專(zhuān)利名稱(chēng)：殼交聯(lián)聚合物膠束與其藥物與基因載體的形成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種殼交聯(lián)聚合物膠束及其形成方法，本發(fā)明還涉及一種殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，本發(fā)明又涉及一種殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法。
背景技術(shù)：
1970年代，藥劑學(xué)上萌發(fā)新觀念，即所謂藥物輸送系統(tǒng)(DrugDelivery System，DDS)，此藥物輸送系統(tǒng)是將藥物劑型設(shè)計(jì)成具有控釋性(controlled release)及靶向性(targeting)等特性，使其在被服用后，在未到達(dá)目標(biāo)部位之前不會(huì)釋出藥物或降解含量，而是在達(dá)目標(biāo)部位或組織時(shí)，才會(huì)依一定速率釋出有效量，并維持期望時(shí)段，以達(dá)到使藥物副作用、服用劑量及服用次數(shù)減少等優(yōu)點(diǎn)。
近期已發(fā)展出多種藥物載體將藥物輸送至身體中，其中之一為膠束藥物載體，但此膠束藥物載體會(huì)有在體內(nèi)未達(dá)到目標(biāo)位置就爆裂(burst out)的缺點(diǎn)，所以在體內(nèi)并不穩(wěn)定(在體內(nèi)半衰期短)。
因此，業(yè)界亟需提出一種具有更穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的膠束藥物載體。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一是提供一種殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種殼交聯(lián)聚合物膠束。
本發(fā)明的又一目的是提供一種殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明提供一種殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其包括官能化兩性聚合物的末端，以形成含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物；使多個(gè)含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物聚集形成聚合物膠束，且可交聯(lián)官能團(tuán)位于聚合物膠束外層；以及使聚合物膠束外層的可交聯(lián)官能團(tuán)交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明另提供一種殼交聯(lián)聚合物膠束，包括聚合物膠束，此聚合物膠束是由多個(gè)兩性聚合物聚集而成，且此聚合物膠束的外殼具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明又提供一種殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，其包括官能化兩性聚合物的末端，以形成含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物；混合多個(gè)含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物與藥物，使含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物聚集，以形成包覆藥物的聚合物膠束藥物載體，且可交聯(lián)官能團(tuán)位于包覆藥物的聚合物膠束藥物載體外層；以及使包覆藥物的聚合物膠束藥物載體外層的可交聯(lián)官能團(tuán)交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明再提供一種殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法，其包括官能化兩性聚合物的末端，以形成含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物；混合多個(gè)含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物與基因，使含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物聚集，以形成包覆基因的聚合物膠束基因載體，且可交聯(lián)官能團(tuán)位于包覆基因的聚合物膠束基因載體外層；以及使包覆基因的聚合物膠束基因載體外層的可交聯(lián)官能團(tuán)交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體。
此膠束的優(yōu)點(diǎn)包括親水聚合物結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的隱藏(stealth)特性，此特性可使膠束避開(kāi)免疫系統(tǒng)的摧毀，延長(zhǎng)藥物在血液中的滯留時(shí)間，以增加藥物被利用的機(jī)率。
此外，可將藥物載體或基因載體的粒徑控制在納米范圍，經(jīng)由特定大小對(duì)血管滲透的選擇效果，加強(qiáng)藥物集中目標(biāo)于病征。
