專利名稱：作為單層或?qū)雍媳砻娴木酆衔锬z束的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種單層或多層聚合物膠束和它們作為表面包覆層的用途，尤其是生物醫(yī)學(xué)設(shè)備。
一種膠束可以有幾種形式，依賴于體系的條件和組成。例如，在大約臨界膠束濃度(CMC)下的稀溶液中的小膠束一般被認(rèn)為是球形的。然而，在其它條件下，它們可以是扭曲的球形、碟形、棒狀、片狀等等。
膠束是在臨界膠束濃度(CMC)下形成，該濃度依賴于幾個因素，包括兩性分子的類型、溶劑系統(tǒng)、溶質(zhì)等。臨界膠束濃度是指在含有溶劑、兩性分子、溶質(zhì)等的系統(tǒng)中開始形成膠束時的濃度。CMC可以采用本領(lǐng)域內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測定。例如，表面活性劑的CMC可以通過將性能作為表面活性劑濃度的函數(shù)來作圖進(jìn)行確定；注意性能一般隨濃度增加呈線性變化，最高到CMC，在該點(diǎn)曲線變?yōu)榉蔷€性。已被用作測定CMC的性能包括這些性能如折光指數(shù)、光散射、滲析、表面張力和染料溶液。
膠束性能受環(huán)境影響，并尤其受環(huán)境中特定變化的影響，如溫度、溶劑、可溶組分、系統(tǒng)中的電解質(zhì)等。先有技術(shù)中已經(jīng)描述了性能已被研究的膠束。
例如，Kataoka等人的美國專利5,929,177描述了一種聚合物分子，其中它可用作藥物釋放載體。膠束由在兩端都含有官能團(tuán)的嵌段共聚物形成，并且它含有親水/憎水鏈段。嵌段共聚物鏈端的聚合物官能團(tuán)包括α端的氨基、羧基和巰基和ω端的羥基、羧基、醛基和乙烯基。親水鏈段包括聚氧乙烯，而憎水鏈段由丙交酯、內(nèi)酯或(甲基)丙烯酸酯衍生而來。
Kataoka等人的美國專利5,925,720提供了一種下述分子式的異遙爪齊聚物或聚合物 其中，R1和R2彼此相互結(jié)合，代表C1-10烷氧基、芳氧基或芳基-C1-3烷氧基或氧基(＝O)，或R1和R2獨(dú)立地代表乙二氧基，-O-CH(R1)-CH2-O-；R1指氫或C1-6烷基；L是 或(CH2)r；R3和R4獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基或芳烷基；r為2-5；m為2-10,000；n為2-10,000；p為1-5；q為0-20；當(dāng)q為0時，z指H、堿金屬、乙酰基、丙烯酰基、甲基丙烯?；⑷夤瘐；?、對甲苯磺?；?-巰基丙?；?-氨基丙酰基或烯丙基或乙烯基苯基，當(dāng)q為1-20時，z為C1-6烷氧羰基、羧基、巰基或氨基。
這種齊聚物或聚合物形成一種高分子膠束，它在水性溶劑中穩(wěn)定且對藥物釋放作為載體是有用的。
在這些參考文獻(xiàn)中沒有一篇是用作包覆層的膠束。
然而，其它類型的非膠束聚合物已被用來包覆表面。例如，Merrill的美國專利5,275,838公開了一種以水凝膠層形式將聚氧乙烯(PEO)星形分子固定的方法以及它們的產(chǎn)品，它能用來包覆表面。它描述了一種將聚氧乙烯星形分子固定到支撐物表面，以在它上面形成包覆層的方法，包括如下步驟(a)將一種含有聚氧乙烯星形分子的有機(jī)溶液暴露于一種試劑以將試劑基團(tuán)固定到羥端基，每一種聚氧乙烯星形分子基本上由大量接在二乙烯基苯核上的羥端基聚氧乙烯鏈組成，該試劑基團(tuán)允許隨后通過取代將氨基或硫醇基團(tuán)接到PEO鏈端，因此形成含有活性反應(yīng)端基的活化聚氧乙烯星形分子；(b)將含有活性反應(yīng)端基的活化聚氧乙烯星形分子從有機(jī)溶劑中分離；(c)將活化聚氧乙烯星形分子溶解于水性溶液；和(d)將步驟(c)的溶液和含有氨基和/或硫醇基的支撐物表面接觸，以共價鍵合有反應(yīng)端基的星形分子，因此將該反應(yīng)端基的星形分子固定到支撐物表面的厚層中。
該星形分子有一個聚合物核，如二乙烯基苯，一系列聚氧乙烯鏈或支鏈從其生長而來。這些星形分子不是膠束。它們不含嵌段共聚物，其HLB值(親水親油平衡)為1-40。如這里所述，星形分子由二乙烯基苯、氧乙烯和任選的苯乙烯通過陰離子聚合而成。
本發(fā)明利用不同于Merrill描述的那些化合物類型和包覆層技術(shù)。不象Merrill，本發(fā)明的包覆層組合物由膠束組成。如隨后所說明的，本發(fā)明所用的膠束由HLB值為1-40的嵌段共聚物組成。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，用本發(fā)明中特定的聚合物膠束包覆表面給包覆層表面帶來幾個優(yōu)點(diǎn)。更為詳細(xì)的說，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，含有下述類型的聚合物膠束的包覆層表面，尤其是多層包覆層表面，增強(qiáng)了包覆層表面保水能力、阻止蛋白質(zhì)和油脂的滲透，并增強(qiáng)包覆層表面的藥物釋放能力。
發(fā)明簡述因此，本發(fā)明涉及一種包覆的支撐物表面，如生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中包覆層至少含有一種固定在該生物醫(yī)學(xué)設(shè)備表面上的聚合物膠束，該膠束具有親水外殼和憎水內(nèi)核或憎水外殼和親水內(nèi)核，該膠束由HLB值為約1-約40的嵌段共聚物組成。用來包覆支撐物表面的聚合物膠束可以以單層形式存在?；蛘?，它們可以是多層，其中不同層相互交聯(lián)。在另外一個實(shí)施例中，多層膠束至少含有兩種聚合物膠束，它們夾著含有許多官能團(tuán)的高分子量聚合物化合物或至少含有兩個官能團(tuán)的多官能度低分子量聚合物化合物。
圖2為層合聚合物膠束表面一個剖面部分的AFM掃描圖。
圖3圖示了聚合物膠束層合表面中作為pH函數(shù)的電位變化。
圖4圖示了依賴于聚合物膠束層合物的BSA吸收性能和ζ電位的變化。在此圖中，NH2/PP表示經(jīng)等離子體處理過的聚丙烯；MCL-1表示已用單層膠束包覆過的NH2/PP；PAIAm-1表示已用聚烯丙基胺包覆的MCL-1；MCL-2表示已用膠束包覆過的PAIAm-1；PAIAm-2表示已用聚烯丙基胺包覆過的MCL-2；MCL-3表示已用膠束包覆過的PAIAm-2。
圖5圖示了用芘結(jié)合的膠束包覆的氨等離子體處理過的硅(APTS玻璃)的熒光強(qiáng)度變化。在該圖中，使用下列圖例-O-ML2-■-3LE-●-ML16 -▲-6LR-□-3LO圖6圖示了APTS玻璃的熒光強(qiáng)度(I)變化，該玻璃在暴露于芘/膠束溶液和水之后用6層聚合的膠束包覆。
圖7示意了透過用膠束包覆的薄膜測試右旋糖苷遷移的腔，如實(shí)施例3中所述。
圖8表示透過膠束包覆薄膜的右旋糖苷滲透圖，如實(shí)施例6中所述。在圖中，使用了下列圖例□PHEMA/聚丙烯薄膜■用PEG-乙醛(MW5000)包覆過的PHEMA/聚丙烯薄膜
○單層膠束●3層膠束發(fā)明詳述如這里所述，本發(fā)明涉及用本發(fā)明的聚合物膠束包覆過的支撐物表面。
如這里所用的，術(shù)語“支撐物表面”是當(dāng)使用時可能導(dǎo)致和生物流體接觸的一種產(chǎn)品。生物流體是指動物如人類的體液，如眼淚、血液、尿、汗和唾液。代表性的例子包括生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，如人造器官(如人工心臟、人工血管、人造骨、起搏器等)、隱形眼鏡、夾板、診斷儀器(如導(dǎo)管)、體液的存儲容器、和實(shí)驗(yàn)室中使用的實(shí)驗(yàn)器皿(如試管、燒杯等)。更進(jìn)一步，支撐物表面可以是薄膜狀結(jié)構(gòu)，它是由置于聚合物膠束中間的高分子量化合物組成。術(shù)語“薄膜狀”是指基材不必是整個結(jié)構(gòu)都是連續(xù)的薄膜。另外，支撐物表面可以是藥物可接受的載體。
優(yōu)選支撐物表面為生物醫(yī)學(xué)設(shè)備；最優(yōu)選生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡和眼內(nèi)透鏡。
這里所用的術(shù)語“支撐物表面”指膠束固定在上面的未處理表面，也指已處理、包覆或修飾過的表面，以增強(qiáng)或提高它上面膠束的固定性。優(yōu)選膠束是通過共價鍵固定在生物醫(yī)學(xué)設(shè)備上的。例如，如下所述，一些表面上可以有羥基，有羧酸或羧酸酯在其上面的膠束可以在酯形成的條件下反應(yīng)，以形成一種酯，其中在表面上的氧原子和膠束的?；纬晒矁r鍵。另一方面，表面可以進(jìn)行修飾或處理以和膠束形成共價鍵，如此處理過的表面被歸類為術(shù)語“支撐物表面”范圍內(nèi)。例如，如果表面有羥基，則支撐物可以放入惰性溶劑中，如四氫呋喃、和氯仿。然后將表面的羥基tresylated，一旦tresylated，可以在乙二胺的水溶液中將支撐物表面胺化，這導(dǎo)致將基團(tuán)-NH-CH-CH2-NH2鍵合到其上面的碳原子，該碳原子被鍵合到其上面的被取代的羥基上。除掉未反應(yīng)的二胺，然后將如此處理的表面和其上面的羧酸基在形成酰胺的條件下反應(yīng)，以形成酰胺化合物，這樣在含有氨基基團(tuán)的被修飾表面和膠束的芳基之間形成共價鍵。另外，可以用非膠束包覆層包覆表面，該包覆層上面含有氨基，包覆層上的氨基可以和膠束的羧酸基反應(yīng)。因此，當(dāng)定義在支撐物表面和膠束之間共價鍵的固定和/或形成時，術(shù)語“表面”包括通過在表面上放置包覆層的表面修飾。
優(yōu)選支撐物表面和膠束之間的固定是這里所描述的共價鍵連接。
包覆層可以是單層或可以超過一層或多層。這里所用的術(shù)語“多層”指兩層或更多層。如果是超過一層，優(yōu)選其至少含兩層，更優(yōu)選2-10層，更優(yōu)選2-6層。優(yōu)選包覆層包括多層膠束。
形成包覆層的聚合物膠束具有預(yù)定的厚度，不論是否使用單層或多層。單層優(yōu)選厚度為，按照大小順序超過0.05微米，更優(yōu)選單層厚度為大約0.1微米-大約0.5微米，最優(yōu)選大約0.1微米到大約0.3微米。
當(dāng)是多層時，每個膠束層可以與復(fù)合物的其它層有著相同或不同的厚度。然而，在每一層中，優(yōu)選厚度一致。術(shù)語“水凝膠”為本領(lǐng)域內(nèi)術(shù)語，指可以在水中充分溶脹，但不溶解在水中的寬范圍的聚合物材料。然而，每一層的厚度通常通過在膠束中存在的不同基團(tuán)來確定，如其上面的官能團(tuán)、高分子聚合物化合物或可能存在的低分子化合物、親水基團(tuán)等。
