專利名稱：多孔藥物基質及其制造方法
本申請為中國專利申請N.00808161.1(PCT/US00114578)的分案申請。
背景技術：
本發(fā)明總體上涉及藥物，特別是具有低溶解度藥物的制劑，更具體來講，涉及制造此類藥物的制劑以增強其溶解速率的方法。
給藥后，藥物在水性體液中的不良溶解可能會限制藥物的生物利用度。因此該限速步驟對于快速地達到具有療效的藥物水平是關鍵的。
腸胃外給用溶解不好的藥物的傳統(tǒng)方法包括使用大量的水稀釋劑、增溶劑、清潔劑、非水溶劑或非生理性pH溶液。然而這些制劑能夠增加藥物組合物的全身毒性或損害給藥部位的身體組織。
例如，紫杉醇是一種被證明具有細胞毒素和抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。但當還不確定其是否具有巨大的治療潛力時，紫杉醇作為一種治療藥劑具有一些與患者相關的缺點。這些缺點部分是來源于其在水中極低的溶解度，這使得很難提供合適的劑量形式。由于紫杉醇在水中具有較差的溶解性，目前核準的(美國FDA)臨床制劑含有6m克/毫升的紫杉醇在50％聚氧乙基化的蓖麻油(CREMOPHORELTM)和50％無水乙醇中的溶液。美國醫(yī)院藥學學報(Am.J.Hosp.Pharm.)，481520-24(1991)。在某些情況下，會發(fā)生與用于補償紫杉醇在水中的低溶解度而結合給用的CREMOPHORTM有關的嚴重反應，包括超敏性。由于商品紫杉醇制劑會出現(xiàn)超敏性反應，并且紫杉醇有在病人血液中發(fā)生沉淀的可能性，因此該制劑必須在幾個小時內(nèi)注入。另外，在注入之前，病人必須用類固醇和抗組胺劑預選治療。由于發(fā)生CREMOPHORTM有關的超敏性，對紫杉醇作為一種有希望的抗腫瘤藥的不斷認可，以及令人討厭地必須在幾個小時內(nèi)注入紫杉醇，因此仍然需要開發(fā)改進的紫杉醇制劑，可以作為藥丸注射給用。類似地，以藥丸注射給用紫杉萜而不是象目前的方法那樣將藥物溶解在100％的聚山梨醇酯80中后注入具有優(yōu)勢。
其它腸胃外給用溶解性不好的藥物的方法集中在藥物本身的物理形式。由于藥物粒子的溶解速率與其可用來與在給藥部位或吸收部位的含水介質接觸的表面積直接相關，因此已經(jīng)開發(fā)了制備納米微粒形式的藥物的方法，力圖使其表面積最大化，例如在授予De Castro的美國專利5,534,270和授予Wong的美國專利5,587,143中的描述。但是，納米微?？赡芎茈y制造，并且由于納米微粒有絮凝或聚集的傾向，特別是微粒上不存在吸附或包被的表面改性劑時，很難使其保持穩(wěn)定形式。另外，通常用于納米化的研磨或濕磨技術可能也不理想，因為僅處理一批可能就得花幾天的時間，大規(guī)模的碾磨或研磨處理可能很困難和/或昂貴，該過程也難于在無菌狀態(tài)下進行，并且難以除去脫落到產(chǎn)品中的研磨介質。
其它旨在增強溶解速率的努力集中在將藥物制成在一種可水溶的或可生物降解的基質中的分散體給藥，通常是以聚合的微粒形式。例如，據(jù)報道通過將地塞米松夾在通過噴霧干燥制造的脫乙酰幾丁質微球體中，可以改善其溶解速率(Genta等，S.T.P.藥物科學(PharmaSciences)5(3)202-07(1995))。同樣地，其它文獻報道通過將一種溶解性不好的藥物粉末與一種據(jù)稱能使藥物的表面親水的、水溶性的明膠混合增大其溶解度(Imai等，藥物藥理學學報(J.Pharm.Pharmacol.)，42615-19(1990))。
有關的努力旨在形成低溶解度藥物的較大的、多孔基質。例如，Roland & Paeratakul，“水不溶性藥物的球形聚集體”，藥物科學學報(J.Pharma.Sci.)，78(11)964-67(1989)公開了制備低溶解度藥物含量最高達98％的小球，其中小球具有多孔的內(nèi)部結構。但是，如此大的小球并不適合于腸胃外給用，而且小球比更小的微粒表面積小且溶解速率低。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供增大藥物，特別是具有低水溶性藥物的溶解速率的組合物，并提供制造此種組合物的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供以適于通過多種途徑，包括但不限于腸胃外、粘膜、口服和局部給用的制劑形式的、增強了藥物，特別是低水溶性藥物的溶解性的組合物，以產(chǎn)生局部、區(qū)域或全身效果。
本發(fā)明的另一個目的是提供以適于通過多種途徑，包括但不限于腸胃外、粘膜、口服和局部給用的制劑形式的、增強了紫杉醇的溶解性的組合物，以產(chǎn)生局部、區(qū)域或全身效果。
本發(fā)明還有一個目的是提供不含目前商業(yè)品制劑中必須存在的增溶劑的紫杉醇或紫杉萜的組合物。
本發(fā)明的另外一個目的是提供以藥丸注射而不是通過注入給用的組合物，特別是紫杉醇或紫杉萜。
發(fā)明概述以多孔基質形式提供藥物，其中當基質與含水介質接觸時，藥物的溶解速率增大。在一個優(yōu)選實施方案中，以多孔基質形式提供具有較低水溶性的藥物，當基質與含水介質接觸時，多孔基質形成微粒。當帶有低水溶性藥物的多孔基質與含水介質接觸時，就會產(chǎn)生平均直徑在約0.01-5μm之間、總表面積大于約0.5平方米/毫升的微粒。優(yōu)選干燥的多孔基質是干粉的形式，具有小于或等于1.0克/毫升的TAP密度。
