)。加在通道84內(nèi)的抽吸量將依器件104的大小而改變。熟悉本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以確定為取得皮膚張力大約在0.01至10兆帕范圍，最好約為0.05兆帕至2兆帕范圍所需的抽吸量。皮膚可在張拉前后用微型突起34組進(jìn)行處理。一個(gè)卡盤(未示出)插入器件104的內(nèi)部，并緊貼張拉的皮膚，再進(jìn)行制劑的輸送。
本發(fā)明的第六實(shí)施例示于圖13。器件105包括一個(gè)管狀構(gòu)件90，該管狀構(gòu)件具有一個(gè)下邊緣92，被壓入皮膚表面30，使處于管狀構(gòu)件中心的皮膚形成拱頂形狀并被張緊。皮膚的張拉量或張緊量由加在管狀構(gòu)件90上的壓力值控制。在本實(shí)施例中，不推薦用手動(dòng)方式加壓，因?yàn)槭謩?dòng)方式向下加在構(gòu)件90上的壓力取得的皮膚張力量是變化不定的，所以皮膚的張力很難保證在大約0.01到10兆帕的范圍。因此對(duì)于這一實(shí)施例，推薦使用一種器件(未示出)，向管狀構(gòu)件90施加一個(gè)預(yù)定向下的(即朝向皮膚)力。為了防止皮膚和管狀構(gòu)件90下邊緣92之間的滑動(dòng)，可以采用非滑動(dòng)面，例如使用粘接劑。而且，微型突起34組在皮膚張緊前后使用。一個(gè)卡盤(未示出)插入管狀構(gòu)件90的中心，并緊貼經(jīng)過(guò)處理帶有加大通道輸送制劑的皮膚上。圖13所示的器件105在平面視圖中可以是圓柱形、正方形、矩形或其它形狀。
本發(fā)明的第七實(shí)施例沒(méi)有示圖，它包括一個(gè)適合部分但不是全部延伸的彈性帶，繞在患者的肢體(即臂、腿或手指等)上。該彈性帶具有涂布在其端部的粘接劑，所涂的粘接劑適合與肢體上的皮膚接觸。首先確定要張拉的肢體上的皮膚部位。彈性帶的使用方法是，首先除去彈性帶一端的粘性襯層，再在靠近待張拉皮膚部位粘接彈性帶所述端。然后，繞肢體延伸該彈性帶，使處于具有預(yù)定張拉量的狀態(tài)(即充分張拉取得皮膚張力在大約0.01至10兆帕范圍、最好約為0.05至2兆帕的范圍內(nèi))，再在靠近待張拉皮膚部位的反面粘接彈性帶另一端。張拉彈性帶就把彈性帶兩個(gè)粘接端部之間的皮膚張拉。
任何一個(gè)實(shí)施例的擴(kuò)展器件100至105可以用各種方式與體表30保持接觸，例如，但不限于粘接劑、膠帶、條帶或彈性繃帶。
在優(yōu)選實(shí)施例中，微型突起34是圖6和14所示的微型刀片。在圖6所示的實(shí)施例中，制成的薄片構(gòu)件36帶有多個(gè)靠近微型突起34的開口40，使有可能從位于卡盤44內(nèi)薄片36皮膚遠(yuǎn)側(cè)的制劑存儲(chǔ)器42輸送制劑。在該實(shí)施例中，開口40與每個(gè)微型突起34所占用的薄片構(gòu)件36的部分相適應(yīng)，然后微型突起才彎曲成如圖所示基本上垂直于薄片構(gòu)件36平面的狀態(tài)。
微型突起組的優(yōu)選結(jié)構(gòu)以及從存儲(chǔ)器42向體表輸送制劑用的連接介質(zhì)在WO97/48440；WO97/48441；WO97/98442；以及WO98/28037文獻(xiàn)中有詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的各種實(shí)施例中，微型突起34組可以采用不同的形狀。本發(fā)明可以和任何一種公開的輸送器件一起使用，并不限于任何特定的器件。本領(lǐng)域的工作人員都會(huì)懂得，本發(fā)明可以與各種電輸運(yùn)系統(tǒng)配合使用，因?yàn)樵谶@方面，本發(fā)明并不受任何限制。例如，本發(fā)明的裝置可以與以下文獻(xiàn)中所公開的電輸運(yùn)系統(tǒng)一起使用，如Theeuwes等人發(fā)表的美國(guó)專利第5,147,296號(hào)，Theeuwes等人發(fā)表的第5,080,646號(hào)，Theeuwes等人發(fā)表的第5,169,382號(hào)，Phipps等人發(fā)表的第5,423,739號(hào)，Haak等人發(fā)表的第5,385,543號(hào)，Gyory等人發(fā)表的第5,310,404號(hào)，Gyory等人發(fā)表的第5,169,383號(hào)，以及PCT公開專利WO97/48440號(hào)。同樣，任何公開的被動(dòng)經(jīng)過(guò)皮膚的輸送器件都可以與本發(fā)明一起使用，因?yàn)楸景l(fā)明在這方面沒(méi)有限制。