專利名稱：一種構(gòu)筑肝靶向載藥聚合物膠束的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種構(gòu)筑肝靶向載藥聚合物 膠束的方法，即通過共價(jià)鍵合有小分子藥物和糖的兩親性無規(guī)共聚物在水 相中的自組裝構(gòu)筑肝靶向載藥聚合物膠束的方法。
背景技術(shù)：
近年來，構(gòu)筑一些功能化的適用于生物藥物領(lǐng)域的聚合物膠束已經(jīng)成 為一個(gè)熱門的研究領(lǐng)域。將聚合物膠束用作藥物的傳送體系可以延長藥物 在血漿中的循環(huán)，減少給藥次數(shù)，提高藥物的生物利用率等。其中CN1524581公開了一種甲基聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物膠束載藥體系。在該 專利中作者將藥物與嵌段共聚物溶于一種極性溶劑中，通過微乳化-溶劑蒸 發(fā)法得到膠束載藥體系。CN1197396也公開了一種兩親性嵌段共聚物膠束 藥物釋放體系，其中親水性嵌段為聚(烯化氧)，疏水性嵌段為聚丙交酯等。 在該專利中疏水性藥物通過攪拌、加熱、超聲等物理作用摻入到嵌段共聚 物膠束中組成膠束藥物體系。為了進(jìn)一步提高聚合物膠束的靶向性， 一些靶向配體比如糖、葉酸、 RGD、抗體等被引入到聚合物膠束的表面使得這些膠束可以特異性地識別 某些細(xì)胞或組織，從而實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)給藥。如P. A. Bertin， J. M. Gibbs， C. K. R Shen， C. S. Thaxton， W. A. Russin, C. A. Mirkin and S. T. Nguyen的文章 "Multifunctional polymeric nanoparticles from diverse bioactive agents" (《Journal of the American Chemical Society》2006,128,4168-4169)報(bào)道了一 種表面可以鍵合有DNA以及靶向腫瘤抗體的含有抗腫瘤藥物的聚合物膠 束用做藥物傳送體系。CN1919181也公開了一種兩親性靶向聚合物膠束的 制備方法，其中以疏水性組分生物可降解聚合物和親水性組分聚乙烯亞胺 共聚物為載體，采用溶劑揮發(fā)法將藥物包裹在膠束中，靶向分子葉酸借助 氨基接枝到膠束表面。在以往的這些報(bào)道中，人們通常采用兩親性嵌段共聚物來構(gòu)筑聚合物 膠束，而且小分子藥物多數(shù)是通過物理包埋作用包裹在膠束中。為了進(jìn)一 步延長藥物在血漿中的循環(huán)以及更好地控制藥物的釋放，將小分子藥物共3價(jià)鍵合到聚合物上就成為一個(gè)很好的選擇。但是，這種共價(jià)鍵合有藥物的 嵌段共聚物的合成往往需要比較復(fù)雜的合成路線，而且往往需要一些特殊 的實(shí)驗(yàn)條件以及復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)操作等。而無規(guī)共聚物的制備往往可以在常規(guī) 的實(shí)驗(yàn)條件下便利實(shí)現(xiàn)。因此通過可以便利制備的共價(jià)鍵合有靶向配體和 小分子藥物的兩親性無規(guī)共聚物的自組裝構(gòu)筑靶向載藥聚合物膠束作為潛 在的藥物傳送體系是對以往構(gòu)筑功能化聚合物膠束方法的一個(gè)很大突破。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種合成與自組裝構(gòu)筑制備含有肝靶向配體糖和小分子 藥物的兩親性無規(guī)共聚物的肝靶向載藥聚合物膠束的簡便方法。 