在一個優(yōu)選實施方案中，藥物為紫杉烷(taxane)。例如，紫杉醇或紫杉萜可以以多孔基質的形式提供，當基質與含水介質接觸時，形成藥物的納米粒子和微粒。
優(yōu)選包含藥物的多孔基質通過包括以下步驟的方法制備(i)將藥物溶解在一種揮發(fā)性溶劑中，形成藥物溶液，(ii)將至少一種造孔劑與藥物溶液混合，形成乳狀液、懸浮液或第二溶液，和(iii)從乳狀液、懸浮液或第二溶液中除去揮發(fā)性溶劑和造孔劑，形成藥物的干燥的、多孔基質。所獲得的多孔基質與藥物的非多孔基質形式相比，對病人給用后的溶解速率更快。造孔劑可以是不與藥物溶劑混溶的揮發(fā)性液體或揮發(fā)性固體化合物，優(yōu)選一種揮發(fā)性鹽。如果造孔劑是液體，則該試劑被藥物溶液乳化。如果造孔劑為固體，則該試劑(i)溶于藥物溶液，(ii)溶于不與藥物溶液混溶的溶劑中，然后被藥物溶液乳化，或(iii)以固體顆粒在藥物溶液中懸浮。或者，可以將親水賦形劑、濕潤劑和/或等滲劑(tonicity agent)加入到藥物溶劑、造孔劑溶劑或二者中。然后處理造孔劑在藥物溶液中形成的溶液、乳狀液或懸浮液，除去藥物溶劑和造孔劑，以及任何造孔劑溶劑。在一個優(yōu)選實施方案中，使用噴霧干燥法，然后選擇性地進行凍干、流化床干燥或真空干燥除去溶劑和造孔劑。
在一個優(yōu)選實施方案中，使用含水介質再生多孔藥物基質，并經(jīng)腸胃外如肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)給藥。作為選擇，多孔藥物基質可以使用標準技術進一步加工成用于口服給藥的片劑或膠囊或直腸栓劑，使用一種干粉吸入器輸送以進行肺部給藥，或混合/加工成用于局部給藥的乳膏或藥膏。
當藥物，如紫杉醇通常必須注入以避免藥物沉淀時，多孔藥物基質制劑的一個優(yōu)點是可以作為藥丸給藥。通過避免藥物在體內(nèi)沉淀，制劑也可以通過動脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、頭顱內(nèi)、鞘內(nèi)，或如果合適直接進入腫瘤給藥。另一個優(yōu)點是制劑可以以減少的體積給藥。
在一個實施方案中，基質還包括一種藥物的PEG化的賦形劑，如PEG化的磷脂。PEG化的賦形劑使藥物免于被巨噬細胞攝取，這延長了藥物的半衰期或增大了藥物的生物利用度。
附圖簡述

圖1為未形成制劑的強的松和處于多孔基質形式的強的松在體外的溶解速率曲線(溶解百分比對時間)。
圖2為未形成制劑的灰黃霉素和處于多孔基質形式的灰黃霉素在體外的溶解速率曲線(溶解百分比對時間)。
圖3為未形成制劑的硝苯吡啶和處于多孔基質形式的硝苯吡啶在體外的溶解速率曲線(溶解百分比對時間)。
圖4為未形成制劑的萘普生和處于多孔基質形式的萘普生在體外的溶解速率曲線(溶解百分比對時間)。
圖5為未形成制劑的紫杉醇和處于多孔基質形式的紫杉醇在體外的溶解速率曲線(溶解百分比對時間)。
圖6為不同的多孔基質形式的硝苯吡啶在體外的溶解速率曲線(溶解百分比對時間)。
圖7為不同的多孔基質形式的灰黃霉素在體外的溶解速率曲線(溶解百分比對時間)。
圖8為在狗體內(nèi)通過靜脈給用再生的硝苯吡啶后，硝苯吡啶的血漿濃度對時間的曲線。
圖9表示紫杉烷化合物，包括紫杉醇和紫杉萜的化學結構。
發(fā)明的詳細說明藥物的溶解速率可以通過將藥物制成多孔基質形式而提高，實質上是增大了藥物在藥物組合物的給用部位可與含水的生物流體接觸的表面積。制造藥物多孔基質的方法包括以下步驟(a)將藥物溶解在一種揮發(fā)性溶劑中，形成藥物溶液，(b)將至少一種造孔劑與藥物溶液混合，形成乳狀液、懸浮液或第二溶液，和(c)從乳狀液、懸浮液或第二溶液中除去揮發(fā)性溶劑和造孔劑，產(chǎn)生藥物的多孔基質。
在一個優(yōu)選實施方案中，提供分別不含CREMOPHORTM或聚山梨醇酯80增溶劑的紫杉醇或紫杉萜的藥物組合物，其中藥物組合物可以藥丸的形式給用。該組合物為多孔的干燥粉末，在加入含水介質時，就會形成藥物的納米顆?；蛭⒘５膽腋∫?。
I.藥物基質組合物多孔的藥物基質中藥物的含量至少為1-95重量％，優(yōu)選至少為約10重量％，更優(yōu)選為約10-70重量之前?；|中還可以包含親水賦形劑如水溶性的聚合物或糖、濕潤劑如表面活性劑和等滲劑。
藥物基質的形式(干粉)對溶解速率十分關鍵?；|必須包含藥物的微粒，優(yōu)選其平均直徑為約0.01-5μm之間，更優(yōu)選為約0.1-5μm之間。在一個實施方案中，微粒的平均直徑為約1-5μm之間。典型的干粉形式的多孔基質中所包含的微粒的平均總表面積為0.5平方米/毫升或以上，優(yōu)選為0.9平方米/毫升或以上。微粒的總表面積值可以使用標準庫耳特顆粒計數(shù)器(Coulter Counter)設備和技術測定。
藥物基質的孔必須足夠多，以保證當與含水介質接觸時產(chǎn)生具有這些參數(shù)的微粒。用于表征藥物基質的孔隙度的量度單位為干燥的多孔基質(干粉)的堆積密度或跨軸壓力(“TAP”)密度和干燥的多孔基質的總表面積(內(nèi)表面積與外表面積之和)。優(yōu)選TAP密度小于或等于1.0克/毫升，更優(yōu)選小于0.8克/毫升。由密度表征的基質的此種水平的孔隙度提供了促進干燥的多孔基質的濕潤并增大藥物的溶解度的足夠的表面積。多孔基質的總表面積可以通過例如BET表面積分析進行測量。在一些實施方案中，優(yōu)選多孔基質的總表面積大于0.1m2/g，更優(yōu)選大于或等于0.2m2/g。此種水平的總表面積提供了促進干燥的多孔基質的濕潤并增大藥物溶解性的足夠的表面積。