例如，本發(fā)明的裝置可以與下面文獻(xiàn)公開的被動(dòng)系統(tǒng)一起使用，如Campbell等人發(fā)表的美國(guó)專利第4,379,454號(hào)，Gale等人發(fā)表的第4,588,580號(hào)，Campbell等人發(fā)表的第4,832,953號(hào)，Gale等人發(fā)表的第4,698,062號(hào)，Campbell等人發(fā)表的第4,867,982號(hào)，Hunt等人發(fā)表的第5,268,209號(hào)以及PCT公開專利WO97/48440號(hào)。本領(lǐng)域的工作人員都會(huì)懂得，本發(fā)明還能與各種滲透壓力驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)配合使用，因?yàn)楸景l(fā)明在這方面并不限于一種特定的器件。例如，本發(fā)明的裝置可以與以下文獻(xiàn)所公開的滲透壓力驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)配合使用，如Pall等人發(fā)表的美國(guó)專利第4,340,480號(hào)，Theeuwes等人發(fā)表的第4,655,766號(hào)，Eckenhoff等人發(fā)表的第4,753,651號(hào)，Gross等人發(fā)表的第5,279,544號(hào)以及Gross等人發(fā)表的第5,242,406號(hào)。
下面的例子說(shuō)明本發(fā)明在提高經(jīng)過(guò)皮膚的多肽流量方面的實(shí)用性。
示例在這次實(shí)驗(yàn)中，將放射性示蹤的人工合成型十肽利用被動(dòng)擴(kuò)散輸送通過(guò)活的無(wú)毛豚鼠的皮膚，皮膚輸送的部位經(jīng)微型突起組穿刺預(yù)先處理。實(shí)驗(yàn)的目的是確定在用微型突起預(yù)處理后張拉皮膚是否會(huì)改善藥物通過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)的流量。十肽分子量為1141道爾頓，水溶性在很寬的PH值范圍內(nèi)大于50毫克分子。以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，十肽通過(guò)未經(jīng)處理的皮膚的被動(dòng)擴(kuò)散流量表現(xiàn)很小(即小于0.1微克/平方厘米·小時(shí))。
將12個(gè)無(wú)毛豚鼠分成兩組，每組六個(gè)。第一組(試驗(yàn)組)使皮膚在經(jīng)過(guò)皮膚輸送十肽的過(guò)程中處于張緊狀態(tài)。第二組(控制組)使皮膚在經(jīng)過(guò)皮膚輸送十肽的過(guò)程中處于正常的放松(即沒(méi)有張力)狀態(tài)。在使用微型突起組時(shí)，使兩組的皮膚部位都處于張緊狀態(tài)，因?yàn)橐郧暗难芯勘砻?，在使用微型突起時(shí)張拉皮膚有助于微型突起更加一致地刺穿皮膚。在研究中使用的微型突起組具有圖6所示的結(jié)構(gòu)，即具有一個(gè)金屬薄片36和多個(gè)開口40以及微型突起34。每組都是一個(gè)厚度0.025毫米(1密耳)的不銹鋼薄片，薄片上有多個(gè)光刻和沖壓的微型突起，它們大致與薄片的平面垂直延伸。薄片上有一個(gè)2平方厘米的面積，72個(gè)開口和144個(gè)微型突起。微型突起是三角形狀，長(zhǎng)度545微米。在兩個(gè)組(試驗(yàn)組和控制組)中，當(dāng)使用微型突起組時(shí)，一個(gè)脅腹的皮膚用手工向兩個(gè)方向(和 )張拉。曾對(duì)雙向張拉作了測(cè)定，取得的皮膚張力在0.1和1兆帕之間。在皮膚上設(shè)置微型突起組，首先在皮膚部位放上一個(gè)雙面粘接泡沫環(huán)(直徑3.8厘米，厚度0.16厘米，有一個(gè)2平方厘米的中心孔口)。然后，將微型突起組放入孔口，微型突起側(cè)向下。接著再用一個(gè)彈簧加載器敲擊微型突起組的皮膚遠(yuǎn)側(cè)。在微型突起刺穿后，釋放手工外加的張力。
在試驗(yàn)組，將粘接環(huán)留在原有位置，并將皮膚保持在藥物間(即泡沫環(huán)上填充藥物組分的孔口)下方，處于張拉狀態(tài)。在把微型突起組取下后，將10毫克分子，2％HEC(羥基乙基纖維素)的羥基乙基纖維素凝膠中含有氚化的十肽水溶液(PH6)的水凝膠放入泡沫環(huán)的孔口中，再把一個(gè)塑料蓋敷在環(huán)的有粘性的外表面上，將藥物組分密封。