一種構(gòu)筑肝靶向載藥聚合物膠束的方法，包括-(1) 可聚合的藥物單體和糖單體的合成在有機(jī)溶劑中，枯草桿菌堿性蛋白酶、南極假絲酵母脂肪酶或者脂肪酶Lipase AY30催化小分子藥物與脂肪族二酸二乙烯酯反應(yīng)合成可聚合的藥物單體，枯草桿菌堿性蛋白 酶催化糖與脂肪族二酸二乙烯酯反應(yīng)合成可聚合的糖單體，并分離提純其產(chǎn)物；(2) 含有糖和小分子藥物的兩親性無規(guī)共聚物的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將 步驟(1)所得的可聚合藥物單體和可聚合糖單體用引發(fā)劑引發(fā)聚合反 應(yīng)得到合適粘度的聚合物，通過選擇合適的沉淀劑與可溶解該聚合物 的共溶劑，多次重復(fù)沉淀，并將沉淀物真空干燥得到兩親性無規(guī)共聚 物；(3) 肝耙向載藥聚合物膠束的制備將步驟(2)中制備的兩親性無規(guī)共 聚物溶解在合適的共溶劑中，然后在攪拌、加熱或者超聲下向其中加 入超純水，之后將該溶液對水透析，將透析袋內(nèi)的懸浮液離心、冷凍 干燥得到粉末狀載藥聚合物膠束。所述的有機(jī)溶劑為吡啶、丙酮或者甲苯。所述的小分子藥物為阿昔洛韋、利巴韋林等抗肝炎藥物，阿糖胞苷、 阿霉素等抗腫瘤藥物，普萘洛爾等p-阻斷劑類藥物中的一種。所述的脂肪族二酸二乙烯酯為丙二酸二乙烯酯、丁二酸二乙烯酯、己 二酸二乙烯酯、壬二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯、蘋果酸二乙烯酯或反 丁烯二酸二乙烯酯。所述的糖為半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖等單糖，乳糖、麥芽糖、 棉籽糖、蔗糖等寡糖，以及各種糖的衍生物、相應(yīng)的糖醇中的一種或多種 糖分子的組合物等。所述的引發(fā)劑為聚合反應(yīng)中的常規(guī)引發(fā)劑，例如偶氮二異丁腈。所述的沉淀劑為能溶解糖單體和藥物單體，但不能溶解得到的共聚物 的有機(jī)溶劑，如正己垸、二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、丙酮、甲苯、氯仿、 二氯甲垸、乙酸乙酯等溶劑以及上述兩種或多種溶劑的混合物。所述的共溶劑為既可溶解糖單體和藥物單體又可溶解共聚物的有機(jī)溶 劑，如乙二醇、丙三醇、乙二胺、氨基乙醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺等 溶劑以及上述兩種或多種溶劑的混合物。聚合物膠束的肝靶向行為研究將聚合物膠束與熒光素標(biāo)記的花生凝 集素在緩沖溶液中培養(yǎng)，然后離心并將離心后的產(chǎn)物多次水洗除去未綁定 的凝集素，最后將其分散在水中用激光共聚焦掃描顯微鏡觀察證明糖基團(tuán) 在膠束表面的存在。將聚合物膠束分別加入到不同的腫瘤細(xì)胞中，在37攝 氏度下培養(yǎng)，然后用酶標(biāo)儀等測定聚合物膠束對不同腫瘤細(xì)胞生存能力的 影響，考察膠束的肝靶向行為。本發(fā)明方法首先通過將酶催化選擇性酯交換反應(yīng)與自由基共聚反應(yīng)相 結(jié)合，兩步便利合成共價(jià)鍵合有糖和小分子藥物的兩親性無規(guī)共聚物，然 后將這些無規(guī)共聚物在水相中自組裝制備肝靶向載藥聚合物膠束。本方法 合成路線簡潔，不需要保護(hù)/去保護(hù)步驟，反應(yīng)條件溫和，操作簡單易行， 并可以很好地控制得到的膠束的載藥量以及靶向配體的含量，適合于構(gòu)筑 各種不同耙向性的聚合物膠束。本發(fā)明相對于已經(jīng)報(bào)道的靶向性聚合物膠束的制備具有以下優(yōu)點(diǎn)1) 利用兩親性無規(guī)共聚物構(gòu)筑肝靶向載藥聚合物膠束，其中聚合物的制備條 件溫和，步驟簡單，操作易行；2)可以通過控制共聚單體的類型以及投料 比得到一系列具有不同載藥量和靶向性的功能聚合物膠束。