1.藥物有多種藥物可用在本文描述的方法和組合物中。在一個優(yōu)選實施方案中，藥物為低水溶性的藥物。本文使用的術語“低水溶性”是指藥物在接近生理溫度和pH的條件下，藥物在含水介質中的溶解度小于約10m克/毫升，優(yōu)選小于約5m克/毫升。本文使用的術語“藥物”是指在體內(nèi)提供治療、診斷或預防效果的化學或生物分子。特別優(yōu)選的藥物類別為紫杉烷。
(i)紫杉烷紫杉烷為穩(wěn)定細胞微管的抗癌細胞毒素?？捎迷诒疚乃龅慕M合物和方法的紫杉烷化合物包括紫杉醇和紫杉萜，及其具有抗癌或抗血管由來活性的天然或合成類似物。紫杉醇和紫杉萜具有顯著的活性，并且其一種或兩種已廣泛用作治療進行性乳腺癌、肺癌和卵巢癌的組分。紫杉醇最近已經(jīng)在美國被批準用于早期陽性瘤乳腺癌的輔助治療。圖9中表示了紫杉烷，包括紫杉醇和紫杉萜的化學結構。
(ii)其它藥物預期用于本文所述的組合物中的其它藥物包括以下類別和實例的藥物以及這些藥物的可選擇形式，如如選擇的鹽形式、自由酸形式、自由堿形式和水合物形式鎮(zhèn)痛劑/退熱劑(如阿斯匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉、丁丙諾啡、鹽酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、鹽酸杜冷丁、鹽酸二氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、可待因、重酒石酸二氫可待因、噴他佐辛、重酒石酸氫可酮、左諾啡、二氟尼柳、三乙醇胺水楊酸鹽、鹽酸納布啡、甲芬那酸、布托諾啡、膽堿水楊酸鹽、布他比妥、苯托沙敏檸檬酸鹽、苯海拉明檸檬酸鹽、鹽酸甲氧異丁嗪和甲丙氨酯)；平喘藥(如酮替芬和曲諾)；抗生素(如新霉素、鏈霉素、氯霉素、頭孢霉素、氨芐西林、青霉素、四環(huán)素和環(huán)丙氟哌酸)；
抗抑郁劑(如奈福泮、和奧昔哌汀、多塞平、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、馬普替林、苯乙肼、地昔帕明、去甲替林、反苯環(huán)丙胺、氟西汀、多塞平、米帕明、雙羥萘酸丙咪嗪、異卡波肼、曲米帕明和普羅替林)；抗糖尿病藥劑(例如縮二胍和磺脲衍生物)；殺真菌劑(例如灰黃霉素、酮康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、制霉菌素和克念珠菌素)；抗高血壓藥劑(例如萘心安、普羅帕酮、oxyprenolol、硝苯吡啶、降壓平、咪噻芬、酚芐明、鹽酸帕吉林、地舍平、二氮嗪、硫酸胍乙啶、米諾地爾、瑞西那明、硝普鈉、蘿芙木蛇根堿、阿舍西隆和酚妥拉明)；消炎藥(例如(非甾族的)吲哚美辛、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、布洛芬、雷米那酮、吡羅昔康，(甾族的)可的松、地塞米松、氟扎可特、celecoxib、rofecoxib、氫化可的松、潑尼松龍和潑尼松)；抗腫瘤藥(例如環(huán)磷酰胺、放線菌素、博米霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫司汀(BCNU)、甲基-1-洛莫司汀、順鉑、依托泊甙、喜樹堿及其衍生物、膽甾醇對苯乙酸氮芥、長春堿、長春新堿、他莫昔芬和哌泊舒凡)；抗焦慮劑(例如勞拉西泮、丁螺環(huán)酮、普拉西泮、氯氮、奧沙西泮、氯氮二鉀、地西泮、雙羥萘酸羥嗪、鹽酸羥嗪、阿普唑侖、氟哌利多、哈拉西泮、氯美扎酮和丹曲林)；免疫抑制藥劑(例如環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、咪唑立賓和FK506(免疫抑制劑))；抗偏頭痛藥劑(例如麥角異胺、萘心安、半乳糖二酸甲異辛烯胺和氯醛比林)；鎮(zhèn)靜劑/催眠藥(例如巴比妥類如戊巴比妥和司可巴比妥；和苯并二氮類如鹽酸氟西泮、三唑侖和咪達唑侖)；抗心絞痛藥劑(例如β-腎上腺素阻斷劑；鈣通道阻斷劑如硝苯吡啶和地爾硫??；和硝酸酯如硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、季戊四醇四硝酸酯和赤蘚醇四硝酸酯)；
抗精神病藥劑(例如氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、鹽酸洛沙平、硫利達嗪、鹽酸硫利達嗪、替沃噻噸、氟奮乃靜、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、三氟拉嗪、氯丙嗪、奮乃靜、枸櫞酸鋰和丙氯拉嗪)；抗躁狂藥劑(例如碳酸鋰)；抗心律失常藥劑(例如溴西銨托西酸鹽、艾司洛爾、維拉帕米、胺碘酮、恩卡尼、地高辛、洋地黃毒甙、美西律、磷酸丙吡胺、普魯卡因胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁、奎尼丁聚半乳糖醛酸鹽、醋酸氟卡尼、妥卡尼和利多卡因)；抗關節(jié)炎藥劑(例如保泰松、舒林酸、青霉胺、雙水楊酯、喲羅昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