如果膠束是單層的，它可以由一種聚合物膠束或更多種聚合物膠束組成，盡管優(yōu)選它由一種聚合物膠束組成。如果是多層，不同層可以由一種聚合物膠束或更多種聚合物膠束組成。另外，甚至在每一層中，可以有一種聚合物膠束或更多種聚合物膠束的混合物。然而，優(yōu)選每一層由一種類型的聚合物膠束組成。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明能提供一個表面，它通過選擇聚合物膠束層的層合數(shù)目來支撐所期望厚度的水凝膠層。優(yōu)選地，如果被層合，則在支撐物表面上不超過10層，更優(yōu)選最多為6層，包括6層。盡管如此，優(yōu)選每層厚度大于0.05微米，更優(yōu)選在多層方案中每層厚度為大約0.05微米-大約0.5微米，更優(yōu)選大約0.05微米到大約0.1微米。
聚合物膠束單層或多層厚度可以通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的各種技術(shù)來調(diào)整，如用手術(shù)刀片平鋪在支撐網(wǎng)上或在管中離心澆注。
如這里所述的本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，膠束有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核。在這些條件下，支撐物表面和膠束之間的連接優(yōu)選為親水外殼和支撐物表面之間的共價鍵。
或者，膠束可以有一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核，即反膠束。在這些條件下，優(yōu)選支撐物表面和膠束之間的連接是憎水外殼和支撐物表面之間的共價鍵。如果膠束為反膠束，優(yōu)選多層膠束是這樣形成的反膠束層和憎水外殼夾著一個普通膠束，即一個外層是親水層、內(nèi)層是憎水層的膠束。這在不同層之間形成一個穩(wěn)定的相互作用，因?yàn)榉茨z束的親水內(nèi)核面對著普通膠束的親水外殼，而不面對或與普通膠束的憎水內(nèi)核相互作用。
這里所用的，除非所指相反，術(shù)語“膠束”可以包括“普通膠束”和“反膠束”。如這里所注明的，術(shù)語“普通膠束”是有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核的膠束，而反膠束則相反，即一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核。
如上述所示，本發(fā)明涉及一個被包覆的支撐物，優(yōu)選一個被包覆的生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中包覆層至少包括一種共價鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備表面的聚合物膠束，該膠束被固定在支撐物表面。優(yōu)選膠束被鍵合到支撐物表面。同樣優(yōu)選膠束有一個親水外殼，它被共價鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面，和一個憎水內(nèi)核，盡管憎水外殼被共價鍵合到支撐物表面的反膠束也被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。不論使用普通或反膠束，該膠束由嵌段共聚物組成，其HLB值為大約1-大約40。
HLB(親水親油平衡)是本領(lǐng)域術(shù)語，它對于本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員而言相當(dāng)熟悉。它是指在非離子分子中親水和親油部分的含量。它的定義和應(yīng)用描述在ICI Americas公司出版的“HLB系統(tǒng)”中。
具有表面活性的嵌段共聚物根據(jù)分子中的親水和親油部分的比例來分類。大量商業(yè)乳化劑，如表面活性劑，已經(jīng)指定了親水/親油平衡(HLB)數(shù)。在一些情況下，從分子結(jié)構(gòu)來計算該數(shù)，在另外一些情況下，基于實(shí)驗(yàn)乳化數(shù)據(jù)來計算。另外，HLB值已通過其它方法確定，如霧點(diǎn)法、氣相色譜、臨界膠束濃度和NMR光譜。優(yōu)選用結(jié)構(gòu)法計算HLB值。一個用來確定非離子物質(zhì)，包括膠束的HLB值的常用公式為20×(MH)/(MH+ML)方程I其中，MH為親水部分的分子量，ML是憎水部分的分子量。例如，在本發(fā)明中使用的一個嵌段共聚物有如下分子式T-[氧乙烯]35-[甲基丙烯酸甲酯]28-U其中T和U是連接到支撐物的錨著基團(tuán)，有
HLB＝(20)[1540/(1540+2800)]＝7.1。
除非所指相反，上述所指的HLB值是指通過結(jié)構(gòu)法獲得的HLB值，更精確的說是根據(jù)如上所述的方程I計算得來。
在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，在本發(fā)明中所用的嵌段共聚物的HLB值為大約4-大約20。
嵌段共聚物和由它所得的膠束包括親水(水溶性的)部分和憎水部分。優(yōu)選膠束有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核。
嵌段共聚物和膠束的優(yōu)選水溶性(親水)區(qū)域包括聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮等。最優(yōu)選親水部分是聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯醇。最優(yōu)選親水核為聚乙二醇。
通過不可水解的化學(xué)鍵以酰胺鍵、醚鍵、酯鍵、硫鍵、胺鍵等連接方式將憎水聚合物鏈段接到親水聚合物上，該化學(xué)鍵如碳-碳鍵。
這里所用的憎水聚合物鏈段可以從任何聚合物衍生而來，條件是當(dāng)相應(yīng)的嵌段共聚物溶解或分散于能溶解該憎水聚合物鏈段的溶劑時形成穩(wěn)定的聚合物膠束。優(yōu)選的憎水聚合物鏈段包括由乙交酯或丙交酯衍生而來的聚(α-羥基羧酸)；由γ-內(nèi)酯或δ-內(nèi)酯或ε-內(nèi)酯衍生而來的聚(ω-羥基羧酸)；或那些由聚(α-羥基羧酸)類和聚(ω-羥基羧酸)類的共聚物衍生而來的。憎水聚合物鏈段在一端可以有一個烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)，它和憎水聚合物鏈段被鍵合到親水聚合物鏈段的那一端相反?？梢詮?甲基)丙烯酸或乙烯基芐氯引入這種可聚合基團(tuán)。另外，在聚合物膠束形成之后可以將這種可聚合基團(tuán)進(jìn)行聚合反應(yīng)，并且因此導(dǎo)致和支撐物表面的聚合(交聯(lián))狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，聚合物膠束本身更加穩(wěn)定。
另一方面，親水聚合物鏈段在一端具有官能團(tuán)，和鍵合到憎水聚合物鏈段的那一端相對。因此，在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)嵌段共聚物形成聚合物膠束時，該官能團(tuán)存在于該聚合物膠束的表面或接近表面，因而形成普通膠束。此官能團(tuán)優(yōu)選用來將聚合物膠束共價鍵合到支撐物表面，并且當(dāng)存在時，高分子量聚合物化合物或多官能度低分子量化合物位于聚合物膠束之間。膠束上的親水和憎水聚合物鏈段可以有一種以上官能團(tuán)，這些官能團(tuán)可以相同或不同。存在于嵌段共聚物中的官能團(tuán)的例子包括醛基、羧基、羥基、巰基、氨基等。如果高分子量聚合物化合物或多功能度低分子量化合物存在，它們具有官能團(tuán)，它們當(dāng)中的一些可以鍵合到聚合物膠束上。其上面的這些各種官能團(tuán)可以相同或不同，并且它們可以和膠束的親水或憎水部分上的官能團(tuán)相同或不同。
最優(yōu)選聚合物膠束由一種嵌段共聚物形成，該共聚物由親水聚合物鏈段和憎水聚合物鏈段組成，親水聚合物鏈段基本包括聚乙二醇(以后有時縮寫為PEG)。短語“基本包括”是指PEG占親水聚合物鏈段的主要部分，并且在PEG鏈或在親水和憎水聚合物鏈段之間可以有一定數(shù)量的一些連接基團(tuán)等，一般該連接基團(tuán)對該鏈段的親水性沒有影響。然而，優(yōu)選PEG鏈僅由PEG組成。
在Kataoka等人的美國專利5,925,720、Sakarai等人的5,412,072、Kataoka等人的5,410,016、Kataoka等人的5,929,177、Sakurai等人的5,693,751、Yokoyama等人的5,449,513、WO96/32434、WO96/33233和WO97/0623中找到了可以用來制備本發(fā)明膠束的嵌段共聚物的例子，該膠束可以用來包覆支撐物表面，將所有這些專利的內(nèi)容合并到參考文獻(xiàn)中。通過在其上面引入合適的官能團(tuán)(包括烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán))對它們的改性也可以作為嵌段共聚物的例子，本發(fā)明的膠束優(yōu)選由該嵌段共聚物制備。優(yōu)選的嵌段共聚物在那些上面提到過的專利或國際專利出版物中已經(jīng)公開。如果嵌段共聚物在親水聚合物鏈段一端有糖殘基，和WO96/32434中的嵌段共聚物一樣，應(yīng)優(yōu)選將糖殘基進(jìn)行Malaprade氧化反應(yīng)，以形成相應(yīng)的醛基。
嵌段共聚物的例子由下列分子式(I)、(II)、(III)表示分子式(I) 其中，L代表下列分子式的化合物 或 其中，R1和R2獨(dú)立地指氫原子、C1-10烷基、芳基或芳基-C1-3烷基；r指2-5的整數(shù)，和其中，m指2-10,000的整數(shù)；n指2-10,000的整數(shù)；p指1-5的整數(shù)；和z指乙?；?、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、肉桂酰基、烯丙基或乙烯基芐基；或下述分子式(II) 其中，X指具有1-10個碳原子的烷基，它有一個氨基、一個羧基或一個巰基；Y指下述分子式的基團(tuán)或 其中，R11和R12獨(dú)立地指氫原子或C1-5烷基；R3指氫原子或甲基；R4指被羥基取代的C1-5烷基，該羥基可以被保護(hù)；和q指2-5的整數(shù)，以及其中，z指丙烯?；?、甲基丙烯?；?、肉桂?；?、烯丙基或乙烯基芐基；m指2-10,000的整數(shù)；以及，n指2-10,000的整數(shù)；或下述分子式(III) 其中，A指從有如下分子式的糖殘基通過Malaprade氧化反應(yīng)衍生而來的基團(tuán) 其中，虛線(---)之一指單鍵，而另一個指氫原子；和a和b獨(dú)立地指0或1的整數(shù)，以及其中L1指下述分子式的連接基團(tuán) 或 其中，R5和R6獨(dú)立地指氫原子、C1-6烷基、芳基或C1-3烷芳基；以及其中，m指2-10,000的整數(shù)；n指2-10,000的整數(shù)；和z指丙烯?；?、甲基丙烯酰基、肉桂酰基、烯丙基、或乙烯基芐基。