再者，借助殼層交聯(lián)技術(shù)提高膠束的穩(wěn)定度，使其具降解調(diào)控的特性，以使其所包覆的藥物在被服用后，在未到達(dá)目標(biāo)部位之前不會(huì)爆裂(brust out)而釋出藥物或降解含量，而在達(dá)目標(biāo)部位或組織時(shí)，才會(huì)依一定速率釋出有效量，并維持期望時(shí)段，以達(dá)到使藥物副作用、服用劑量及服用次數(shù)減少等優(yōu)點(diǎn)。加上其結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性，可使其在催化、藥物傳送、細(xì)胞與酶的轉(zhuǎn)殖以及基因治療等領(lǐng)域具備極大的應(yīng)用潛力。


圖1A至圖1D為一系列示意圖，用以說(shuō)明本發(fā)明形成殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法。
圖2A為本發(fā)明實(shí)施例一的NMR圖。
圖2B為本發(fā)明實(shí)施例二的NMR圖。
圖3A與圖3B為本發(fā)明實(shí)施例二在不同時(shí)間的粒徑分布圖。
圖4為本發(fā)明的藥物包覆量圖。
具體實(shí)施例方式
殼交聯(lián)聚合物膠束與其形成方法為使本發(fā)明更容易地被了解，先說(shuō)明膠束(micelle)的形成機(jī)制兩性(amphiphilic)聚合物是一種表面活性劑，當(dāng)水中兩性聚合物濃度很低時(shí)，兩性聚合物會(huì)吸附在空氣和水的界面，借其親水端與水水合，以降低表面張力，此時(shí)溶液中的兩性聚合物幾乎是以單體存在；當(dāng)兩性聚合物濃度提高至界面吸附飽和量時(shí)，未能吸附在界面的兩性聚合物會(huì)以親水端朝外、疏水端朝內(nèi)的方式自行聚集(self assembly)成膠束(micelle)，此時(shí)兩性聚合物的濃度即為臨界膠束濃度(critical micelle concentration，CMC)。
一般而言，實(shí)務(wù)上如欲形成膠束，則需要參考每個(gè)表面活性劑、水相與油相的三相圖的膠束形成區(qū)的位置，再根據(jù)此區(qū)所示的濃度來(lái)配制溶液而形成膠束，且膠束區(qū)的位置因所使用的表面活性劑材料、水相材料、油相材料與溫度等因素而改變，故下列實(shí)施內(nèi)容的兩性聚合物所使用的量請(qǐng)參考其三相圖來(lái)決定。
本發(fā)明的殼交聯(lián)聚合物膠束40的形成方法如圖1A至圖1D所示，將于如下作詳細(xì)說(shuō)明首先將圖1A所示的兩性聚合物10的末端官能化，以形成如圖1B所示的含可交聯(lián)官能團(tuán)R的兩性聚合物20。
上述的兩性聚合物10為生物兼容性?xún)尚跃酆衔锊牧?，以適用于人體，如聚丙烯酸(poly acrylic acid，PAA)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚己內(nèi)酯(poly caprolactone，PCL)、聚乳酸(poly lactic acid，PLA)、聚甘醇酸(poly glycolic acid，PLA)、聚乳酸-羥乙酸(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)等。
此外，上述的官能化包括如醛基化、羧基化或胺基化等，但并不限于上述的官能化，只要是使膠束在隨后得以進(jìn)行殼交聯(lián)反應(yīng)的官能化皆屬于本發(fā)明的范圍，且官能化的方式可利用已知或未來(lái)研發(fā)的官能化方式進(jìn)行。其中醛基化可利用氧化劑使兩性聚合物10的末端氧化成醛基，且此氧化劑包括正六價(jià)鉻Cr(VI)(三氧化鉻·吡啶絡(luò)合物(CrO3·pyridine))、瓊斯(Jones)氧化劑、沙瑞特(Sarett)氧化劑((C6H5N)2·CrO3)、柯林斯(Collins)氧化劑、氯鉻酸吡啶(PCC)、二鉻酸吡啶(PDC)、二甲基亞砜(DMSO)、莫發(fā)特(Moffatt)氧化劑(DMSO和DCC(二環(huán)己基碳二亞胺))、二甲基亞砜乙酸酐、二甲基亞砜磷酸氧化物、二甲基亞砜三氧化硫、斯文(Swern)氧化劑(二甲基亞砜乙二酰氯或三氟乙酸酐)、戴斯-馬丁(Dess-Martin)過(guò)碘烷(超價(jià)碘)、歐芬腦爾(Oppenauer)氧化劑(Al(OiPr)3)、二氧化錳(MnO2)和臭氧；此外，醛基化還可利用接枝劑使兩性聚合物10的末端醛基化，且此接枝劑包括末端為氨基、羥基、羧基和醛基的肽、多糖(葡萄糖、殼多糖)及其衍生物、PAA和聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol，PVA)等的衍生物。其中羧基化可利用氧化劑使兩性聚合物10的末端羥基直接氧化成羧基或利用醛基氧化成羧基，且此氧化劑包括正六價(jià)鉻Cr(VI)(H2CrO4、HCrO4-、CrO42-、Cr2O72-、Na2Cr2O7、H2Cr2O7、CrO3)、Jones氧化劑、Sarett氧化劑((C6H5N)2·CrO3)、Collins氧化劑、氯鉻酸吡啶(PCC)、KMnO4和HMnO4；此外，羧基化還可利用接枝劑使兩性聚合物10的末端羧基化，且此接枝劑包括末端為氨基、羥基、羧基和醛基的肽、多糖(葡萄糖、殼多糖)及其衍生物、PAA和PVA等的衍生物。其中胺基化可利用胺化劑使兩性聚合物10的末端胺化成胺基，且此胺化劑包括用活化劑如TsCl(對(duì)甲苯磺酰氯)、MsCl(甲基磺酰氯)、DCC、Ac2O(乙酸酐)、TFAA(三氟乙酸酐)、鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、丁烯二酸酐(2-butenedioic)活化后直接用液態(tài)氨或氨水取代；或用疊氮化物(N3-)取代再用還原劑還原或氫化；或用過(guò)量二胺取代成胺基；此外，胺基化還可利用接枝劑使兩性聚合物10的末端胺基化，且此接枝劑包括末端為氨基、羥基、羧基和醛基的肽、多糖(葡萄糖、殼多糖)及其衍生物、PAA和PVA等的衍生物。