氯滅酸鹽、金硫丁二鈉、酮洛芬、金諾芬、金硫葡糖和甲苯酰吡酸鈉)；抗痛風藥劑(例如秋水仙堿和別嘌呤)；抗凝血劑(例如肝素、肝素鈉和芐丙酮香豆素鈉)；血栓溶解劑(例如尿激酶、鏈激酶和阿克伐司)；抗纖維蛋白溶解劑(例如氨基己酸)；血液流變藥劑(例如己酮可可堿)；抗血小板藥劑(例如阿斯匹林)；抗驚厥藥劑(例如丙戊酸、雙丙戊酸鈉、苯妥英、苯妥英鈉、氯硝西泮、撲米酮、苯巴比妥、卡馬西平、異戊巴比妥鈉、甲琥胺、美沙比妥、甲苯比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙雙酮、乙苯妥英、苯乙酰脲、司可巴比妥鈉、氯氮二鉀和三甲雙酮)；抗帕金森氏癥藥劑(例如乙琥胺)；抗組胺藥劑/止癢劑(例如羥嗪、苯海拉明、氯苯那敏、馬來酸溴苯那敏、鹽酸賽庚啶、特非那定、富馬酸氯馬斯汀、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、馬來酸右氯苯那敏和甲地嗪)；鈣代謝調節(jié)藥劑(例如降鈣素和甲狀旁腺激素)；抗菌劑(例如硫酸阿米卡星、氨曲南、氯霉素、氯霉素棕櫚酸酯、環(huán)丙氟哌酸、克林霉素、克林霉素棕櫚酸酯、克林霉素磷酸酯、甲硝唑、鹽酸甲硝唑、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、硫酸妥布霉素、鹽酸萬古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸鈉和硫酸多粘菌素E)；抗病毒藥劑(例如干擾素α、β或γ、齊多夫定、鹽酸金鋼烷胺、利巴韋林和阿昔洛韋)；抗微生物藥劑(例如頭孢菌素如頭孢唑林鈉、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢吡硫鈉、頭孢唑肟鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢替坦二鈉、頭孢呋辛e zaotil、頭孢氨噻肟鈉、頭孢羥氨芐一水合物、頭孢氨芐、頭孢噻吩鈉、鹽酸頭孢氨芐一水合物、頭孢孟多酯鈉、頭孢西丁鈉、頭孢尼西鈉、頭孢雷特、頭孢三嗪鈉、頭孢他啶、頭孢羥氨芐、頭孢拉定和頭孢呋辛鈉；青霉素類如氨芐西林、阿莫西林、芐星青霉素G、環(huán)青霉素、氨芐西林鈉、青霉素G鉀、青霉素V鉀、哌拉西林鈉、苯唑西林鈉、鹽酸巴氨西林、鄰氯青霉素鈉、羧噻吩青霉素鈉、阿洛西林鈉、羧芐青霉素鈉、普魯卡因青霉素G、甲氧苯青霉素鈉和萘夫西林鈉；紅霉素如紅霉素琥乙酯、紅霉素、無味紅霉素、乳糖醛酸紅霉素、紅霉素硬脂酸酯和紅霉素乙基琥珀酸酯；以及四環(huán)素類如鹽酸四環(huán)素、鹽酸強力霉素和鹽酸二甲胺四環(huán)素、阿齊紅霉素、克紅霉素)；抗感染藥物(例如粒-巨噬細胞集落刺激因子)；支氣管擴張藥劑(例如擬齊感神經(jīng)藥物如鹽酸腎上腺素、硫酸奧西那林、硫酸特布他林、乙基異丙腎上腺素、甲磺酸乙基異丙腎上腺素、鹽酸乙基異丙腎上腺素、沙丁胺醇硫酸酯、沙丁胺醇、甲磺酸比托特羅、鹽酸異丙腎上腺素、硫酸特布他林、重酒石酸腎上腺素、硫酸奧西那林、腎上腺素和重酒石酸腎上腺素；抗膽堿能藥劑如異丙托溴銨；黃嘌呤如氨茶堿、雙羥丙茶堿、硫酸奧西那林和氨茶堿；肥大細胞穩(wěn)定劑如色甘酸鈉；皮質類固醇吸入劑如二丙酸倍氯米松(BDP)和二丙酸倍氯米松一水合物；沙丁胺醇；異丙托溴銨；布地奈德；酮替芬；沙美特羅；xinafoate；硫酸特布他林；曲安西龍；茶堿；奈多羅米鈉；硫酸奧西那林；沙丁胺醇；氟尼縮松；丙酸氟替卡松；甾族化合物和激素(例如雄激素如達那唑、環(huán)戊丙酸睪酮、氟甲睪酮、乙睪酮(ethyltestosterone)、庚酸睪酮、甲睪酮、氟甲睪酮和環(huán)戊丙酸睪酮；雌激素如雌二醇、硫酸雌酮哌嗪和結合雌激素；孕酮如醋酸甲羥孕酮和醋炔諾酮；皮質類固醇如曲安西龍、倍他米松、倍他米松磷酸酯鈉、地塞米松、磷酸鈉地塞米松、乙呋地塞米松、潑尼松、醋酸甲強龍懸浮液、曲安奈德、甲潑尼龍、強的松龍磷酸鈉、琥鈉甲強龍、琥鈉氫可松、己曲安奈德、氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、潑尼松龍、醋酸氟氫可松、醋酸帕拉米松、強的松叔丁乙酯、強的松龍醋酸酯、強的松龍磷酸鈉和琥鈉氫可松；和甲狀腺激素如左甲狀腺素鈉)；降血糖藥劑(例如人體胰島素、純化的牛胰島素、純化的豬胰島素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲和掃妥拉磺脲)；降血脂藥劑(例如氯貝特、右甲狀腺素鈉、普羅布考、普伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀和煙酸)；蛋白質(例如脫氧核糖核酸酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶和脂肪酶)；核酸(例如編碼任何藥學上有用的蛋白質，包括本文所述的任何蛋白質的同義或反義核酸)；紅血球生成刺激試劑(例如促紅細胞生成素)；抗?jié)兯?抗反流試劑(例如法莫丁、甲氰咪胍和鹽酸雷尼替丁)；止吐藥/抗嘔藥(例如鹽酸美克洛嗪、大麻隆、甲哌氯丙嗪、茶苯海明、鹽酸異丙嗪、硫乙拉嗪和東莨菪堿)；油溶性維生素(例如維生素A、D、E、K等)；以及其它藥物如米托坦、鹵代亞硝基脲(halonitrosoureas)、蒽環(huán)霉素(anthrocyclines)和橢圓玫瑰樹堿。對這些及其它有用的藥物類別的描述和每一類中各類藥物的列表可以在Martindale的《藥典增刊》(The Extra Pharmacopoeia)，第30版(The Pharmaceutical Press，London，1993)中找到。