圖1為本發(fā)明制備方法過程示意圖。圖2為本發(fā)明實(shí)施例7中乳糖功能化的含有利巴韋林的聚合物膠束的 透射電子顯微鏡圖。圖3為本發(fā)明實(shí)施例7中的通過動(dòng)態(tài)光散射測定的乳糖功能化的含有 利巴韋林的聚合物膠束的尺寸分布圖。圖4為本發(fā)明實(shí)施例8中乳糖功能化的含有阿糖胞苷的聚合物膠束的 透射電子顯微鏡圖。圖5為本發(fā)明實(shí)施例9中幾種含有利巴韋林的聚合物膠束對人體肝腫 瘤細(xì)胞(hepG2細(xì)胞)的生長抑制活性?！醮鞵BS磷酸緩沖溶液；■代表不含糖的利巴韋利的聚合物膠束；*代表葡萄糖功能化的含有利巴韋林的聚合物膠束；▲代表半乳糖功能化的含有利巴韋林的聚合物膠束；T代表乳糖功能化的含有利巴韋林的聚合物膠束。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例有利于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例l:可聚合利巴韋林己二酸乙烯酯的酶促合成將利巴韋林(1.0 g)、己二酸二乙烯酯(3.2 g)、南極假絲酵母脂肪酶 (0.2 g)以及丙酮(80 mL)加入到250 mL錐形瓶中，然后將其放入50 攝氏度的恒溫振蕩培養(yǎng)箱中，在250轉(zhuǎn)每分鐘下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后， 過濾除去酶并減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，粗產(chǎn)物用甲醇溶解加等量硅膠拌樣， 產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離提純。得到的產(chǎn)物利巴韋林己二酸乙烯酯為白色固體， 產(chǎn)率78%。該產(chǎn)物的核磁共振、紅外光譜、質(zhì)譜、元素分析測試結(jié)果如下'好層及f50艦故，爐SO-^ <J "卿& 7坊，7." ^， 7場， 7.2/ Wrf， 2丑,/ = <U /fe, / = "J好z人5.卵"2私/ = 6.4孖力，5.67 " 1&, / =fl^， 5J7 " 7好，/ = 5.S Z/z人4朋"J好,J = ".0丑力，4" " 7丑，/ = "力刷，r挑，鄉(xiāng)4做2坊，" 2好，/ = 刷，233 " W, / ="C層及(i253f扱,Z)MSO-^ 3 "汰7， 26汰& 風(fēng)0，"丄7，"2, 7", 7汰9, ".2,似33.2, 2", 2 .力 /及(X5r， c挑力J"9， J"/, "77，7729， 7柳； 甜-MS 一力"7 /M+7Va/，.ir—es C, 5.57/ 7V,實(shí)施例2:可聚合阿糖胞苷己二酸乙烯酯的酶促合成按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所采用的藥物為抗腫瘤藥物阿糖胞 苷，所采用的酶為枯草桿菌蛋白酶，所采用的有機(jī)溶劑為吡啶。得到的產(chǎn) 物阿糖胞苷己二酸乙烯酯為淡黃色固體，產(chǎn)率46%。該產(chǎn)物的核磁共振、紅外光譜、質(zhì)譜測試結(jié)果如下AiV細(xì)(DMSO-^ <5 7.47 " 7好,/ = 7.4說人7.22爛風(fēng)/ ="扱, / = ".5 H力，7." J好)，7.ft2 6.做"J好，/ =義7及"，5.67 " 7H,/ = 7.4 H力，5.55 r附，2好人4卵W， J好,/ = ".0 J^), 465 W， 7好，/ = 好", ￥.27 f附，2好」，4.20 r附，7好)，J.卯r附，7好)，丄S7 (附，7好人f附，2及)，236 f附, 卿丄57—，鄉(xiāng)"CiV臓(DMSO畫^ 3 m/, 27汰7,嵌/, "5.6, "丄7, ， 9U， 6.7， S2.J, 77.2, 7"， 6",化5, 2", 2 .