接下來(lái)使多個(gè)含可交聯(lián)官能團(tuán)R的兩性聚合物20與油相、水相混合，并使其濃度高于臨界膠束濃度(critical micelleconcentration，CMC)，以使多個(gè)含可交聯(lián)官能團(tuán)R的兩性聚合物20自行聚集形成聚合物膠束30，如圖1C所示，且該可交聯(lián)官能團(tuán)R位于該聚合物膠束30外層，以使之后的殼交聯(lián)反應(yīng)得以進(jìn)行。
接下來(lái)使聚合物膠束30外層的可交聯(lián)官能團(tuán)R交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束40，如圖1D所示。其中所使用的交聯(lián)劑包括含胺基、羥基、羧基和醛基的雙(或以上)官能團(tuán)化合物，2，2’-亞乙二氧基二乙胺、1，2-乙二胺(ethylenediamine)、1，2-二氨基丙烷、1，3-二氨基丙烷、1，3-二氨基-2-羥基丙烷、1，3-二氨基-2-甲基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，3-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基壬烷、1，10-二氨基癸烷、1，11-二氨基十一烷、1，12-二氨基十二烷、1，4-二氨基環(huán)己烷及其異構(gòu)物；2，3-二氨基甲苯及其異構(gòu)物、2，3-二氨基吡啶及其異構(gòu)物、1，5-二氨基萘及其異構(gòu)物、2，6-二氨基嘌呤及其異構(gòu)物、1，2-二氨基蒽醌及其異構(gòu)物、4，4’-二氨基二苯基甲烷、2，7-二氨基芴、肽、多糖(葡萄糖、殼多糖)、PAA、PVA、乙二醇、聚乙二醇(PEG，Mw108～2000)、1，3-丙二醇及其異構(gòu)物、1，4-丁二醇及其異構(gòu)物、1，5-戊二醇及其異構(gòu)物、1，3-戊二醇及其異構(gòu)物、1，6-已二醇及其異構(gòu)物、1，7-庚二醇及其異構(gòu)物、1，8-辛二醇及其異構(gòu)物、1，9-壬二醇及其異構(gòu)物、1，10-癸二醇及其異構(gòu)物、1，11-十一烷二醇及其異構(gòu)物、1，12-十二烷二醇及其異構(gòu)物、1，4-環(huán)己二醇及其異構(gòu)物、2，3-甲苯二醇及其異構(gòu)物、2，3-吡啶二醇及其異構(gòu)物、2，6-嘌呤二醇及其異構(gòu)物、1，5-萘二醇及其異構(gòu)物、1，2-蒽醌二醇及其異構(gòu)物、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、乙醇醛、乙醇醛二聚體、乙二醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、十一烷二醛、十二烷二醛、十三烷二醛等，且所形成的殼交聯(lián)聚合物膠束40的尺寸大體為10～300nm。
其中醛基交聯(lián)后的殼結(jié)構(gòu)為殼聚合物-CO-交聯(lián)劑-CO-殼聚合物等；羧基交聯(lián)后的殼結(jié)構(gòu)為殼聚合物-COO-交聯(lián)劑-COO-殼聚合物等；胺基交聯(lián)后的殼結(jié)構(gòu)為殼聚合物-NH-交聯(lián)劑-NH-殼聚合物等。且交聯(lián)后的聚合物膠束40的外殼S并不限于上面所述的結(jié)構(gòu)，只要是可降低膠束爆裂(brust out)現(xiàn)象與/或其它因素的交聯(lián)外殼，皆屬于本發(fā)明的范圍。
此外，尚可將藥物或基因置于上述的殼交聯(lián)聚合物膠束40中，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體或殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體。其形成方式將于以下敘述。
殼交聯(lián)聚合物膠束藥物或基因載體的形成方法首先將如1A圖所示的兩性聚合物10的末端官能化，以形成如圖1B所示的含可交聯(lián)官能團(tuán)R的兩性聚合物20，而此官能化方式如上所述，故不再贅述。
接下來(lái)將藥物或基因溶于油相或水相中，再與多個(gè)含可交聯(lián)官能團(tuán)R的兩性聚合物20和水相或油相混合，以使含可交聯(lián)官能團(tuán)R的兩性聚合物20自行聚集，以形成包覆藥物的聚合物膠束藥物載體或包覆該基因的聚合物膠束基因載體，且可交聯(lián)官能團(tuán)R位于包覆該藥物或基因的聚合物膠束藥物載體30外層，以使之后的殼交聯(lián)反應(yīng)得以進(jìn)行。
接下來(lái)使包覆藥物或基因的聚合物膠束藥物載體30外層的可交聯(lián)官能團(tuán)R交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束藥物或基因載體40，且此交聯(lián)方式如上所述，故不再贅述。