其它可用于本文所述的組合物和方法的藥物例子包括頭孢曲松、酮康唑、頭孢他啶、噁丙嗪、沙丁胺醇、伐昔洛韋、尿促卵泡素、法昔洛韋、氟他胺、依那普利、甲福明(mefformin)、伊曲康唑、丁螺環(huán)酮、加巴噴丁、福辛普利、曲馬朵、阿卡波糖、芬拉西泮、促卵泡激素、格列吡嗪、奧美拉唑、氟西汀、賴諾普利、鹽酸左咪唑(tramsdol)、左氟沙星、zafirlukast、干擾素、生長激素、白介素、促紅細胞生成素、粒細胞刺激因子、尼唑替丁、安非他酮、培哚普利、erbumine、腺苷、阿侖膦酸鈉、前列地爾、貝那普利、倍他洛爾、硫酸博來霉素、右芬氟拉明、地爾硫、芬太尼、氟卡尼、吉西他濱、醋酸glatiramer、格蘭西龍、拉米夫定、mangafodipir三鈉、氨基水楊酸、富馬酸美托洛爾、甲硝唑、米格列脲、莫西普利、monteleukast、醋酸奧曲肽、olopatadine、paricalcitol、生長激素、琥珀酸舒馬坦、他克林、維拉帕米、萘丁美酮、曲伐沙星、dolasetron、齊多夫定、非那司提、妥布霉素、伊拉地平、tolcapone、伊諾肝素、氟康唑、蘭索拉唑、特比萘芬、帛米酸鹽、二脫氧肌苷、雙氯芬酸、西沙必利、文拉法星、曲格列酮、氟伐他停、洛沙坦、imiglucerase、donepezil、奧蘭氮平、纈沙坦、非索那汀、降鈣素和異丙托溴銨。這些藥物通常被認為是水溶性的。
優(yōu)選的藥物包括沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇、adapalene、布地奈德、甲磺酸多沙唑嗪、糠酸莫米松、熊去氧膽酸二醇(ursodiol)、兩性霉素、馬來酸依那普利、非洛地平、鹽酸奈法唑酮、valrubicin、阿苯達唑、結合雌激素、甲羥孕酮醋酸酯、鹽酸尼卡地平、酒石酸唑吡坦、氨氯地平苯磺酸鹽、炔雌醇、奧美拉唑、rubitecan、氨氯地平苯磺酸鹽、鹽酸貝那普利、依托度酸、鹽酸帕羅西汀、阿托喹酮、非洛地平、podofilox、paricalcitol、二丙酸倍他米松、芬太尼、普拉克索二鹽酸鹽、維生素D3和相關的類似物、非那司提、富馬酸quetiapine、前列地爾、坎地沙坦、cilexetil、氟康唑、利托那韋、白消安、卡馬西平、氟馬西尼、利螺環(huán)酮、卡馬西平(carbemazepine)、卡比多巴、左旋多巴、更昔洛韋、沙奎那韋、安潑那韋、卡鉑、格列本脲、鹽酸舍曲林、rofecoxib、卡維地洛、丙酯鹵倍他索、檸檬酸sidenafil、celecoxib、尿噻酮、咪喹莫特、西伐他停、西酞普蘭、環(huán)丙氟哌酸、鹽酸依立替康、斯帕沙星、efavirenz、西沙必利一水合物、蘭索拉唑、鹽酸t(yī)amsulosin、mofafinil、阿齊紅霉素、克紅霉素、來曲唑、鹽酸特比萘芬、馬來酸rosiglitazone、雙氯芬酸鈉、鹽酸洛美沙星、鹽酸t(yī)irofiban、替米沙坦、地西泮、氯雷他定、檸檬酸托瑞米芬、沙利度胺、地列前列酮、鹽酸甲氟喹、群多普利、紫杉萜、鹽酸米托蒽醌、維A酸、依托度酸、醋酸曲安西龍、雌二醇、熊去氧膽酸二醇、甲磺酸那非那韋、印地那韋、二丙酸倍氯米松、噁丙嗪、氟他胺、法莫替丁、硝苯吡啶、潑尼松、頭孢呋辛、勞拉西泮、地高辛、洛伐他汀、灰黃霉素、萘普生、布洛芬、異維A酸、檸檬酸它莫西芬、尼莫地平、胺碘酮和阿普唑侖。
2.賦形劑基質可以包含親水賦形劑如水溶性聚合物或糖類，它們可以充當填充劑或濕潤劑；濕潤劑如表面活性劑或糖類；和等滲劑。一旦與含水介質接觸，水就會穿透高度多孔性基質，而溶解基質中的水溶性賦形劑。對于低水溶性的藥物，保持藥物顆粒在含水介質中處于懸浮狀態(tài)。所得的低水溶性藥物微粒的總表面積相對于未加工的藥物有所增加，并且藥物的溶解速率增大。
本領域的技術人員能夠根據(jù)多種因素，如待給用的藥物、給用途徑、劑量和優(yōu)選的溶解速率，選擇用于藥物基質組合物中的合適的賦形劑。例如，賦形劑可以充當填充劑、釋放調節(jié)劑、濕潤劑、等滲劑或其結合。優(yōu)選的賦形劑包括親水聚合物、濕潤劑和糖。基于藥物基質的重量，賦形劑在藥物基質中的含量小于約95％，更優(yōu)選小于約80％。
在制造基質的過程中，可以往藥物溶液、造孔劑或二者中加入親水賦形劑、濕潤劑和等滲劑。
(i)親水聚合物可以用于本文所述的基質中的聚合物包括合成的和天然聚合物，即可以是非生物降解的也可以是可生物降解的。有代表性的合成聚合物包括聚乙二醇(“PEG”)、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、聚賴氨酸、泊咯沙姆、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚環(huán)氧乙烷和聚乙基噁唑啉。有代表性的天然聚合物包括白蛋白、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹膠、脫乙酰幾丁質、纖維素葡聚糖、水溶性聚蔗糖、淀粉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、透明質酸、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、脫乙酰的幾丁質、硫酸葡聚糖及其衍生物。優(yōu)選的親水聚合物包括PEG、聚乙烯吡咯烷酮、泊咯沙姆、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素。