力 // r卿c柳力W9， 52", /柳，5W, 76; 甜-MS 一力■ /M+7V"/.實(shí)施例3:可聚合普奈洛爾己二酸乙烯酯的酶促合成按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所采用的藥物為p-阻斷劑類藥物普奈洛爾，所采用的酶為LipaseAY30，所采用的有機(jī)溶劑為甲苯。得到的產(chǎn)物普奈洛爾己二酸乙烯酯為淡黃色固體，產(chǎn)率68%。 該產(chǎn)物的核磁共振、紅外光譜、質(zhì)譜測試結(jié)果如下 '好7VM及fCDay <5 " Jg / = 7.5 ^j:人7.朋^Z， 1fT， / = 7.5 ^z人 r附,3好人7J6"/好人7.^^/，/^ /=6.2^:,/=".7好^，6.&2(</,風(fēng)/ = 7.5刷，—， 7場，"6 "很,/ = 2"刷，455 " /好, / = 6.2〃z)， A" 2/0，義卯2好人()w， 2.35-24/ f附，4j^， r附，4〃義丄"""C層及f腹SO-fl^ <5 77汰5, i5", W, "4.7， "7.7， "6.7，"6力，"5.S, 725.5,"么2，"汰9, M5J, 97.9, 72J， 6&i, 4&9， 47.6, 2" 2", 2 J， 2U，'/及卿r, c附力275《"外,/"6，"卯，792, 777; 一力冰"/M+H/.實(shí)施例4:可聚合半乳糖癸二酸乙烯酯的酶促合成按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所采用的底物為肝靶向配體半乳糖 和癸二酸二乙烯酯，所采用的酶為枯草桿菌堿性蛋白酶(l.Og)，所采用的 有機(jī)溶劑為吡啶。得到的產(chǎn)物半乳糖癸二酸乙烯酯為淡黃色固體，產(chǎn)率 45%。該產(chǎn)物的核磁共振和紅外光譜測試結(jié)果如下^TV遭pMSO-W <5 7.", 6.57, 6.20, 5.", 4",《卵，"7, "5, 4.5《4"， 4.26, 4.做，義卯,1W， 3.59,152， 7.56，丄^/"CiVAtt (DMSO-r/y 3 276.9, 77汰5>，"丄7,W./, Z .5, 72.《 7汰0,卯.& 6久5， 69.2, ".6， ".5, J6J, W.5, ".0, 24.5，.J及(KSr, c附力W卵,2W/，i755， W7, 〃55, 2做汰實(shí)施例5:可聚合乳糖癸二酸乙烯酯的酶促合成按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所采用的底物為肝靶向配體乳糖和 癸二酸二乙烯酯，所采用的酶為枯草桿菌堿性蛋白酶，所采用的有機(jī)溶劑 為吡啶。得到的產(chǎn)物乳糖癸二酸乙稀酯為淡黃色固體，產(chǎn)率32%。該產(chǎn)物的核磁共振和紅外光譜測試結(jié)果如下W層及(DMSO謹(jǐn)^ J "7, "7, 0《5.27, 偶線《45-^^2， 4.53， 4.25國 7, 1S2， ^ZM2 , 3.77, 2.97, 2.43， 230，丄53， 7.25;"CiVA OWfSO-rffi) 3 J72.《J7汰0，"汰& M丄/, 97.5， 96.2， 汰& S汰3， 7A3， 742, 74.0, 72.《7丄9, 77.7, 7汰& 6久& 6久《67.7, 6U， 6汰化5久& ".6, K ， K ， 27.9, 2 .& 23.6; J及卿r， c柳力3卿/ 747, /"7.