綜上所述，本技術(shù)包括先將兩性聚合物進(jìn)行末端化學(xué)改性，使兩性聚合物末端具有胺基(-NH2)、羧基(CO2H)或醛基(-CHO)等可交聯(lián)官能團(tuán)后，再自我聚集成膠束，并進(jìn)行膠束表面交聯(lián)以形成殼交聯(lián)聚合物膠束，且膠束中可含藥物或基因，以作為藥物載體或基因載體。其中該藥物包括化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)藥物與/或基因藥物；該基因包括基因藥物。
此膠束的優(yōu)點(diǎn)包括親水聚合物結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的隱藏(stealth)特性，此特性可使膠束避開(kāi)免疫系統(tǒng)的摧毀，延長(zhǎng)藥物在血液中的滯留時(shí)間，以增加藥物被利用的機(jī)率。
此外，可將藥物載體或基因載體的粒徑控制在納米范圍，經(jīng)由特定大小對(duì)血管滲透的選擇效果，加強(qiáng)藥物集中目標(biāo)于病征。
再者，借助殼層交聯(lián)技術(shù)提高膠束的穩(wěn)定度，使其具降解調(diào)控的特性，以使其所包覆的藥物在被服用后，在未到達(dá)目標(biāo)部位之前不會(huì)爆裂(brust out)而釋出藥物或降解含量，而在達(dá)目標(biāo)部位或組織時(shí)，才會(huì)依一定速率釋出有效量，并維持期望時(shí)段，以達(dá)到使藥物副作用、服用劑量及服用次數(shù)減少等優(yōu)點(diǎn)。加上其結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性，可使其在催化、藥物傳送、細(xì)胞與酶的轉(zhuǎn)殖以及基因治療等領(lǐng)域具備極大的應(yīng)用潛力。
此外，殼交聯(lián)聚合物膠束藥物或基因載體40的尺寸并無(wú)特定限制，視所承載的藥物與基因而定，但一般為10～500nm。
為使本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能更明顯易懂，下文特舉出較佳實(shí)施例，并配合附圖，作詳細(xì)說(shuō)明如下實(shí)施例一 CHO-PEG-h-PCL包覆DPH將1份(以摩爾比計(jì)，以下相同)聚乙二醇(poly ethyleneglycol，mPEG)溶于甲苯(toluene)中，再加入三乙基鋁(triethylaluminum，AlEt3)或2-乙基己酸錫[Tin(II)2-ethylhexanoate，stannous octoate，Sn(Oct)2]為催化劑，在室溫下加入1份己內(nèi)酯(caprolactone)單體進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合(ring openpolymerization)，制備mPEG-b-PCL。再用三甲基硅化碘(iodotrimethylsilane，TMSI)將甲氧基去保護(hù)，得到雙頭為羥基的PEG-b-PCL。
將PEG-b-PCL(PEG45-b-PCL9，分子量為3500)溶于二氯甲烷，再于室溫加入2.4份氧化劑Dess-Martin反應(yīng)24小時(shí)，以離心分離取上層液，減壓濃縮后，再以正己烷進(jìn)行沉降純化，以得到PEG末端氧化成醛基的CHO-PEG-b-PCL。
將CHO-PEG-b-PCL溶于無(wú)菌水中，形成濃度為4重量％的溶液，同時(shí)在室溫下加入二苯己三烯(diphenylhexatriene，DPH)與交聯(lián)劑2，2’-亞乙二氧基二乙胺(2，2’-(ethylenedioxy)diethylamine)反應(yīng)12小時(shí)。
實(shí)施例二 Pluronic L121-CHO包覆DPH將1份Pluronic L121(PEO5-PPO68-PEO5，聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物，分子量為4400)溶于除水的二氯甲烷，再于室溫加入2.4份氧化劑Dess-Martin反應(yīng)24小時(shí)，以離心分離取上層液，減壓濃縮后，再以正己烷進(jìn)行沉降純化，以得到PEO末端氧化成醛基的Pluronic L121-CHO。
將Pluronic L121-CHO溶于無(wú)菌水中，形成濃度為1重量％的溶液，同時(shí)在室溫下加入二苯基己三烯(diphenylhexatriene，DPH)和交聯(lián)劑2，2’-亞乙二氧基二乙胺(2，2’-(ethylenedioxy)diethylamine)反應(yīng)12小時(shí)。
實(shí)施例三 CHO-PEG-b-PCL包覆喜樹(shù)堿藥物將實(shí)施例一的CHO-PEG-b-PCL溶于DMSO中，形成濃度為4重量％的溶液，同時(shí)在室溫下加入喜樹(shù)堿(camptothecin)與交聯(lián)劑2，2’-亞乙二氧基二乙胺(2，2’-(ethylenedioxy)diethylamine)反應(yīng)12小時(shí)。
鑒定與分析官能團(tuán)鑒定圖2A與圖2B分別為實(shí)施例一與實(shí)施例二中的官能化兩性聚合物CHO-PEG-b-PCL與Pulronic L121-CHO的NMR圖譜。
結(jié)果顯示，CHO-PEG-b-PCL和Pulronic L121-CHO皆有化學(xué)位移(chemical shifts)9.8ppm的醛基(CHO group)特征值，顯示兩者經(jīng)官能化的兩性聚合物皆具有醛基。
粒徑分析圖3A為實(shí)施例二中的殼交聯(lián)聚合物(Pulronic L121-CHO)膠束的粒徑分析。