選定的用于特殊的藥物基質制劑中的親水聚合物基于多種因素，如聚合物的分子量、聚合物的親水性和聚合物的固有粘度。親水聚合物可以用作填充劑或濕潤劑。
(ii)糖可以用于藥物基質中的有代表性的糖包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、葡糖醇、半乳糖醇、纖維醇、阿拉伯糖醇、阿糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、蒜糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、阿洛糖、右旋糖、阿糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、乳果糖、巖藻糖、鼠李糖、松三糖、麥芽三糖和棉子糖。優(yōu)選的糖包括甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖，并且如果經(jīng)腸胃外給藥，糖可以被調節(jié)以提供重量克分子滲透濃度，或者使在基質內(nèi)使多孔藥物基質或藥物微粒濕潤。
(iii)濕潤劑濕潤劑可以用來促進水進入基質中，并且為促進溶解，將藥物顆粒濕潤。有代表性的濕潤劑的例子包括明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、金合歡膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、氯化芐烷銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚丙托醇乳化蠟、山梨糖醇酐、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚如聚丙托醇1000)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如TWEENTM系列)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非結晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。四丁酚醛(一種非離子型的烷基芳基聚醚醇型液體聚合物，也稱為四丁酚醛(superinone)或屈立通(triton))是另一種有用的濕潤劑。這些濕潤劑中的大部分為已知的藥用賦形劑，并在由美國醫(yī)藥協(xié)會(American PharmaceuticalAssociation)和英國醫(yī)藥協(xié)會(The Pharmaceutical Society of Great Britain)聯(lián)合出版的《藥用賦形劑手冊》(Handbook of PharmaceuticalExcipients)(藥物出版社(The Pharmaceutical Press)，1986)中有詳細描述。
優(yōu)選的濕潤劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、四丁酚醛、泊咯沙姆如PLURONICTMF68、F127和F108，其為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的封端共聚物，和polyxamines如TETRONICTM908，其是衍生自環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷對乙二胺的連續(xù)加成的四官能團封端共聚物(可從BASF公司購買)、葡聚糖、卵磷脂、磺基丁二酸鈉的二烷基酯如AEROSOLTMOT，其是磺基丁二酸鈉的二辛酯(可從美國Cyanimid公司購買)、DUPONOLTMP，其為十二烷基硫酸鈉(可從Dupont公司購買)、TRITONTMX-200，其為烷基芳基聚醚磺酸酯(可從羅姆和哈斯公司購買)、TWEENTM20和TWEENTM80，其為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(可從ICI特種化學品公司購買)、Carbowax 3550和934，其為聚乙二醇(可從聯(lián)合碳化物(Union Carbide)公司購買)、Crodesta F-110，其為蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物和Crodesta SL-40(均可從Croda公司購買)和SA90HCO，其為C18H37CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2。