實(shí)施例6:共價(jià)鍵合有乳糖和利巴韋林的兩親性無規(guī)共聚物的合成將利巴韋林己二酸乙烯酯(398 mg)和乳糖癸二酸乙烯酯(570 mg) 加入到含有DMSO (l.OmL)和偶氮二異丁腈的聚合管中，在70攝氏度，氮?dú)庵蟹磻?yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完成后將粗產(chǎn)物反復(fù)洗滌，直到不含有單體為止。 然后將沉淀物真空干燥得到淺黃色固體，轉(zhuǎn)化率34%。該產(chǎn)物的核磁共振、紅外光譜、凝膠滲透色譜測試結(jié)果如下3-私(及，5-仏6-好，2-做，J-做，6-啦r畫O好，J'畫OT,冰'-做，/'歸好，2'-好，4'畫私5'-好flm/ 6'-好o//a"w 2'-仏3'-好，做r/ 5'-及o/r/W/r/">，"CiV雄廣"MSO-W <5 ""， 〃M, "2.5， JT6汰8， "6.2, 2似.0,97.2， ".5, 汰《75.2, 75.i， 7", Z J, 72.& 7丄5， 7汰9，7汰& 7汰2， 7汰0， 6&7， 642， 6義7， 35.& 24力頂fXS/*, c挑力3"; 29", 2柳,7736,撥6, /"6， W， /風(fēng)/。76;GPC (2W" Af" = 27麵= 2.65.實(shí)施例7:共價(jià)鍵合有乳糖和阿糖胞苷的兩親性無規(guī)共聚物的合成按實(shí)施例5所述的方法，不同的是所采用的共聚單體為阿糖胞苷己二 酸乙烯酯和乳糖癸二酸乙烯酯。得到的產(chǎn)物為淺黃色固體，轉(zhuǎn)化率為31%。該產(chǎn)物的核磁共振、紅外光譜、凝膠滲透色譜測試結(jié)果如下^ iV雄P肌0-W <50-好qv似m6/"一， 7.2 -7.W —瑪o/5'-H勿似/Yi6i"e; 2-0好,6-0好，2'畫Oif, 3'-Off, 4'-0好,7-孖，2-" 3畫好,4-取5畫及，6畫好，r扁好，2'-fT, j'畫好，4'-F， 5'-好6'-H 2養(yǎng)丄""C層/ (DMSO-r^ 3 m6, m;嵌2, "5.& "3.5,P7.3， ".6, 9K， 77.《75.4, 75.2, 75.7, 7", 7", 72.9， 7", 7汰9，7汰3, 645,6/./, 316， WJ, 3汰2, 2iU, ".2， 249, 24.4;/及卿r， c附力/Z 5， "75， 7075;GP M ="卿,M萬=2.51實(shí)施例8:乳糖功能化的含有利巴韋林的聚合物膠束的制備首先將制備的共價(jià)鍵合有乳糖和利巴韋林的兩親性無規(guī)共聚物溶解在 二甲基亞砜中，然后在攪拌下向其中加入超純水，直到水含量為15%。然 后將得到的混合溶液放入到的透析袋中，對超純水透析2天，得到的即為 聚合物膠束溶液。通過透射電子顯微鏡觀察的該膠束的聚集形態(tài)為規(guī)則的 球形(見附圖2)。采用動(dòng)態(tài)光散射考察的聚合物膠束在水溶液中的直徑為 174±27納米(見附圖3)。實(shí)施例9:乳糖功能化的含有阿糖胞苷的聚合物膠束的制備按實(shí)施例5所述的方法，不同的是所采用的聚合物為共價(jià)鍵合有乳糖 和阿糖胞苷的兩親性無規(guī)共聚物。通過透射電子顯微鏡考察的聚合物膠束 的聚集形態(tài)為規(guī)則的球形(見附圖4),通過動(dòng)態(tài)光散射考察的聚合物膠束 在水溶液中的直徑為135±25納米。實(shí)施例10:糖功能化的含有利巴韋林的聚合物膠束的細(xì)胞毒性考察幾種不同的含有利巴韋林的聚合物膠束對人體肝腫瘤細(xì)胞(hepG2 細(xì)胞)的細(xì)胞毒性。具體步驟如下將hepG2細(xì)胞接種到含有10%胎牛血 清的RPMI1640培養(yǎng)液的96孔板中，在37攝氏度的二氧化碳培養(yǎng)箱中培 養(yǎng)。之后，將培養(yǎng)液換成含有不同聚合物膠束(分別為半乳糖功能化的含 有利巴韋林的聚合物膠束，乳糖功能化的含有利巴韋林的聚合物膠束，葡 萄糖功能化的含有利巴韋林的聚合物膠束以及不含糖的利巴韋林的聚合物 膠束)的RPMI1640培養(yǎng)液中繼續(xù)培養(yǎng)。采用磷酸緩沖溶液作為空白對照。 通過MTT染色法測定不同聚合物膠束對hepG2細(xì)胞的細(xì)胞毒性(見附圖 5)。