結(jié)果顯示它的粒徑在107.3nm有最高的分布。
穩(wěn)定度分析圖3A與圖3B分別為實(shí)施例二中的殼交聯(lián)聚合物(PulronicL121-CHO)膠束的粒徑分析與其經(jīng)過(guò)30天后的粒徑分析。
結(jié)果顯示經(jīng)交聯(lián)后30天后，膠束的粒徑仍沒(méi)有明顯的變化。此外，未經(jīng)交聯(lián)的膠束在第11天開(kāi)始有沉淀產(chǎn)生，顯示本發(fā)明的交聯(lián)處理的確能夠提高膠束的穩(wěn)定度。
藥物包覆量聚合物載體的藥物釋放速率，如在PBS(Phosphate bufferedsaline，磷酸鹽緩沖鹽水)中聚合物載體包埋的喜樹(shù)堿藥物，釋放出來(lái)轉(zhuǎn)換成羧化物形式(carboxylate form)的速率，低于直接溶于DMSO當(dāng)中，顯示聚合物納米載體具有保護(hù)喜樹(shù)堿，不在中性水溶液中失去活性，并緩慢釋出。
圖4為實(shí)施例一中的殼交聯(lián)聚合物(CHO-PEG-b-PCL)膠束與其未交聯(lián)的聚合物膠束在形成20小時(shí)后的UV光譜儀(354nm)圖，顯示膠束包覆DPH的量。
結(jié)果顯示經(jīng)交聯(lián)的聚合物膠束其DPH包覆量較高。
以上所述僅為本發(fā)明較佳實(shí)施例，然其并非用以限定本發(fā)明的范圍，任何熟悉本項(xiàng)技術(shù)的人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可在此基礎(chǔ)上做進(jìn)一步的改進(jìn)和變化，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)以本申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)所界定的范圍為準(zhǔn)。
附圖中符號(hào)的簡(jiǎn)單說(shuō)明如下
10兩性聚合物20含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物30聚合物膠束40殼交聯(lián)聚合物膠束R可交聯(lián)官能團(tuán)S外殼
權(quán)利要求
1.一種殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，包括官能化一兩性聚合物的末端，以形成含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物；使多個(gè)該含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物聚集形成聚合物膠束，且該可交聯(lián)官能團(tuán)位于該聚合物膠束外層；以及使該聚合物膠束外層的可交聯(lián)官能團(tuán)交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該官能化包括醛基化。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該醛基化是利用氧化劑使該兩性聚合物的末端氧化。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該氧化劑包括三氧化鉻·吡啶絡(luò)合物、瓊斯氧化劑、沙瑞特氧化劑、柯林斯氧化劑、氯鉻酸吡啶、二鉻酸吡啶、二甲基亞砜、莫發(fā)特氧化劑、二甲基亞砜乙酸酐、二甲基亞砜磷酸氧化物、二甲基亞砜三氧化硫、斯文氧化劑、戴斯-馬丁過(guò)碘烷、歐芬腦爾氧化劑、二氧化錳和臭氧。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該醛基化是利用接枝劑使這些兩性聚合物的末端醛基化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該接枝劑包括末端為氨基、羥基、羧基和醛基的肽、多糖及其衍生物、聚丙烯酸和聚乙烯醇的衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該官能化包括羧基化。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該羧基化是利用氧化劑使該兩性聚合物的末端氧化。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該氧化劑包括H2CrO4、HCrO4-、CrO42-、Cr2O72-、Na2Cr2O7、H2Cr2O7、CrO3、瓊斯氧化劑、沙瑞特氧化劑、柯林斯氧化劑、氯鉻酸吡啶、KMnO4和HMnO4。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該羧基化是利用接枝劑使該兩性聚合物的末端羧基化。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該接枝劑包括末端為氨基、羥基、羧基和醛基的肽、多糖及其衍生物、聚丙烯酸和聚乙烯醇的衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該官能化包括胺基化。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該胺基化是利用胺化劑使該兩性聚合物的末端胺化。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該胺化劑包括活化劑活化后直接用液態(tài)氨或氨水取代；或用疊氮化物取代再用還原劑還原或氫化；或用過(guò)量二胺取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該胺基化是利用接枝劑使該兩性聚合物的末端胺基化。