如這里所用的，除非所指相反，當(dāng)單獨(dú)使用或和其它基團(tuán)結(jié)合時，烷基指含1-6個碳原子的低級烷基。碳原子可以是直鏈或支化的。例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
當(dāng)單獨(dú)使用或和其它基團(tuán)結(jié)合時，術(shù)語鏈烯基指含2-6個碳原子的低級鏈烯基。鏈烯基可以含有1個或多個碳-碳雙鍵，最多3個；然而，優(yōu)選含有2個并且更優(yōu)選1個碳-碳雙鍵。鏈烯基可以是直鏈的或支化的。例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。
當(dāng)在這里單獨(dú)使用或和其它基團(tuán)結(jié)合時，芳基指僅含有環(huán)碳原子并且含有2k+2個環(huán)碳原子的芳香部分，其中k是1、2、3或4。芳基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)；如果它含有一個以上的環(huán)，這些環(huán)互相融合在一起。芳基可以被較低碳原子數(shù)的烷基所取代。因此，芳基可以含有6-18個環(huán)碳原子且總數(shù)為6-25個碳原子。例子包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、α-萘基等。
優(yōu)選聚合物膠束是由上述提到的嵌段共聚物形成的，其中親水聚合物鏈段的末端官能團(tuán)被保護(hù)(例如，在醛基的情況下，則它被縮醛化或縮酮化，在氨基的情況下，它被氨基保護(hù)基團(tuán)所保護(hù))，以及，然后進(jìn)行解封閉反應(yīng)。當(dāng)在憎水聚合物鏈段的末端有烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)時，在聚合物膠束形成之后，每個嵌段共聚物可以通過該可聚合基團(tuán)進(jìn)行聚合交聯(lián)反應(yīng)。
如果聚合物膠束的包覆層為單層，則優(yōu)選其包括上面所述的分子式I-III的成分。如果包覆層被層合，則優(yōu)選包覆層至少包括由兩種聚合物膠束層組成的一系列層，由至少一種上述分子式I-III的聚合物膠束形成。
膠束的層合層可以通過碳-碳鍵交聯(lián)。例如，膠束可以含有內(nèi)部碳-碳雙鍵或它們的側(cè)鏈可以含有碳-碳雙鍵?？梢酝ㄟ^把膠束暴露于電子束輻射來將它們交聯(lián)在一起，輻射可以產(chǎn)生自由基。然后隨機(jī)偶合形成層。一般地，將溶液暴露于足夠的電子輻射，以實(shí)現(xiàn)自由基的形成。例如，電子輻射范圍可以為大約1-大約10兆拉德?；蛘撸梢酝ㄟ^向惰性溶液中的膠束加入光引發(fā)劑，并將溶液暴露于足夠波長的可見光或紫外光以形成自由基，將膠束交聯(lián)在一起。然后隨機(jī)偶合形成層。一般地，將光引發(fā)劑暴露于足夠波長的光以形成自由基，它接著在膠束內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，尤其是碳-碳雙鍵以實(shí)現(xiàn)膠束內(nèi)自由基的形成。
或者，各層可以和高分子量聚合物化合物共價鍵合，該化合物有一種或多種官能團(tuán)(“另一種類的”官能團(tuán))，該官能團(tuán)可以和聚合物膠束中嵌段共聚物上的官能團(tuán)共價鍵合，或和多官能度低分子量化合物鍵合，該化合物有至少2種，優(yōu)選2或3種該“另一種類的”官能團(tuán)，該高分子量聚合物化合物和多官能度低分子量化合物都位于所述2層聚合物膠束層中間。接著，不同層通過上述高分子量聚合物化合物或多官能度低分子量化合物的“另一種類”官能團(tuán)中的一種和聚合物膠束內(nèi)嵌段共聚物上的官能團(tuán)之間的共價鍵相互鍵合?；蛘撸钔鈱涌梢允巧鲜龈叻肿恿炕衔锏囊粚?，在這種情況下，它的一端和表面支撐物鍵合，并通過共價鍵在另一端和膠束層鍵合。支撐物表面上的官能團(tuán)和高分子量聚合物的官能團(tuán)之間具有反應(yīng)活性，并且在支撐物表面和高分子量聚合物之間形成共價鍵。另外，膠束上的官能團(tuán)和高分子量聚合物另一端的官能團(tuán)反應(yīng)，它們之間具有反應(yīng)活性并在它們之間形成共價鍵。
在高分子量化合物上被取代的官能團(tuán)的例子包括和醛可共價鍵合的氨基(由醛基形成的Schiff堿，并且氨基可進(jìn)一步被還原)；和羧基可共價鍵合的羥基和氨基；和羥基可共價鍵合的羧基和磺基；或和氨基可共價鍵合的巰基?？梢栽谌缦乱阎姆磻?yīng)條件下形成這種共價鍵，如氧化還原條件、脫水縮合條件、加成條件、和取代(或替換)條件。
高分子量聚合物化合物是分子量超過大約8000道爾頓，更優(yōu)選超過大約10,000道爾頓的聚合物，并具有氨基、羧基、硫代基或磺基官能團(tuán)。優(yōu)選高分子量聚合物分子量少于大約500,000道爾頓，更優(yōu)選少于大約300,000道爾頓。
上述高分子量聚合物化合物為天然產(chǎn)品或合成產(chǎn)品。這些含有氨基的例子包括聚鏈烯基胺，如聚烯丙基胺、聚乙烯基胺等；堿性氨基酸聚合物，如多熔素、甲殼素和聚乙烯亞胺。這些含有羧基的高分子量聚合物的例子包括聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酸、羧甲基纖維素和藻酸等，這些含有磺酸基(或硫酸基)的高分子量聚合物的例子包括肝素和聚苯乙烯磺酸等。
低分子量化合物優(yōu)選分子量不超過200道爾頓，更優(yōu)選這些化合物的分子量范圍是大約17-大約120道爾頓，兩者都包括在內(nèi)。多官能度低分子量化合物的例子包括低級亞烷基二胺(如乙二胺)、戊二醛、乙二硫醇等。
在低分子量化合物上被取代的官能團(tuán)的例子包括和醛可共價鍵合的氨基(由醛基形成的Schiff堿，并且氨基可進(jìn)一步被還原)；和羧基可共價鍵合的羥基和氨基；和羥基可共價鍵合的羧基和磺酸基；或和氨基可共價鍵合的巰基。可以在如下已知的反應(yīng)條件下形成這種共價鍵，如氧化還原條件、脫水縮合條件、加成條件、和取代(或替換)條件。
用本領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)將高或低分子量化合物與嵌段共聚物進(jìn)行反應(yīng)。嵌段共聚物在其末端具有官能團(tuán)，如羥基、氨基、羧基、硫代基，或在其末端可以具有本領(lǐng)域內(nèi)已知的離去基團(tuán)，如鹵素、磺酸酯，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯等。高分子量或低分子量化合物在其末端也具有官能團(tuán)，如羥基、氨基、羧基、硫代基，或在其末端可以具有本領(lǐng)域內(nèi)已知的離去基團(tuán)，如鹵素、磺酸酯，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯等。嵌段共聚物和高分子量或低分子量化合物在有效條件下反應(yīng)以形成產(chǎn)物。在此反應(yīng)中，產(chǎn)物可以通過置換(取代)形成，或可以在形成酰胺的條件、形成酯的條件下形成產(chǎn)物，取決于嵌段共聚物上的官能團(tuán)和高分子量或低分子量化合物上的官能團(tuán)。
例如，在一個實(shí)施方案中，化學(xué)反應(yīng)可以用下述方程代表X1-(A1-B1)-X2+Y1-Rx-Y2→Y1-Rx-Y2-X1-(A1-B1)-X2-Y1-Rx-Y2其中，(A1-B1-A1-B1)為嵌段共聚物；A1是親水鏈段；B1是憎水鏈段；X1和X2相同或不同，并代表能和Y2和Y1分別形成共價鍵的基團(tuán)；Y1和Y2相同或不同，并代表能和X2和X1分別形成共價鍵的基團(tuán)；以及Rx為低分子量或高分子量化合物。
例如，用這種技術(shù)，高分子量或低分子量化合物可以通過酰胺( 或 )，或酯鍵連接( 或 )鍵合到嵌段共聚物上。
然而，在一個不同的例子中，X(即X1和X2)中只有一個是離去基團(tuán)，而Y(即Y1和Y2)為官能團(tuán)，如羥基、硫代基、氨基等。在這些環(huán)境下，反應(yīng)如下X1-(A1-B1)-X2+Y1-Rx-Y2→Y1-Rx-Y2-(A1-B1)-Y-Rx-Y2其中，A1、B1、Rx、Y1和Y2和上述定義一樣，X1和X2為離去基團(tuán)。
例如，用這種方法，低分子量或高分子量化合物可以通過醚鍵、硫代鍵或氨鍵和嵌段共聚物鍵合。
相似的，如果X1和X2為官能團(tuán)，Y1和Y2為離去基團(tuán)，則得到如下產(chǎn)物X1-(A1-B1)-X2+Y1-Rx-Y2→Y1-Rx-X1-(A1-B1)-X2-Rx-Y2其中，A1、B1和Rx如上述所定義。
在另一個不同實(shí)施例中，X1、X2、Y1和Y2為離去基團(tuán)；在這種方式下，在嵌段共聚物和低分子量或高分子量化合物之間形成碳-碳共價鍵X1-(A1-B1)-X2+Y1-Rx-Y2→Y1-Rx-(A1-B1)-Rx-Y2如上述所示，所有這些反應(yīng)在足以形成所需產(chǎn)物的條件下進(jìn)行。
和表面進(jìn)行同類的反應(yīng)，如下所述。
支撐物表面由玻璃、硅晶片、聚丙烯等制成，并且它也可以含有上述官能團(tuán)。支撐物表面可以未加處理或按這里所述方法進(jìn)行處理或修飾。支撐物表面用本發(fā)明的膠束進(jìn)行包覆。一層膠束可以包覆支撐物表面或可以用超過一層的膠束包覆。如果為多層的，膠束可以含有夾在層之間的高分子量化合物?；蛘?，膠束可以含有夾在層之間的低分子量化合物。在另一個方案中，膠束的層可以被交聯(lián)。另外，如果由超過兩層的膠束包覆支撐物表面，多層膠束可以含有這些方案中的任何組合。更進(jìn)一步，支撐物可以通過已知方法用高分子量聚合物化合物進(jìn)行物理或化學(xué)處理。這種方法的例子在

圖1中示意說明。
當(dāng)本發(fā)明的聚合物膠束被放在水中時，形成水凝膠。術(shù)語“水凝膠”是指寬范圍的聚合物材料，它在水中充分溶脹，但不溶解在水中。
可以通過本領(lǐng)域內(nèi)已知技術(shù)或通過使用上述技術(shù)或以前提到的專利和PCT申請中的任何技術(shù)來生產(chǎn)本發(fā)明的聚合物膠束，所有這些的內(nèi)容引為參考文獻(xiàn)。