在控制組，微型突起穿刺形成的張力被釋放后，將微型突起組和雙面粘接泡沫環(huán)取下，皮膚回到其正常的放松狀態(tài)(即未被張拉的狀態(tài))。將一個(gè)粘接環(huán)置于放松狀態(tài)的皮膚部位，并將相同組分的藥物放入泡沫環(huán)的孔口內(nèi)，隨后將其用塑料蓋密封。
把十肽組分加在動(dòng)物皮膚上1和24小時(shí)之后，再將藥物從每一組中的三個(gè)動(dòng)物身上除去，并將殘余的藥物從皮膚上清洗掉。通過(guò)測(cè)量尿液排出的氚來(lái)測(cè)定這些時(shí)間期間內(nèi)滲透的藥物量(以前的研究表表明，在無(wú)毛豚鼠中，從靜脈注射的氚化十肽產(chǎn)生的65％氚均在尿液中排出)。結(jié)果(表1)表明，在被動(dòng)的經(jīng)過(guò)皮膚輸送十肽的過(guò)程中，保持張拉狀態(tài)的微型切縫皮膚，將把十肽的輸送量在24小時(shí)內(nèi)增加數(shù)倍。
表1

而且，在1和24小時(shí)期間的中間時(shí)間點(diǎn)(即0.5小時(shí)和11.5小時(shí))也計(jì)算了單位面積的平均十肽流量。結(jié)果(表2)表明，與未被張拉的皮膚相比，在張拉皮膚的情況下，單位面積流量的降低要小。這些結(jié)果說(shuō)明，在微型突起穿刺后，在經(jīng)過(guò)皮膚輸送藥物的過(guò)程中，對(duì)皮膚的張拉會(huì)延遲皮膚微型切縫的閉合。
表2

熟悉本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員都會(huì)懂得，本發(fā)明在不違反本發(fā)明的主旨和基本特征條件下可以用其它特定的形式具體實(shí)施。因此，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，這里所公開的實(shí)施例在各方面只是說(shuō)明，并無(wú)限制。由所附權(quán)利要求書指出，而不是上面說(shuō)明指出的本發(fā)明范圍，以及所有在意義和等效范圍內(nèi)的變化都規(guī)定包含其中。
權(quán)利要求
1.一種用于通過(guò)具有多個(gè)微型通道(31)的體表(30)輸送制劑的裝置，該裝置包括一個(gè)用于容納待輸送的制劑的制劑儲(chǔ)存器(42)，并適合置于體表(30)和微型通道(31)的制劑輸送相關(guān)處，所述裝置的特征在于一個(gè)具有對(duì)置體表結(jié)合部分(56，57，86，88，92)的張拉器件，該器件至少部分包圍待張拉的體表(30)部位；與體表結(jié)合部分(56，57，86，88，92)相關(guān)聯(lián)的體表張拉機(jī)構(gòu)(72，73，74，82，84)，使能在制劑通過(guò)體表輸送時(shí)，向至少被部分包圍的體表部位施加大約0.01至10兆帕的張力。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，張拉器件具有與體表結(jié)合的第一部分(56)和與體表結(jié)合的第二部分(57)；用于張拉體表(30)的機(jī)構(gòu)(72，73，74)；以及存儲(chǔ)器(42)，它被設(shè)置在第一部分(56)和第二部分(57)之間。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，張拉器件包括一個(gè)對(duì)體表(30)施加吸力的器件(82，84)。
4.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，體表張拉器件包括將第一部分(56)從第二部分(57)移開的機(jī)構(gòu)(72，73，74)。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，儲(chǔ)存器(42)包括一個(gè)楔形外殼(62)，它與第一和/或第二部分(56，57)上的傾斜面(50)相接觸，當(dāng)外殼(62)插入第一和第二部分(56，57)之間時(shí)，將所述兩部分分開。
6.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，存儲(chǔ)器(42)位于一個(gè)可旋轉(zhuǎn)部件(44)外殼內(nèi)，該外殼的旋轉(zhuǎn)使所述部分(56，57)分開。
7.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，體表結(jié)合部分(56，57)沿著橫切微型通道(31)的最長(zhǎng)尺寸的方向張拉體表(30)。
8.如權(quán)利要求7所述的裝置，其特征在于，微型通道(31)是細(xì)長(zhǎng)的微型切縫。