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該接枝劑包括末端為氨基、羥基、羧基和醛基的肽、多糖及其衍生物、聚丙烯酸和聚乙烯醇的衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該兩性聚合物為生物兼容性?xún)尚跃酆衔锊牧稀?br> 18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該生物兼容性?xún)尚跃酆衔锊牧习ň郾┧?、聚乙二醇、聚己?nèi)酯、聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸-羥乙酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中使該聚合物膠束外層交聯(lián)的步驟所使用的交聯(lián)劑包括2，2’-亞乙二氧基二乙胺、1，2-乙二胺、1，2-二氨基丙烷、1，3-二氨基丙烷、1，3-二氨基-2-羥基丙烷、1，3-二氨基-2-甲基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，3-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基壬烷、1，10-二氨基癸烷、1，11-二氨基十一烷、1，12-二氨基十二烷、1，4-二氨基環(huán)己烷及其異構(gòu)物、2，3-二氨基甲苯及其異構(gòu)物、2，3-二氨基吡啶及其異構(gòu)物、1，5-二氨基萘及其異構(gòu)物、2，6-二氨基嘌呤及其異構(gòu)物、1，2-二氨基蒽醌及其異構(gòu)物、4，4’-二氨基二苯基甲烷、2，7-二氨基芴及其異構(gòu)物、肽、多糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇、乙二醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇及其異構(gòu)物、1，4-丁二醇及其異構(gòu)物、1，5-戊二醇及其異構(gòu)物、1，3-戊二醇及其異構(gòu)物、1，6-己二醇及其異構(gòu)物、1，7-庚二醇及其異構(gòu)物、1，8-辛二醇及其異構(gòu)物、1，9-壬二醇及其異構(gòu)物、1，10-癸二醇及其異構(gòu)物、1，11-十一烷二醇及其異構(gòu)物、1，12-十二烷二醇及其異構(gòu)物、1，4-環(huán)己二醇及其異構(gòu)物、2，3-甲苯二醇及其異構(gòu)物、2，3-吡啶二醇及其異構(gòu)物、2，6-嘌呤二醇及其異構(gòu)物、1，5-萘二醇及其異構(gòu)物、1，2-蒽醌二醇及其異構(gòu)物、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、乙醇醛、乙醇醛二聚體、乙二醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、十一烷二醛、十二烷二醛、十三烷二醛。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法，其中該殼交聯(lián)聚合物膠束的尺寸為10～300nm。
21.一種殼交聯(lián)聚合物膠束，包括聚合物膠束，該聚合物膠束是由多個(gè)兩性聚合物所聚集而成，且該聚合物膠束的外殼具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的殼交聯(lián)聚合物膠束，其中該兩性聚合物為生物兼容性?xún)尚跃酆衔锊牧稀?br> 23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的殼交聯(lián)聚合物膠束，其中該生物兼容性?xún)尚跃酆衔锊牧习ň郾┧帷⒕垡叶?、聚己?nèi)酯、聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸-羥乙酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的殼交聯(lián)聚合物膠束，其中該交聯(lián)結(jié)構(gòu)包括殼聚合物-CO-交聯(lián)劑-CO-殼聚合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的殼交聯(lián)聚合物膠束，其中該交聯(lián)結(jié)構(gòu)包括殼聚合物-COO-交聯(lián)劑-COO-殼聚合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的殼交聯(lián)聚合物膠束，其中該交聯(lián)結(jié)構(gòu)包括殼聚合物-NH-交聯(lián)劑-NH-殼聚合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的殼交聯(lián)聚合物膠束，在該殼交聯(lián)聚合物膠束中還包括藥物或基因。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的殼交聯(lián)聚合物膠束，其中該藥物包括化學(xué)藥物與/或蛋白質(zhì)藥物。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的殼交聯(lián)聚合物膠束，其中該基因包括基因藥物。