然后將包覆層應(yīng)用到支撐物表面。為了保證包覆層固定，優(yōu)選聚合物膠束和支撐物表面形成共價鍵。這可以通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)實(shí)現(xiàn)，例如通過如下步驟(A)將表面含有官能團(tuán)的聚合物膠束分散體和表面含有其它官能團(tuán)的支撐物表面接觸，支撐物表面上的官能團(tuán)可以和聚合物膠束中的官能團(tuán)反應(yīng)，然后讓支撐物表面和聚合物膠束上的相應(yīng)官能團(tuán)在能有效形成共價鍵的條件反應(yīng)，并且，如果必要的話，從由此形成的共價鍵合物質(zhì)中除去未反應(yīng)的聚合物膠束。
如果將多層包覆層應(yīng)用到支撐物表面，則仍然使用上述的步驟A。然而在多層包覆層的情況下，在包覆支撐物表面的工藝中還使用2個附加步驟。
(B)將由此形成的已和底基共價鍵合的聚合物膠束層和一種溶液接觸，該溶液含有含大量上述官能團(tuán)的高分子量聚合物化合物或至少有2種，優(yōu)選2種或3種上述官能團(tuán)的多官能度低分子量化合物，并且該高分子量化合物或該多官能度低分子量化合物聚集在所述聚合物膠束層上，并且，然后，將高分子量聚合物化合物或低分子量化合物的官能團(tuán)和步驟A產(chǎn)物的聚合物膠束上的官能團(tuán)在能有效形成共價鍵的條件下進(jìn)行反應(yīng)，并且，如果必要的話，除掉未反應(yīng)的高分子量或低分子量化合物；和(C)將由此得到的步驟(B)的層合物和前面所述的聚合物膠束分散體進(jìn)一步接觸，該層合物中高分子量聚合物化合物或低分子量化合物已共價鍵合，將聚合物膠束聚集在該層合物的高分子量聚合物化合物或多官能度低分子量化合物層上，并且，然后，將該高分子量或低分子量化合物和聚合物膠束共價鍵合，并且，如果必要的話，除掉未反應(yīng)的聚合物膠束，以及如果必要的話，進(jìn)一步重復(fù)該步驟(B)和(C)。
上述B和C中的這些反應(yīng)如上所述進(jìn)行。
采用自由基形成技術(shù)可以將聚合物膠束固定在任何幾何形狀的支撐物表面上，如和光引發(fā)劑結(jié)合的電子束輻射或UV或可見光。根據(jù)本方法，聚合物膠束在足以提供足量的聚合物膠束來覆蓋支撐物表面以達(dá)到所需厚度的濃度下溶解或懸浮于水性溶液中，優(yōu)選水。優(yōu)選濃度范圍是大約0.5mg/mL-大約15mg/mL，兩頭均包括在內(nèi)，并更優(yōu)選大約1mg/mL-大約5mg/mL，兩頭均包括在內(nèi)。然后將所得溶液沉積在支撐物表面上，采用本領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)，如噴涂、刮涂、將支撐物浸入膠束溶液中等。如果聚合物膠束含有可聚合基團(tuán)，如在甲基丙烯酸、乙烯基芐基或乙烯中的碳-碳雙鍵，則可以通過本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所熟知的方法將聚合物膠束共價鍵合到支撐物表面。
另外，在形成表面和膠束之間的共價連接之前可以對支撐物表面進(jìn)行處理。
以下闡明工藝。例如，如這里所定義的，可以將由氫氣和氮?dú)庵苽涞牡入x子體，如2份氫氣和1份氮?dú)馐┘拥奖景l(fā)明所定義的支撐物上。此等離子體在支撐物表面上產(chǎn)生氨基。具有醛基官能度的聚合物膠束可以在還原性氨基化的條件下和表面反應(yīng)，以和支撐物表面形成共價鍵。烯丙基胺等離子體是處理底基(或醫(yī)學(xué)設(shè)備)表面的另一種方法，以在表面產(chǎn)生胺基位點(diǎn)并且它可以和膠束反應(yīng)。除了使用氫氣和氮?dú)獾幕旌衔镏猓诘入x子體反應(yīng)器內(nèi)引入烯丙基胺蒸氣，并且在支撐物表面產(chǎn)生氨基，它可以和醛基或酮基在還原性氨基化條件下發(fā)生反應(yīng)。
或者，如果膠束上有羧基，聚合物膠束可以在形成酰胺的條件下和含有氨基的表面反應(yīng)。
通過用含有所述官能團(tuán)的等離子體包覆底基，可以將其它官能團(tuán)接到底基表面上。例如，可以用含有羧基的等離子體包覆底基。因此，如果膠束含有羥基，等離子體包覆的表面和膠束在形成酯的條件下反應(yīng)，以在膠束和等離子體包覆的表面之間形成酯鍵連接?；蛘?，如果膠束含有氨基，膠束和等離子體包覆的表面在形成酰胺的條件下反應(yīng)，以在膠束和等離子體包覆的表面之間形成酰胺鍵連接。
需要指出的是，可以用本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知的氧化劑來氧化表面上的羥基以將羧基接到表面上來形成羧酸，然后它可以和膠束上的羥基或胺基反應(yīng)，以分別形成如上所述的酯或酰胺。因此，通過將表面暴露于一種試劑，該試劑上固定有可以和膠束上(或高分子量或低分子量聚合物或低分子量化合物)的基團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)，活化表面以和膠束(或高分子量聚合物或低分子量化合物)形成共價鍵?；蛘?，膠束可以暴露于一種試劑，該試劑上固定有可以和表面上的官能團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)。溶液中的聚合物膠束可以交聯(lián)在一起，且可以通過將其置于形成自由基的條件下交聯(lián)到表面上，形成自由基的條件如電子束輻射或加入光引發(fā)劑并隨后暴露于光線或UV光，它可以在膠束上產(chǎn)生自由基。自由基之間的交聯(lián)形成共價鍵。一般地，如果使用電子束輻射，含有表面和聚合物膠束的溶液暴露于強(qiáng)度范圍是大約1-大約10兆拉德的電子射線，最優(yōu)選4兆拉德。γ射線可以用作輻射源，但可能導(dǎo)致聚合物膠束的降解，除非小心地除去氧氣。或者，可以向溶液中加入光引發(fā)劑，然后將含有光引發(fā)劑和聚合物膠束的溶液暴露于足夠波長的光線或紫外光，以形成自由基。通過自由基偶合的交聯(lián)在膠束層和表面之間隨機(jī)發(fā)生。例如，在優(yōu)選實(shí)施方案中，膠束由PEO支鏈組成。如果PEO支鏈含有烯鍵式不飽和基團(tuán)，則采用上述技術(shù)交聯(lián)實(shí)現(xiàn)。由于PEO含有幾個羥基，所以保留端羥基以用于后續(xù)活化反應(yīng)，如將親和配位體偶聯(lián)到PEO支鏈上。交聯(lián)增加膠束的穩(wěn)定性。
在另一個實(shí)施方案中，聚合物膠束可以通過端羥基的tresylation共價固定到支撐物表面上。下述實(shí)施方案對PEO親水基團(tuán)具有說明性，但要理解的是這只是例證性的，下述技術(shù)對其它親水基團(tuán)也適用。
在固定前支撐物表面和聚合物膠束均被預(yù)處理。這樣，支撐物表面應(yīng)該含有將tresylated聚合物膠束固定到其上面的活性官能團(tuán)，如氨基和/或硫代基。相似的，在和支撐物表面接觸前將聚合物膠束在合適的溶劑中tresylated。對PEO親水基團(tuán)來講，tresylation尤其方便，這是由于PEO通過合適的介質(zhì)被溶解到tresyl氯中(例如二氯甲烷、氯仿)。此方法導(dǎo)致在支撐物表面上形成單層水凝膠包覆層。
根據(jù)此方法，含有聚合物膠束的有機(jī)溶劑，如二氯甲烷在能有效將tresyl基團(tuán)固定到聚合物膠束的PEO端羥基上的條件下被暴露于tresyl氯。然后將所得的tresylated PEO聚合物膠束沉淀并回收，最終作為干燥的活性產(chǎn)物。剛剛在使用前，將tresylated PEO聚合物膠束溶解于pH值為10或更高的水性溶液中，以促進(jìn)與已存在于支撐物表面的氨基和/或硫代基的反應(yīng)。在聚合物膠束共價鍵合到支撐物表面上厚層的條件下，將pH調(diào)節(jié)后的溶液和含有氨基和/或硫代基的支撐物表面接觸。
除了tresyl氯，也可以使用其它試劑和PEO鏈的端羥基反應(yīng)。這些試劑包括甲苯磺酰氯(對甲苯磺酰氯)、甲磺酰氯(甲烷磺酰氯)、表氯醇、氰尿酰氯、(C3N3Cl3)、羰基二咪唑(CDI)和琥珀酸酐與丁二酰亞胺的混合物。Harris一般性地描述了這些反應(yīng)，“聚乙二醇衍生物的實(shí)驗(yàn)室合成”，J.Macromolecular Sci.Reviews in Macro.Chem.Phys.，C25(3)，325-373(1985)，其內(nèi)容被并入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)。例如，端羥基聚氧乙烯和甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反應(yīng)分別生成甲苯磺?；幕蚣谆酋；木酆衔锬z束。在這兩種情況下，活化的PEO支鏈可以和任何含有氨基或硫代基的分子反應(yīng)。含有氨基或硫代基的化合物與活化PEO支鏈反應(yīng)釋放的副產(chǎn)物包括tresyl、甲磺酸或甲苯磺酸、HCl(氰尿酰氯的反應(yīng))、咪唑(CDI)的反應(yīng)、或N-羥基丁二酰亞胺(琥珀酸酐與丁二酰亞胺的反應(yīng))。在表氯醇的反應(yīng)中沒有釋放副產(chǎn)物。因此，含有氨基或硫代基的任何分子，例如可以通過形成穩(wěn)定的NC或SC鍵而共價連接到tresylated、甲苯磺酰化或甲磺?；木垩跻蚁╂溕?，清除相應(yīng)的磺酸、tresyl、甲苯磺?；蚣谆酋；?。
在另一個實(shí)施方案中，親水基團(tuán)在其上面可以有羧基，并且可以對表面進(jìn)行預(yù)處理以在其上面形成氨基或羥基。然后在形成酰胺或酯的條件下將表面和聚合物膠束進(jìn)行反應(yīng)，以形成相應(yīng)的酰胺或酯。相似地，可以對表面進(jìn)行改性，以使其上面有游離的羧基，在聚合物末端的官能團(tuán)可以是氨基或羥基。另外，膠束和表面在形成酰胺或酯的條件下發(fā)生反應(yīng)，以分別形成相應(yīng)的酰胺或酯。另外，可以對表面進(jìn)行預(yù)處理，以使其具有游離羥基、氨基或硫代基。聚合物膠束在其末端有一個離去基團(tuán)，如鹵化物或磺酸酯，如，對溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯等。聚合物膠束和表面在置換或取代條件下發(fā)生反應(yīng)，以形成相應(yīng)的醚鍵、胺鍵或硫代鍵。在另一個實(shí)施方案中，如果表面含有碳-碳雙鍵且聚合物膠束末端有碳-碳雙鍵，則可以采用這里描述的技術(shù)通過自由基反應(yīng)發(fā)生交聯(lián)。在這種方式下，采用本領(lǐng)域內(nèi)常用技術(shù)，通過選自下列的共價鍵將親水或憎水核鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面 -O-，-S-， 和CH2CH2.