權(quán)利要求
1. 一種構(gòu)筑肝靶向載藥聚合物膠束的方法，包括(1)可聚合的藥物單體和糖單體的合成在有機(jī)溶劑中，枯草桿菌堿性蛋白酶、南極假絲酵母脂肪酶或者脂肪酶Lipase AY30催化小分子藥物與脂肪族二酸二乙烯酯反應(yīng)合成可聚合的藥物單體，枯草桿菌堿性蛋白酶催化糖與脂肪族二酸二乙烯酯反應(yīng)合成可聚合的糖單體，并分離提純其產(chǎn)物；(2)含有糖和小分子藥物的兩親性無規(guī)共聚物的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(1)所得的可聚合藥物單體和可聚合糖單體用引發(fā)劑引發(fā)的聚合反應(yīng)得到聚合物，通過選擇沉淀劑與可溶解該聚合物的共溶劑，重復(fù)沉淀，并將沉淀物真空干燥得到兩親性無規(guī)共聚物；(3)肝靶向載藥聚合物膠束的制備將步驟(2)中制備的兩親性無規(guī)共聚物溶解在共溶劑中，在攪拌、加熱、或超聲條件下向其中加入超純水，之后將該溶液對水透析，將透析袋內(nèi)的懸浮液離心、冷凍干燥得到粉末狀載藥聚合物膠束。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為吡啶、丙酮或者甲苯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的小分子藥物為抗肝炎藥物、抗腫瘤藥物、p-阻斷劑類藥物中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的脂肪族二酸二乙烯酯為丙二酸二乙烯酯、丁二酸二乙烯酯、己二酸二乙烯酯、壬二酸二乙烯 酯、癸二酸二乙烯酯、蘋果酸二乙烯酯或反丁烯二酸二乙烯酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的糖為單糖、寡糖、糖 的衍生物、相應(yīng)的糖醇中的一種或兩種以上糖分子的組合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的沉淀劑為正己烷、二 氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、丙酮、甲苯、氯仿、二氯甲垸、乙酸乙酯中 的一種或多種的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述共溶劑為乙二醇、丙三 醇、乙二胺、氨基乙醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺中的一種或多種的混 合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種構(gòu)筑肝靶向載藥聚合物膠束的方法，首先通過將酶促選擇性酯交換反應(yīng)與自由基共聚反應(yīng)相結(jié)合兩步便利合成共價(jià)鍵合有小分子藥物和糖的兩親性無規(guī)共聚物，然后再通過這些無規(guī)共聚物在水相中的自組裝制備肝靶向聚合物膠束的方法。本方法合成路線不需要保護(hù)/去保護(hù)步驟，反應(yīng)條件溫和，操作簡單易行，并可以很好地控制得到的聚合物膠束的載藥量以及靶向功能，適合于構(gòu)筑各種不同靶向性的載藥聚合物膠束。
文檔編號A61K31/7042GK101259286SQ20081006045
公開日2008年9月10日 申請日期2008年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日
發(fā)明者呂德水, 霞 李, 林賢福 申請人:浙江大學(xué)