30.一種殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，包括官能化一兩性聚合物的末端，以形成含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物；混合多個(gè)該含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物與藥物，使該些含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物聚集，以形成包覆該藥物的聚合物膠束藥物載體，且該可交聯(lián)官能團(tuán)位于該包覆該藥物的聚合物膠束藥物載體外層；以及使該包覆該藥物的聚合物膠束藥物載體外層的可交聯(lián)官能團(tuán)交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，其中該官能化包括醛基化。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，其中該官能化包括羧基化。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，其中該官能化包括胺基化。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，其中該兩性聚合物為生物兼容性?xún)尚跃酆衔锊牧稀?br> 35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，其中該藥物包括化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)藥物與/或基因藥物。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，其中藥物名稱(chēng)為喜樹(shù)堿。
37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的形成方法，其中該殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體的尺寸為10～500nm。
38.一種殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法，包括官能化一兩性聚合物的末端，以形成含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物；混合多個(gè)該含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物與基因，使該些含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物聚集，以形成包覆該基因的聚合物膠束藥物載體，且該可交聯(lián)官能團(tuán)位于該包覆該基因的聚合物膠束基因載體外層；以及使該包覆該基因的聚合物膠束基因載體外層的可交聯(lián)官能團(tuán)交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法，其中該官能化包括醛基化。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法，其中該官能化包括羧基化。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法，其中該官能化包括胺基化。
42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法，其中該兩性聚合物為生物兼容性?xún)尚跃酆衔锊牧稀?br> 43.根據(jù)權(quán)利要求38所述的殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的形成方法，其中該殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體的尺寸為10～500nm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種殼交聯(lián)聚合物膠束與其藥物與基因載體的形成方法。該殼交聯(lián)聚合物膠束的形成方法包括官能化兩性聚合物的末端，以形成含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物；使多個(gè)含可交聯(lián)官能團(tuán)的兩性聚合物聚集形成聚合物膠束，且可交聯(lián)官能團(tuán)位于聚合物膠束外層；以及使聚合物膠束外層的可交聯(lián)官能團(tuán)交聯(lián)，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束。此外，尚可將藥物或基因置于上述的殼交聯(lián)聚合物膠束中，以形成殼交聯(lián)聚合物膠束藥物載體或殼交聯(lián)聚合物膠束基因載體。本發(fā)明得到的聚合物膠束具有藥物利用率、靶向性、穩(wěn)定性增強(qiáng)的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1990523SQ200510137409
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月30日
發(fā)明者陳俊男, 賴(lài)建勛, 王先知, 陳聯(lián)泰 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人工業(yè)技術(shù)研究院