通過用膠束包覆支撐物，如生物醫(yī)學(xué)設(shè)備(該膠束由HLB值范圍是大約1-大約40的嵌段共聚物組成)，根據(jù)本發(fā)明，生物醫(yī)學(xué)設(shè)備基本上沒有污染物，尤其是蛋白質(zhì)。盡管不結(jié)合理論，但認(rèn)為膠束會排斥蛋白質(zhì)，因此保持生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面沒有污染物。當(dāng)將生物醫(yī)學(xué)設(shè)備插入動物體內(nèi)時，優(yōu)選哺乳動物，如狗、貓、牛、馬、尤其是人，這尤其有用。作為后果，當(dāng)插入的生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用這里所述的膠束包覆時，就有更少的污染和更少被感染的危險。
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的表面，其中控制含有聚合物膠束的水凝膠層的厚度范圍在幾十納米到超過100納米。
聚合物膠束可用作客體系統(tǒng)，如分子的載體。例如，當(dāng)將生物醫(yī)學(xué)設(shè)備插入或放入病人體內(nèi)時，具有親水外殼和憎水內(nèi)核的聚合物膠束可以是一個載體，在其內(nèi)部含有可以釋放的憎水藥物。當(dāng)該表面和該憎水藥物在升溫條件下在水性溶劑中接觸時，在聚合物膠束內(nèi)部可以充入藥物。藥物以藥物學(xué)有效的數(shù)量存在。在室溫條件下，這種藥物可以慢慢釋放到水性介質(zhì)中。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可以通過采用多層膠束來控制藥物釋放速率。更詳細(xì)地說，他們發(fā)現(xiàn)膠束層越多，藥物釋放越慢。因此，本膠束系統(tǒng)能有效控制藥物釋放。需要指出的是，也可以通過將之前已經(jīng)填充了藥物的聚合物膠束層合來進(jìn)行藥物填充。優(yōu)選藥物被吸附到支撐物表面。不管怎樣，支撐物表面的藥物連接是可生物降解的，即，當(dāng)被插入動物體內(nèi)時易于除掉。如果將藥物共價鍵合到表面，則共價鍵是這樣的它被動物體內(nèi)的酶水解。
這里所用的術(shù)語藥物包括藥劑、治療劑、維生素、營養(yǎng)補(bǔ)充劑等。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過用這里所述的膠束包覆表面，本方法提供了一個顯示出優(yōu)秀生物親和性的表面。
可以使用任何制劑藥物如，例如，抗癌藥、中樞神經(jīng)藥物、外周神經(jīng)藥物、過敏藥物、循環(huán)器官藥物、呼吸器官藥物、消化器官藥物、荷爾蒙藥物、抗生素、化療藥物、維生素、食品補(bǔ)充劑等。
這里所述的聚合物膠束的另一個用途是在隱形眼鏡的生產(chǎn)中，尤其是在Larsen等人的美國專利4,680,336、Kindt-Larsen等人的4,889,664和Kindt-Larsen等人的5,039,459中所述的隱形眼鏡，所有這些內(nèi)容在這里都被并入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)。例如，根據(jù)任何前述專利的工藝制備的隱形眼鏡都可以用這里所述的聚合物膠束包覆?？梢园惨粚踊虺^一層。采用這里所述的技術(shù)可以將聚合物膠束共價鍵合到合適的本領(lǐng)域熟知的隱形眼鏡材料上，如美國專利4,680,336、5,039,459、4,889,664中所述的聚HEMA水凝膠隱形眼鏡。例如，可以將隱形眼鏡材料浸入含有聚合物膠束的溶液，并暴露于上述形成自由基的離子化輻射條件下，以將聚合物膠束共價鍵合到隱形眼鏡表面?；蛘?，可以通過在其表面生成氨基或硫代基對隱形眼鏡材料表面進(jìn)行改性。然后將被改性的透鏡材料暴露于活化聚合物膠束，如上述的tresylated衍生物。
與未用這里的膠束包覆的隱形眼鏡相比，用本發(fā)明聚合物膠束包覆的隱形眼鏡材料具有幾個優(yōu)點(diǎn)。更詳細(xì)地說，由于聚合物膠束的性能，使用被包覆的透鏡材料，基本上減少或消除了眼睛的天然酶分泌物中蛋白質(zhì)沉積物的吸附。因此，由于降低了蛋白質(zhì)吸附，被包覆的透鏡將不會變得黯淡或模糊。
另外，本發(fā)明的膠束有減少微生物污染，包括細(xì)菌污染的能力。
而且，被包覆的隱形眼鏡具有更好的保水能力，并因此而不太可能干透。
此外，根據(jù)本發(fā)明，這樣包覆的隱形眼鏡可以用作客體分子，如藥物的載體，其中根據(jù)這里所述的工藝將藥物共價鍵合到被包覆的隱形眼鏡，然后藥物從隱形眼鏡通過眼睛釋放到體內(nèi)。或者，將客體分子，如藥物包埋在生物醫(yī)學(xué)設(shè)備中。例如，將藥物摻入制備生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的材料中。因此，例如，如果生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡或眼內(nèi)透鏡，將客體分子，如藥物加入單體混合物，然后根據(jù)在美國專利4,680,336、5,039,459和4,889,664中所述的工藝將其固化在透鏡中。然后，在插入動物體內(nèi)，如眼睛后將藥物從其中釋放?；蛘?，可以將客體分子結(jié)合到或包埋到膠束內(nèi)或可以將其共價鍵合到膠束上。如果包埋到膠束內(nèi)，在插入動物體內(nèi)后，釋放被包埋的客體分子。如果是共價鍵合，和藥物被共價鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備上的情況一樣，通過酶解切斷(水解)將其釋放。此外，可以控制藥物分子的釋放，尤其是如果使用多層。不管怎樣，客體分子的用量為有效發(fā)揮其功能的程度。例如，如果客體分子是藥物，則其用量為和其功能相關(guān)的對治療有效的量。
因此，例如，上述的膠束可以用作藥物載體以治療眼疾。如上所述，通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)將藥物加入隱形眼鏡，并且用上述聚合物膠束包覆隱形眼鏡。將具有包覆層和藥物的隱形眼鏡插入眼睛。如果希望可控釋放，可以用層合膠束包覆隱形眼鏡。當(dāng)插入眼睛時，眼睛中存在的酶可以切斷含有藥物的膠束，從而將藥物傳送到所需位置。
另外，當(dāng)藥物是粘蛋白或粘蛋白狀結(jié)構(gòu)時，如聚丙交酯或聚乙醇酸，膠束包覆層作為治療干眼綜合癥的載體是有用的。
在通常條件下，眼睛流體形成大約7-10微米厚的薄層，它覆蓋住了角膜和結(jié)膜上皮。此超薄層通過清除掉其上皮的微小表面不規(guī)則物為角膜提供一個光滑的視覺表面，潤濕角膜和結(jié)膜上皮的表面，因此防止對上皮細(xì)胞的損傷，并且通過機(jī)械沖刷來阻止角膜中結(jié)膜上微生物的生長。
淚液膜通常包括三層結(jié)構(gòu)。最外層是由鹼板腺的分泌物衍生的脂質(zhì)層，并被認(rèn)為是阻止水層的蒸發(fā)。中間水層是由主要和次要淚腺提供的，并含有水溶性物質(zhì)。最里的粘液層由糖蛋白和粘蛋白組成，并位于角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞上面。上皮細(xì)胞膜由脂蛋白組成，因此一般是憎水的。粘蛋白對潤濕表面起著重要作用，讓水性眼淚鋪展在上面，并且通過降低眼淚的表面張力來潤濕表面。在普通條件下，粘蛋白由結(jié)膜的杯狀細(xì)胞提供，也可以從淚腺提供粘蛋白。
當(dāng)任何淚液膜組分不足時，淚液膜將破裂，將在角膜和結(jié)膜上皮上形成干斑。三種組分(水、粘蛋白或脂質(zhì))中任何一種的不足會導(dǎo)致眼睛干澀。有多種形式的眼疾如角膜結(jié)膜炎。那些與風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或其它結(jié)締組織疾病結(jié)合的疾病被稱作斯耶格侖氏綜合癥。
藥物和隱形眼鏡之間的連接是可降解的。粘蛋白類產(chǎn)物，如聚乙醇酸或聚丙交酯是憎水的，因此可溶于膠束中的憎水部分。因此當(dāng)將含有藥物和膠束的隱形眼鏡放入眼睛時，通過生物方法可以很容易地將藥物從隱形眼鏡中除掉，并且膠束保持著粘蛋白類物質(zhì)，它用來潤濕眼睛。
除了聚丙交酯和聚乙醇酸，其它粘蛋白類物質(zhì)，如膠原或明膠可以被吸附到隱形眼鏡上，然后用這里所述的膠束包覆。膠原和明膠也可以溶于膠束。當(dāng)放入眼睛時，膠原或明膠從隱形眼鏡中釋放出來，并潤濕眼睛表面。
粘蛋白類物質(zhì)，如聚乙醇酸、聚丙交酯、膠原和明膠在包覆層中以有效量存在。
如上所述，本發(fā)明的膠束減少微生物感染。例如，如果生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡或眼內(nèi)透鏡，并用本發(fā)明的膠束包覆，隱形眼鏡將減少微生物污染。膠束以基本上足以延遲或防止微生物污染的量作用生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的包覆層存在。
然而，為了進(jìn)一步減少微生物(如細(xì)菌)污染，生物醫(yī)學(xué)設(shè)備或膠束可以和抗菌劑結(jié)合使用。例如，通過混入用來制備生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的材料中，可以將抗菌劑包埋到膠束或生物醫(yī)學(xué)設(shè)備中。例如，如果生物醫(yī)學(xué)設(shè)備為隱形眼鏡，根據(jù)美國專利4,680,336、5,039,459和4,889,664中所述的工藝將抗菌劑混入單體中，如聚HEMA。或者，利用這里所述的技術(shù)將其共價鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備或膠束上。在這種情況下，相對于沒有抗菌劑的隱形眼鏡，如果膠束或生物醫(yī)學(xué)設(shè)備含有抗菌劑，可以減少微生物，如細(xì)菌對生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，如隱形眼鏡或眼內(nèi)透鏡的污染。抗菌劑以足以延緩和/或基本上防止微生物污染的量存在于包覆設(shè)備或膠束中。
本發(fā)明提供了幾個優(yōu)點(diǎn)，尤其當(dāng)親水部分是PEG時。最重要的優(yōu)點(diǎn)之一是可以通過簡單的膠束包覆而容易地得到高密度的親水部分，如PEG包覆層。而通過將PEG接枝到表面不容易達(dá)到此目的。盡管不結(jié)合理論，但認(rèn)為這歸因于膠束中PEG鏈的數(shù)目。
另外，本體系防止了接枝PEG的觸發(fā)流動。這對甚至在環(huán)境發(fā)生重大改變，例如表面干涸時，還保持表面穩(wěn)定是一個很大的優(yōu)點(diǎn)。在干燥時接枝鏈向樣品內(nèi)部的遷移通常是個問題，尤其是對高遷移性表面的處理，包括硅氧烷。然而，本發(fā)明的包覆層避免了這個問題。