發(fā)現(xiàn)特別有用的濕潤劑包括Tetronic 908、Tweens、Pluronic F-68和聚乙烯吡咯烷酮。其它有用的濕潤劑包括癸酰基-N-甲基葡酰胺；正癸基-β-D-吡喃型葡萄糖苷；正癸基-β-D-吡喃型麥芽糖苷；正十二烷基-β-D-吡喃型葡萄糖苷；正十二烷基-β-D-麥芽糖苷；庚?；?N-甲基葡酰胺；正庚基-β-D-吡喃型葡萄糖苷；正庚基-β-D-硫代葡萄糖苷；正己基-β-D-吡喃型葡萄糖苷；壬基-N-甲基葡酰胺；正壬?；?β-D-吡喃型葡萄糖苷；辛?；?N-甲基葡酰胺；正辛基-β-D-吡喃型葡萄糖苷；和辛基-β-D-吡喃型硫代葡萄糖苷。另一種優(yōu)選的濕潤劑為對異壬基苯氧基聚縮水甘油，也稱為Olin-10G或表面活性劑10-G(可購買OlinChemicals公司的10G產(chǎn)品)。可以將兩種或多種濕潤劑結合使用。
(iv)等滲劑或重量克分子滲透濃度試劑多孔的藥物基質可以包括一種或多種等滲試劑，如鹽(例如氯化鈉或氯化鉀)或糖(如甘露醇、葡萄糖、蔗糖或海藻糖)以將低滲的藥物溶液調節(jié)至等滲，從而使藥物當處于溶液中時，與病人的身體組織細胞生理相容。等滲劑的類型的用量可由本領域的專業(yè)人員使用已知的技術進行選擇。
(v)PEG化的賦形劑在一個實施方案中，基質還包括一種PEG化的賦形劑。此類PEG化的賦形劑包括，但不限于PEG化的磷脂、PEG化的蛋白質、PEG化的肽、PEG化的糖、PEG化的多糖、具有一個PEG封端的PEG化的封端共聚物和PEG化的疏水化合物如PEG化的膽固醇。PEG化的賦形劑能夠有效地包圍或避免巨噬細胞攝取藥物，這延長了藥物的半衰期或增強了藥物的生物利用度。
有代表性的PEG化的磷脂的例子包括1，2-二?；?sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺-N-[聚乙二醇2000](“PEG2000PE”)和1，2-二?；?sn-氧三基-3-磷酸乙醇胺-N-[聚乙二醇5000](“PEG5000PE”)，其中的?；邕x自二肉豆蔻酰基、二棕櫚酰基、二硬脂酰基、二油酰基和1-棕櫚?；?2-油?；?。
可以用其它的聚環(huán)氧烷代替聚乙烯。
II.揮發(fā)性溶劑依據(jù)藥物選擇揮發(fā)性溶劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，該溶劑為有機揮發(fā)溶劑，其具有較低的沸點，或可以在真空下除去，并且以痕量給用到人體中時是可接受的。有代表性的溶劑包括乙酸、乙醛二甲基縮醛、丙酮、乙腈、氯仿、含氯氟烴、二氯甲烷、二丙醚、二異丙醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、二甲亞砜(DMSO)、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙基乙烯基醚、甲基乙基酮(MEK)、甘油、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、異丙醇、丁醇、三乙胺、硝基甲烷、辛烷、戊烷、四氫呋喃(THF)、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烯、水、二甲苯及其結合。一般來講，藥物溶解在揮發(fā)性溶劑中以形成藥物濃度為0.01-80重量/體積％(w/v)之間，更優(yōu)選在0.025-30％(w/v)之間的藥物溶液。
可以使用水溶劑或水與有機溶劑的混合物，如水-醇混合物溶解藥物。
III.造孔劑造孔劑為揮發(fā)性物質，用于該方法過程中以在最終的基質中產(chǎn)生孔隙。造孔劑可以為可揮發(fā)的液體或可揮發(fā)的固體。
1.液體造孔劑液體造孔劑必須與藥物溶劑不能混溶，并且在與藥物相容的處理條件下可以揮發(fā)。為實現(xiàn)孔的形成，造孔劑首先被藥物溶劑乳化。然后，進一步處理乳液，使用蒸發(fā)、真空干燥、噴霧干燥、流化床干燥、凍干或這些技術的結合同時或相繼除去藥物溶劑和造孔劑。
液體造孔劑的選擇將有賴于藥物溶劑。有代表性的液體造孔劑包括水；二氯甲烷；醇如乙醇、甲醇或異丙醇；丙酮；乙酸乙酯；甲酸乙酯；二甲亞砜；乙腈；甲苯；二甲苯；二甲基甲酰胺；醚如THF、二乙醚或二氧六環(huán)；三乙胺；甲酰胺；乙酸；甲基乙基酮；吡啶；己烷；戊烷；呋喃；水和環(huán)己烷。
液體造孔劑占藥物溶劑乳液的用量在1-50體積％之間，優(yōu)選在5-25體積％之間。
2.固體造孔劑固體造孔劑在不損害藥物組合物的處理條件下必須可以揮發(fā)。固體造孔劑可以(i)溶于藥物溶液中，(ii)溶解于不與藥物溶劑混溶的溶劑中，形成溶液，然后該溶液與藥物溶液乳化，(iii)以固體顆粒的形式加入到藥物溶液中。然后通過蒸發(fā)、噴霧干燥、流化床干燥、凍干、真空干燥或這些技術的結合，進一步處理造孔劑在藥物溶液中形成的溶液、乳液或懸浮液以同時或相繼除去藥物溶劑、造孔劑，和如果適合，造孔劑使用的溶劑。
在一個優(yōu)選的實施方案中，固體造孔劑為揮發(fā)性鹽，如揮發(fā)性堿與揮發(fā)性酸化合而成的鹽。揮發(fā)性鹽為在加熱和/或真空條件下可以由固態(tài)或液態(tài)轉變?yōu)闅鈶B(tài)的物質。揮發(fā)性堿的例子包括氨、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲乙胺、三甲胺、三乙胺和吡啶。揮發(fā)性酸的例子包括碳酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸。優(yōu)選的揮發(fā)性鹽包括碳酸氫銨、乙酸銨、氯化銨、苯甲酸銨及其混合物。