9.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，進(jìn)一步包括一個(gè)保持構(gòu)件(64，65)，該保持構(gòu)件用于在第一和第二部分(56，57)被分開后，將張拉器件保持在擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)。
10.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，所述張拉器件包括由可擴(kuò)展構(gòu)件(64，65)連接的一對(duì)間隔開的構(gòu)件(56，57)；一個(gè)位于細(xì)長(zhǎng)的間隔開的構(gòu)件(56，57)之間的制劑儲(chǔ)存器(42)；以及一個(gè)插入間隔開的構(gòu)件(56，57)之間的擴(kuò)張器(44)。
11.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，儲(chǔ)存器(42)的體表接觸面(37)具有多個(gè)微型突起(34)，這些微型突起穿透體表(30)，形成微型通道(31)。
12.如權(quán)利要求11所述的裝置，其特征在于，所述儲(chǔ)存器位于一個(gè)外殼(62)內(nèi)，該外殼具有多個(gè)微型突起(34)，所述微型突起從外殼(62)的體表接觸面(37)上延伸。
13.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述體表(30)包括皮膚的角質(zhì)層。
14.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，制劑從儲(chǔ)存器(42)輸送，該儲(chǔ)存器設(shè)在張拉體表(30)和微型通道(31)的制劑輸送相關(guān)處。
15.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，張拉機(jī)構(gòu)(72，73，74，82，84)在制劑輸送過(guò)程中，向至少部分被包圍的體表部位施加約0.05至約2兆帕的張力。
16.如權(quán)利要求11所述的裝置，其特征在于，所述裝置還在微型突起(34)穿透過(guò)程中張拉體表(30)。
17.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述裝置在多個(gè)方向張拉體表(30)。
18.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，張拉器件的所述第一和第二部分(56，57)具有粘接面(58，59)這些粘接面接觸并粘接體表(30)。
19.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，進(jìn)一步包括推動(dòng)第一和第二部分(56，57)分開的偏動(dòng)構(gòu)件(48，49)。
20.如權(quán)利要求19所述的裝置，其特征在于，還包括一個(gè)保持器，該保持器最初將第一和第二部分(56，57)保持在第一位置，并且在保持器除去時(shí)，偏動(dòng)構(gòu)件(48，49)推動(dòng)第一部分(56)使之離開第二部分(57)。
全文摘要
一種擴(kuò)展皮膚的張拉裝置(100),它包括皮膚接合對(duì)置端(56,57),它們?cè)诰哂形⑿屯ǖ?31)的皮膚表面區(qū)域的對(duì)面與皮膚(30)表面接觸。當(dāng)皮膚張拉器件(100)擴(kuò)展時(shí),在對(duì)置端(56,57)之間的皮膚(30)便被置于張力之下,即被張拉。皮膚所處張力約為0.01到10兆帕,最好約為0.05至2兆帕。皮膚張拉可以是單方向或多方向的。皮膚張拉器件(101,102,103,104,105)可供選擇的實(shí)施例利用吸力或法向力張拉皮膚(30)。皮膚(30)張拉有助于微型通道(31)開通,以便增加通過(guò)微型通道(31)的制劑(例如藥物)輸送量。此外,張拉還延緩微型通道(31)的閉合。
文檔編號(hào)A61M37/00GK1423571SQ00818309
公開日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2000年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月10日
發(fā)明者米歇爾·J·N·科米爾, 約瑟夫·C·特勞特曼, 約諾科·L·基姆, 阿曼德·P·諾伊克曼斯, 艾哈邁德·P·薩米, 布魯斯·P·愛(ài)德華茲, 凌偉隆, 安德魯·I·普佳京 申請(qǐng)人:阿爾薩公司