在下述實(shí)施例中對本發(fā)明有更詳盡的說明。然而，這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1乙縮醛封端的聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(Acet-PEG-PLA)的生產(chǎn)在氬氣氛圍中，在一個反應(yīng)器中加入30ml THF、0.147g 3，3-二乙氧基丙醇和3.0ml 0.34mol/l的萘化鉀的THF溶液，在室溫下攪拌10分鐘。因此形成3，3-二乙氧基丙醇的鉀化合物。向所得溶液中加入7.04g環(huán)氧乙烷，在室溫和1個大氣壓下攪拌所得混合物。將所得溶液反應(yīng)2天，然后，加入26.0ml 1.92mol/l的DL-丙交酯的THF溶液，將所得混合物繼續(xù)攪拌2小時。然后，加入3.1g甲基丙烯酸酐，將所得混合物在室溫下攪拌2天。將所得溶液倒入冷的2-丙醇，并且沉淀由此形成的聚合物。通過冷凍干燥從苯中純化離心分離得到的沉淀物，產(chǎn)率為11.48g(79.4％)。根據(jù)GPC和1H-NMR，聚乙二醇(PEG)鏈段、聚丙交酯(PLA)和嵌段共聚物的分子量分別為5800、4000和9800。
實(shí)施例2Acet-PEG-PLA膠束的制備及其向醛基PEG-PLA膠束的轉(zhuǎn)變將280mg實(shí)施例1中制得的嵌段共聚物溶解在40ml二甲基乙酰胺(DMA)中。用分級分子量為12-14000的滲析膜將所得溶液進(jìn)行逆水滲析(2升2小時、5小時和8小時)。向所得滲析液中加入1N-HCl，以調(diào)節(jié)滲析液的pH值為2，并將所得混合物攪拌2小時。通過加入0.1N-NaOH水溶液來調(diào)節(jié)所得溶液的pH值為7。然后，用分級分子量為12-14000的滲析膜將所得溶液進(jìn)行逆水滲析24小時。將由此獲得的滲析液移入氬氣氛圍的燒瓶中，然后加入每膠束1.8(W/W)％的過硫酸鉀，在脫氣之后，將所得混合物在50℃下反應(yīng)24小時。產(chǎn)品的動態(tài)光散射(DLS)測試表明顆粒尺寸和聚合物膠束的多分散度的示度μ/Γ2在聚合反應(yīng)前后分別是(35.5nm，0.094)和(41.0nm，0.125)。在聚合反應(yīng)前后幾乎沒有發(fā)現(xiàn)顆粒尺寸變化。
向2ml的聚合反應(yīng)前后的產(chǎn)品溶液中各加入1ml十二烷基硫酸鈉的水溶液(20g/l)，并將所得溶液攪拌24小時，然后進(jìn)行DLS測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管在反應(yīng)前聚合物膠束幾乎完全消失，但在反應(yīng)后聚合物膠束保持著顆粒尺寸與多分散度的示度μ/Γ2為47.2nm和0.106。這表明聚合物膠束在反應(yīng)后是如此穩(wěn)定，以至于甚至用表面活性劑處理后都不分解。膠束在聚合反應(yīng)前后是冷凍干燥的，在重氯仿中進(jìn)行1H-NMR測試。發(fā)現(xiàn)由反應(yīng)前觀測到的端烯烴衍生的峰(5.6和6.2ppm)完全消失，這表明聚合效率很高。在這種情況下，在聚丙交酯末端的甲基丙烯酰基的聚合生成非常穩(wěn)定的膠束。
實(shí)施例3底基(或底盤)的制備對于底盤，使用主要由載波片、硅片或聚丙烯制成的薄片。將載波片或硅片切割成合適的尺寸，并進(jìn)行超聲波清洗，接著在約100℃下用由30％H2SO4和H2O(體積比為1∶1)的混合液體進(jìn)一步清洗，然后用純水完全清洗。將由此處理的載波片或硅片碎片在常溫下真空干燥16小時，然后將其在3-氨基丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液中浸泡3-4小時，接著在160℃下真空干燥。以這種方式，氨基因此被引入該碎片的表面。另一方面，當(dāng)聚丙烯用作底盤的材料時，通過用N2∶H2(體積比為1∶2)制得的等離子體處理(Samco International；BP-1型；75W；30分鐘)的方式將氨基引入底盤的表面。
對由此處理的表面進(jìn)行ζ電位測量表明，在低pH值范圍內(nèi)表面為正極性。因此，證實(shí)了表面氨基的存在。
實(shí)施例4聚合物膠束層合包覆在常溫下，將由實(shí)施例3中制備的表面有氨基的硅片(MitsubishiMaterial公司制造)在聚合物膠束溶液中浸泡2小時，該膠束根據(jù)實(shí)施例2的工藝制備，溶于0.04M HEPES[該溶液含有0.0032(w/v)％的NaCNBH3]，濃度大約為1mg/ml。在通過用純水洗滌除掉未結(jié)合的聚合物膠束后，進(jìn)一步重復(fù)浸泡到聚合物膠束溶液和洗滌步驟，因此構(gòu)成了層合型膠束-凝膠膜(見圖1)。順便提一下，在最終的膠束包覆層中，NaCNBH3的用量濃度為0.25％。
實(shí)施例5層合膜(聚合物膠束層；以后稱作膠束包覆層)的特殊性能測試(a)原子力顯微鏡(AFM)測試用AFM測試實(shí)施例4中制備的膠束包覆層的厚度。對于表面形態(tài)，在單層的情況下，獲得了一幅圖象，其中膠束本身是固定在表面上的。然而，當(dāng)包覆層數(shù)目增加時，發(fā)生了變化，不規(guī)則性也變得明顯了。在接觸模式下用懸臂的強(qiáng)力從用多層膠束包覆的表面切掉一塊面積為1×1μm2的區(qū)域，然后，在輕拍模式下檢查橫截面。圖2表明了厚度的變化，它是根據(jù)包覆層的數(shù)目來觀測的。在單層中厚度大約為20nm，而在雙層包覆層它變化到40-45nm，在三層包覆層中為80-90nm。
關(guān)于三層膠束包覆層，觀察到在接觸模式下切割下的面積隨時間的進(jìn)行減小了。盡管不結(jié)合理論，但認(rèn)為在表面的層合膜中，膠束和聚烯丙基胺已經(jīng)通過化學(xué)鍵交聯(lián)；因此，用懸臂切割與壓縮的層合膜逐漸恢復(fù)，導(dǎo)致切割面積的下降。
另一方面，當(dāng)內(nèi)核未聚合的膠束(或未進(jìn)行聚合反應(yīng)的聚合物膠束)是用作AFM測試的三層包覆時，在包覆薄膜內(nèi)觀測到破裂。盡管不結(jié)合理論，但認(rèn)為在多層包覆層的薄膜中產(chǎn)生的張力導(dǎo)致其內(nèi)核未聚合的薄膜的破壞，從而導(dǎo)致了破裂的形成。順便說一下，在已聚合的膠束中未發(fā)現(xiàn)這樣的破裂。
(b)ζ電位的測試在7.5mM的氯化鈉溶液中測量上述膠束包覆層的膠束表面的ζ電位，pH值范圍是2-11。圖3為示意圖。當(dāng)膠束表面是最外層時，由pH值的變化導(dǎo)致的ζ電位的變化低達(dá)±5mV。另一方面，當(dāng)聚烯丙基胺在最外層時，隨著pH值增加至pH為8時，ζ電位較高，但是，當(dāng)增加pH值超過pH＝8時，ζ電位最終下降至0。在膠束表面和聚烯丙基胺表面，當(dāng)包覆層最多為3層時，不管層合數(shù)如何，ζ電位保持不變。如圖2所示，隨層合數(shù)的重復(fù)厚度增加。如圖3所示，盡管膠束層和聚烯丙基胺層之間的ζ電位差異很大，但僅有微小的差別是由層合數(shù)引起的。這表明，盡管由于層合而厚度增加，但膠束層和聚烯丙基胺層沒有相互混合，而是以層合狀層的形態(tài)存在。
(c)蛋白質(zhì)吸附當(dāng)用水凝膠如上述膠束包覆層來包覆表面時，尤其是當(dāng)膠束為最外表面層時，希望阻止蛋白質(zhì)的吸附。為了證實(shí)，用實(shí)施例1中制備的膠束層合凝膠包覆以上述方法已將氨基引入的丙烯底盤表面，并比較膠束表面和聚烯丙基胺表面的蛋白質(zhì)(牛血清白蛋白BSA)吸附。將膠束包覆的樣品浸入45μg/ml的BSA溶液，保持1小時。在輕輕漂洗樣品后，用表面活性劑(十二烷基硫酸鈉)脫除緊密吸附的蛋白質(zhì)，并通過測量每單位體積內(nèi)BSA吸附的BCA方法來測量由此脫除的BSA(分析生物化學(xué)，1985，150，76)。結(jié)果如圖4所示。這證明了，當(dāng)膠束在最外層時，抑制了蛋白質(zhì)的吸附。當(dāng)聚烯丙基胺在最外層時，觀察到了高的蛋白質(zhì)吸附。盡管不結(jié)合理論，但認(rèn)為此現(xiàn)象歸因于樣品表面正電荷的存在，它導(dǎo)致了蛋白質(zhì)BSA的靜電相互作用，該BSA和聚烯丙基胺的正電荷表面發(fā)生了相互作用。然而，當(dāng)用膠束包覆表面時，BSA吸附的減少表明該表面完全被膠束覆蓋，膠束有效地屏蔽了聚烯丙基胺的變化。
總而言之，數(shù)據(jù)清晰地表明，膠束的多層包覆層有效地排斥蛋白質(zhì)吸附在正電荷表面，聚烯丙基胺表面為輕微憎水。
(d)聚合物膠束中芘的加入和釋放由上述方法制備的膠束形成水凝膠薄膜。因此，水凝膠薄膜含有憎水內(nèi)膜。如下所示，向由膠束形成的凝膠表面的內(nèi)核引入憎水藥物是可能的。如下述數(shù)據(jù)所示，聚合物膠束中的藥物釋放將是可控釋放。
芘用作模型藥物。將芘的丙酮溶液加入燒瓶，以使芘可以聚集在燒瓶的內(nèi)壁。在完全干燥后，將實(shí)施例2中的聚合物膠束溶液加入燒瓶，并在60℃下攪拌4小時。在溶液溫度回到常溫后，用0.4μm的過濾器除去不溶物。然后，根據(jù)實(shí)施例3的工藝，用不同數(shù)量的實(shí)施例1的產(chǎn)品包覆層來包覆由此得到的裝有芘的聚合物膠束，層數(shù)范圍是1-6層。具體的包覆層如下表中所述
表1.膠束對氨基化玻璃表面的包覆
*第三次包覆的包覆時間為一整夜。
將每一種層合物浸入水中，并隨時間測量由底盤上的芘產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度。結(jié)果如圖5所示。
如數(shù)據(jù)所示，起始熒光強(qiáng)度依賴于包覆層數(shù)。3次包覆(3LO、3LE)的熒光強(qiáng)度為一次包覆(ML2、ML16)強(qiáng)度的2倍，6次包覆(6LE)的強(qiáng)度大約為10倍多。此結(jié)果表明，通過在表1所述條件下的包覆，膠束的多層可以連接到表面，并且此多層增加了表面上芘的數(shù)量。
另一方面，熒光強(qiáng)度下降的速率依賴于包覆條件以及包覆數(shù)目。起始熒光強(qiáng)度看上去和包覆數(shù)目密切相關(guān)。然而，包覆次數(shù)(ML2和ML16)的不同和Sciff堿(3LO和3LE)還原方法中的不同導(dǎo)致熒光下降速率的變化，如圖5所示。應(yīng)該注意的是，6層包覆顯示了高的起始強(qiáng)度，并且強(qiáng)度與保溫時間的對數(shù)曲線表明芘從表面的釋放更加可控。盡管不結(jié)合理論，但認(rèn)為在擴(kuò)散過程中，可能已經(jīng)發(fā)生了藥物通過多層合膠束層重新分配到膠束中，使得以可控方式實(shí)現(xiàn)擴(kuò)張藥物釋放。
(e)芘從表面包覆膠束的填充和釋放為了確定能否將藥物重復(fù)填充到膠束包覆樣品中，同樣研究了在膠束包覆后憎水試劑的填充。為了這個目的，將在實(shí)施例1中制備的膠束包覆樣品暴露于含有芘的膠束溶液或水中。在和6LE相同的條件下，將沒有芘的膠束溶液包覆在APTS的玻璃上。在和6LE相同的條件下將膠束溶液包覆到APTS玻璃上。然后將膠束包覆樣品暴露于填充有芘的膠束溶液中，保持12小時。然后用水洗滌該樣品，并在室溫(～22℃)和4℃下在過量的水中保存12小時。在保存期間，定期測量樣品的熒光。在水中的保存結(jié)束后，將樣品暴露于填充有芘的膠束溶液中，保持12小時，然后在水中。圖6顯示了熒光強(qiáng)度的曲線(λex＝336.2nm，λem＝375nm)。
在暴露于填充有芘的膠束之后的熒光強(qiáng)度幾乎和圖5中的6LE的起始強(qiáng)度相同。在第一次循環(huán)(釋放-填充，24h)之后，熒光強(qiáng)度恢復(fù)到起始水平。第二次循環(huán)也一樣。第一次釋放(0-12h)和第二次釋放(24-36h)顯示了相同的強(qiáng)度下降。這些結(jié)果表明，膠束包覆層是穩(wěn)定的，并且可以重復(fù)填充和釋放芘。第三次暴露(48-60h)是在4℃的水中。熒光強(qiáng)度的下降比頭兩次釋放(暴露于22℃的水)要慢。盡管PLA鏈段的活動性也可能影響芘(憎水藥物)從膠束的釋放，溫度可能同樣影響芘在膠束中的擴(kuò)散系數(shù)。如果填充比芘更大的分子，釋放速率可能更低。
實(shí)施例6為了評價膠束層阻止分子自由滲透的能力，采用聚丙烯薄膜(25微米厚，45％的孔隙，0.25微米的孔徑)，即PP作為底基。用聚甲基丙烯酸羥乙基酯PHEMA覆蓋薄膜，通過將聚丙烯薄膜浸入10％的甲醇溶液，并室溫干燥，隨后進(jìn)行這里所述的等離子體處理。用前面所述實(shí)施例1的單層膠束和實(shí)施例4的多層膠束包覆此氨基化的樣品。通過測量熒光素異硫氰酸酯(FiTC)右旋糖苷(從Sigma Aldrich公司購買)從薄膜的一側(cè)到另一側(cè)的擴(kuò)散來測試右旋糖苷對樣品薄膜的滲透。所用的儀器(4)如圖7所示。樣品薄膜(1)將容器的一側(cè)和另一側(cè)分開，其一側(cè)裝有PBS溶液(2)，另一側(cè)裝有在PBS溶液中的0.1％(重量/體積)的FITC右旋糖苷溶液(3)。將容器的溫度設(shè)定在25℃。每24小時取樣3.0ml的PBS溶液，并通過樣品熒光強(qiáng)度的變化測定右旋糖苷的滲透速率。
圖8顯示了右旋糖苷滲透通過膠束包覆薄膜的曲線。作為比較，同樣顯示了在和膠束包覆相同條件下，對有PHEMA的PP(聚丙烯)薄膜的滲透率以及用PEG-乙醛處理過的有PHEMA的薄膜的滲透率。當(dāng)用PEG包覆PHEMA/PP薄膜時，右旋糖苷的滲透率增加。這歸因于PHEMA表面的侵蝕。由多層膠束包覆層來補(bǔ)償此侵蝕。膠束包覆層有效地覆蓋了表面。在膠束包覆3層的情況下，由于膠束、聚烯丙基胺(PAIAm；重均分子量為10,000，可從日本東京Nittobo化學(xué)公司購買)形成的網(wǎng)絡(luò)以及層厚度的增加，明顯阻止了滲透速率。
以上優(yōu)選實(shí)施方案和實(shí)施例用來說明本發(fā)明的范圍與精神。這些實(shí)施方案和實(shí)施例將使得那些本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員清楚還有其它實(shí)施方案和實(shí)施例。其它實(shí)施方案和實(shí)施例也在本發(fā)明的預(yù)期范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明僅通過權(quán)利要求書來加以限制。
權(quán)利要求
1.一種被包覆的生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中包覆層包括至少一種固定在所述生物醫(yī)學(xué)設(shè)備表面的聚合物膠束，所述膠束有一個親水內(nèi)核與一個憎水外殼或一個憎水內(nèi)核與一個親水外殼，所述膠束由一種HLB值范圍為約1-約40的嵌段共聚物組成。
2.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中所述嵌段共聚物的HLB值范圍是約4-約20。
3.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中膠束有一個外部親水殼和一個內(nèi)部憎水核。
4.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中膠束有一個外部憎水殼和一個內(nèi)部親水核。
5.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中膠束被共價鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面。
6.按照權(quán)利要求5的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中膠束通過選自以下基團(tuán)的共價鍵鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面 -O-，-S-， 和
7.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中膠束有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核，并且親水外殼被共價鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面。
8.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中膠束有一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核，并且憎水外殼被共價鍵合到所述生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面。
9.按照權(quán)利要求7的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中親水外殼基本上由聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯醇組成。
10.按照權(quán)利要求9的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中親水外殼是聚乙二醇。
11.按照權(quán)利要求7的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中憎水內(nèi)核是甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、聚(α-羥基羧酸)或聚(ω-羥基羧酸)。
12.按照權(quán)利要求11的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中憎水內(nèi)核包括聚(α-羥基羧酸)或聚(ω-羥基羧酸)或甲基丙烯酸甲酯。
13.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中憎水內(nèi)核在其末端有一個自由基活性基團(tuán)。
14.按照權(quán)利要求13的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中所述憎水外殼在其末端有一個烯鍵式可聚合基團(tuán)。
15.按照權(quán)利要求14的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)是一種自由基活性可聚合丙烯酸酯、自由基活性可聚合苯乙烯基、自由基活性可聚合甲基丙烯酸酯或自由基活性可聚合乙烯基乙基醚。
16.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中所述親水內(nèi)核在其末端有一個自由基活性基團(tuán)。
17.按照權(quán)利要求16的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中所述親水外殼在其末端有一個烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)。
18.按照權(quán)利要求17的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)是一種自由基活性可聚合丙烯酸酯、自由基活性可聚合苯乙烯基、自由基活性可聚合甲基丙烯酸酯或自由基可聚合乙烯基乙基醚。
19.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用單層所述膠束包覆。
20.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用多層所述膠束包覆。
21.按照權(quán)利要求20的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用最多6層所述膠束包覆。
22.按照權(quán)利要求20的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中多層包括至少一套由兩層聚合物膠束和一層夾在它們中間的第二聚合物組成的共價鍵合層，所述第二聚合物的分子量大于8000道爾頓，其上面具有大量選自氨基、羧基和磺酸基的官能團(tuán)。
23.按照權(quán)利要求22的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中第二聚合物是聚烯丙基胺、聚乙烯基胺、多熔素、甲殼素、聚乙烯亞胺、聚(甲基)丙烯酸、羧甲基纖維素、藻酸、肝素或聚苯乙烯磺酸。
24.按照權(quán)利要求20的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中至少兩個膠束層相互交聯(lián)。
25.按照權(quán)利要求20的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用多層聚合物膠束包覆，其中多層包括至少一套由兩層聚合物膠束和夾在它們中間的一種低分子量分子組成的共價鍵合層，低分子量分子選自低級亞烷基二胺、戊二醛和乙烷二硫醇。
26.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中嵌段共聚物分子式如下 其中，L是指如下分子式的部分 或 其中，R1和R2獨(dú)立地指氫原子、C1-10烷基、芳基或芳基-C1-3烷基；r指2-5的整數(shù)，和其中，m指2-10,000的整數(shù)；n指2-10,000的整數(shù)；p指1-5的整數(shù)；和z指乙?；?、丙烯酰基、甲基丙烯?；?、肉桂?；?、烯丙基或乙烯基芐基。
27.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中嵌段共聚物分子式如下 其中，X是指有1-10個碳原子的烷基，它有一個氨基、羧基或巰基；Y是指如下分子式的部分或 其中，R11和R12獨(dú)立地指氫原子或C1-5烷基；R3指氫原子或甲基；R4指被羥基取代的C1-5烷基，該羥基可以被保護(hù)；和q指2-5的整數(shù)，以及其中，z指丙烯?；?、甲基丙烯?；⑷夤瘐；?、烯丙基或乙烯基芐基；m指2-10,000的整數(shù)；以及，n指2-10,000的整數(shù)。
28.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中嵌段共聚物分子式如下 其中，A指從有如下分子式的糖殘基通過Malaprade氧化反應(yīng)衍生而來的基團(tuán) 其中，虛線(---)之一指單鍵，而另一個指氫原子；和a和b獨(dú)立地指0或1的整數(shù)，以及其中L1指下述分子式的連接基團(tuán) 或 其中，R5和R6獨(dú)立地指氫原子、C1-6烷基、芳基或C1-3烷芳基；以及其中，m指2-10,000的整數(shù)；n指2-10,000的整數(shù)；和z指丙烯酰基、甲基丙烯酰基、肉桂?；⑾┍?、或乙烯基芐基。
29.按照權(quán)利要求1-28中任何一項(xiàng)的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡或眼內(nèi)透鏡。
30.一種用于減少生物醫(yī)學(xué)設(shè)備在插入動物體后的蛋白質(zhì)污染的方法，所述方法包括用一種固定在所述生物醫(yī)學(xué)設(shè)備表面的有效數(shù)量的抑制蛋白質(zhì)吸附的聚合物膠束來包覆該生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，所述膠束有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核或一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核，該膠束由一種HLB值范圍是約1-約40的嵌段共聚物組成。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述嵌段共聚物的HLB值范圍是約4-約20。
32.按照權(quán)利要求30的方法，其中膠束有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核。
33.按照權(quán)利要求30的方法，其中膠束有一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核。
34.按照權(quán)利要求30的方法，其中膠束被共價鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面。
35.按照權(quán)利要求34的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，其中親水內(nèi)核通過選自下列的共價鍵鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面 -O-，-S-， 和
36.按照權(quán)利要求30的方法，其中膠束有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核，并且親水外殼被共價鍵合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面。
37.按照權(quán)利要求30的方法，其中膠束有一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核，并且憎水外殼被共價鍵合到所述生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的表面。
38.按照權(quán)利要求36的方法，其中親水外殼基本上由聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯組成。
39.按照權(quán)利要求38的方法，其中親水外殼是聚乙二醇。
40.按照權(quán)利要求36的方法，其中憎水內(nèi)核是甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、聚(α-羥基羧酸)、聚(ω-羥基羧酸)。
41.按照權(quán)利要求40的方法，其中憎水內(nèi)核包括聚(α-羥基羧酸)、聚(ω-羥基羧酸)或甲基丙烯酸甲酯。
42.按照權(quán)利要求33的方法，其中憎水外殼在其末端有一個自由基活性基團(tuán)。
43.按照權(quán)利要求42的方法，其中所述憎水外殼在其末端有一個烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)。
44.按照權(quán)利要求43的方法，其中所述烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)是自由基活性可聚合丙烯酸酯、自由基活性可聚合苯乙烯基、自由基活性可聚合甲基丙烯酸酯或自由基可聚合乙烯基乙基醚。
45.按照權(quán)利要求32的方法，其中所述親水外殼在其末端有一個自由基活性基團(tuán)。
46.按照權(quán)利要求45的方法，其中所述親水外殼在其末端有一個烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)。
47.按照權(quán)利要求46的方法，其中烯鍵式不飽和可聚合基團(tuán)是自由基活性可聚合丙烯酸酯、自由基活性可聚合苯乙烯基、自由基活性可聚合甲基丙烯酸酯或自由基可聚合乙烯基乙基醚。
48.按照權(quán)利要求30的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用一層膠束包覆。
49.按照權(quán)利要求30的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用多層聚合物膠束包覆。
50.按照權(quán)利要求49的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用最多6層聚合物膠束包覆。
51.按照權(quán)利要求49的方法，其中多層包括至少一套由兩層聚合物膠束和一層夾在它們中間的第二聚合物組成的共價鍵合層，所述第二聚合物的分子量大于8000道爾頓，其上面具有大量選自氨基、羧基和磺酸基的官能團(tuán)。
52.按照權(quán)利要求51的方法，其中第二聚合物是聚烯丙基胺、聚乙烯基胺、多熔素、甲殼素、聚乙烯亞胺、聚(甲基)丙烯酸、羧甲基纖維素、藻酸、肝素或聚苯乙烯磺酸。
53.按照權(quán)利要求49的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備用多層聚合物膠束包覆，其中多層包括至少一套由兩層聚合物膠束和夾在它們中間的一種低分子量分子組成的共價鍵合層，低分子量分子選自低級亞烷基二胺、戊二醛和乙烷二硫醇。
54.按照權(quán)利要求30的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡或眼內(nèi)透鏡。
55.按照權(quán)利要求30的方法，其中嵌段共聚物有如下分子式 其中，L是指下述分子式的部分 或 其中，R1和R2獨(dú)立地指氫原子、C1-10烷基、芳基或芳基-C1-3烷基；r指2-5的整數(shù)，和其中，m指2-10,000的整數(shù)；n指2-10,000的整數(shù)；p指1-5的整數(shù)；和z指乙?；?、丙烯酰基、甲基丙烯?；?、肉桂酰基、烯丙基或乙烯基芐基。
56.按照權(quán)利要求30的方法，其中嵌段共聚物有如下分子式 其中，X是指有1-10個碳原子的烷基，它有一個氨基、羧基或巰基；Y是指有下述分子式的部分或 其中，R11和R12獨(dú)立地指氫原子或C1-5烷基；R3指氫原子或甲基；R4指被羥基取代的C1-5烷基，該羥基可以被保護(hù)；和q指2-5的整數(shù)，以及其中，z指丙烯?；?、甲基丙烯?；?、肉桂酰基、烯丙基或乙烯基芐基；m指2-10,000的整數(shù)；以及，n指2-10,000的整數(shù)。
57.按照權(quán)利要求30的方法，其中嵌段共聚物有如下分子式 其中，A指從有如下分子式的糖殘基通過Malaprade氧化反應(yīng)衍生而來的基團(tuán) 其中，虛線(---)之一指單鍵，而另一個指氫原子；和a和b獨(dú)立地指0或1的整數(shù)，以及其中L1指下述分子式的連接基團(tuán) 或 其中，R5和R6獨(dú)立地指氫原子、C1-6烷基、芳基或C1-3烷芳基；以及其中，m指2-10,000的整數(shù)；n指2-10,000的整數(shù)；和z指丙烯?；?、甲基丙烯?；⑷夤瘐；⑾┍?、或乙烯基芐基。
58.按照權(quán)利要求30-57中任何一項(xiàng)的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡或眼內(nèi)透鏡。
59.一種將客體分子釋放到動物體內(nèi)的方法，它包括(a)將所述客體分子結(jié)合到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備或膠束的表面上，或進(jìn)入生物醫(yī)學(xué)設(shè)備或膠束內(nèi)，(b)用至少一種固定在生物醫(yī)學(xué)設(shè)備表面上的聚合物膠束包覆該生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，所述膠束包含一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核或包含一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核，所述膠束由一種HLB值范圍是約1-約40的嵌段共聚物組成，以及(c)將所述生物醫(yī)學(xué)設(shè)備插入所述動物體內(nèi)。
60.按照權(quán)利要求59的方法，其中客體分子是一種藥物。
61.按照權(quán)利要求59的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡或眼內(nèi)透鏡。
62.按照權(quán)利要求60的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡，藥物是對治療眼疾有用的藥劑。
63.按照權(quán)利要求60的方法，其中藥物連到生物醫(yī)學(xué)設(shè)備上的連接是可生物降解的。
64.按照權(quán)利要求62的方法，其中眼疾是干眼綜合癥。
65.按照權(quán)利要求59的方法，其中膠束是層合的。
66.按照權(quán)利要求65的方法，其中藥物釋放是逐漸衰弱的。
67.一種用于減少生物醫(yī)學(xué)設(shè)備在插入動物體內(nèi)后的微生物污染的方法，該方法包括用有效數(shù)量的抗微生物的聚合物膠束包覆所述生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，所述膠束有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核或一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核，所述膠束由一種HLB值范圍是約1-約40的嵌段共聚物組成。
68.按照權(quán)利要求67的方法，其中所述嵌段共聚物的HLB值范圍是大約4-大約20。
69.按照權(quán)利要求67的方法，其中在生物醫(yī)學(xué)設(shè)備上附加存在一種抗微生物劑。
70.按照權(quán)利要求58的方法，其中生物醫(yī)學(xué)設(shè)備是隱形眼鏡。
71.按照權(quán)利要求70的方法，其中隱形眼鏡由聚甲基丙烯酸羥乙基酯構(gòu)成。
72.按照權(quán)利要求1的被包覆生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，它基本上阻止右旋糖苷對其的滲透。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種被包覆的生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，所述膠束有一個親水外殼和一個憎水內(nèi)核，或一個憎水外殼和一個親水內(nèi)核，該膠束由一種HLB值范圍是約1－約40的嵌段共聚物組成。該生物醫(yī)學(xué)設(shè)備上面有一個包覆層或多個包覆層。本發(fā)明還涉及該膠束作為藥物載體的用途。
文檔編號A61L31/10GK1434730SQ00818177
公開日2003年8月6日 申請日期2000年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月4日
發(fā)明者片岡一則, 長崎幸夫, 惠本和法, 飯島道弘 申請人:片岡一則, 長崎幸夫, 惠本和法, 飯島道弘