其它固體造孔劑的例子包括碘、苯酚、苯甲酸(以酸形式而不是鹽)，和萘。
固體造孔劑占藥物的用量在0.5-1000％(重量/重量w/w)之間，優(yōu)選在10-600％(w/w)之間，更優(yōu)選在1-100％(w/w)之間。
IV.制造多孔藥物基質的方法多孔藥物基質優(yōu)選的制造步驟為(i)將藥物，優(yōu)選一種具有低水溶性的藥物溶解于一種揮發(fā)性溶劑中形成藥物溶液；(ii)將至少一種造孔劑與藥物溶液合并形成乳液、懸浮液或第二溶液，和(iii)從乳液、懸浮液或第二溶液中除去揮發(fā)性溶劑和造孔劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，使用噴霧干燥，然后選擇性地使用凍干或真空干燥除去溶劑和造孔劑。造孔劑的去除可以與足夠的溶劑同時或在其后進行，以使液滴凝固?？梢允褂眠B續(xù)、間歇或半連續(xù)過程制造。
首先，將選定的藥物溶解于一種合適的溶劑中。藥物在最終的藥物溶液中的濃度通常在約0.01-80％(w/v)之間，優(yōu)選為約0.025-30％(w/v)之間。
然后，通常是在混合條件下，將藥物溶液與造孔劑或其溶液合并。如果使用的是液體造孔劑，則首先用藥物溶液將其乳化以使造孔劑形成分散在整個藥物溶液中的液滴。如果使用固體造孔劑，則其直接溶解于藥物溶液中以形成藥物溶液/造孔劑，或其首先溶解于一種第二溶劑中。如果第二溶劑不與藥物溶液混溶，則用藥物溶液將造孔劑溶液乳化，使造孔劑形成分散于整個藥物溶液中的液滴。如果第二溶劑與藥物溶液混溶，則將兩個溶液混合以形成單一的藥物溶液?？梢赃x擇性將一種固體造孔劑以固體顆粒的形式直接加到藥物溶液中，優(yōu)選顆粒尺寸在約100nm-10μm之間，以形成造孔劑在藥物溶液中的懸浮液。隨后，可以使用例如本領域已知的均質化或超聲技術，通過進一步處理所得的懸浮液減小固體造孔劑顆粒的尺寸。
然后，使用蒸發(fā)、噴霧干燥、流化床干燥、凍干、真空干燥或這些技術的結合進一步處理溶液、懸浮液或乳液以同時或相繼除去藥物溶劑和造孔劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，噴霧干燥溶液、乳液或懸浮液。本文使用的“噴霧干燥”是指將溶液、乳液或懸浮液霧化以形成細霧狀的液滴(含有分散的固體或液體造孔劑的藥物溶液)，這些液滴立即進入一個干燥室(例如器皿、罐、管或筒)中，在那里液滴與一種干燥氣體接觸。溶劑和造孔劑從液滴中蒸發(fā)進入干燥氣體中以使液滴固化，同時形成遍布該固體的孔。然后從干燥氣體中分離固體(通常是以粉末、顆粒形式)并收集。
可以控制干燥室出入端口的溫度，以及進料溶液、霧化氣體和干燥氣體的流速以制造所需要的產(chǎn)品。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，授予Straub等人的美國專利5,853,698中描述的噴霧干燥方法適合制造藥物基質。
存在于產(chǎn)品固體或粉末中的藥物可以是晶體或無定形狀態(tài)，或這些狀態(tài)的混合物。其狀態(tài)通常取決于液滴的干燥方法和存在的賦形劑。
乳狀液穩(wěn)定性在至少一種造孔劑被加入藥劑溶液中形成乳狀液的實施方案中，可以加入一種表面活性劑或乳化劑以提高乳狀液的穩(wěn)定性。在這一過程中，可以加入多種表面活性劑，優(yōu)選加入量為0.1-5重量％。可以使用的乳化劑和表面活性劑的例子包括大多數(shù)生理上可以接受的乳化劑，例如卵磷脂或大豆卵磷脂，或合成卵磷脂，如飽和合成卵磷脂，例如，二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂或二硬脂酰卵磷脂，或不飽和合成卵磷脂，例如二油基卵磷脂或二亞油基卵磷脂。其他疏水或兩性化合物可以用于代替磷脂，例如膽固醇。乳化劑也包括表面活性劑如游離脂肪酸，脂肪酸與聚氧化烯化合物如聚丙二醇和聚乙二醇所形成的酯；脂肪醇與聚亞烷基二醇所形成的醚；脂肪酸與聚烷氧基化的脫水山梨糖醇所形成的酯；脂肪酸鹽；聚亞烷基硬脂酸甘油酯；聚氧化乙烯蓖麻油甘油酯；聚亞烷基二醇的均聚物或共聚物；聚乙氧基化的大豆油或蓖麻油以及加氫衍生物；蔗糖或其他碳水化合物與選擇性聚烷氧基化的脂肪酸、脂肪醇所形成的酯或醚；飽和或不飽和脂肪酸的單、二和三甘油酯，大豆油和蔗糖的甘油酯。
其他乳化劑包括天然和合成形式的膽汁酸鹽或膽汁酸，二者均與氨基酸共扼或非共扼，例如?；敲撗跄懰猁}和膽酸。
V.多孔藥物基質的應用在此所描述的多孔藥物基質用于制備制劑，向需要藥物的患者給藥。在此所述的“患者”是指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人類。該制劑向患者給予治療或預防有效量的藥物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，在制劑中使用了紫杉醇或紫杉萜基質用于向需要的患者給藥。優(yōu)選這些藥物的藥物組合物以藥丸的形式給藥且不含CREMOPHORTM，聚山梨醇酯80，或其他增溶劑。該組合物是多孔的干粉末，在向該粉末中加入含水介質時，形成藥物納米粒子或微粒的懸浮液。
多孔基質或其制劑適合通過不同的途徑給藥，例如注射、粘膜、口服，局部/經(jīng)由皮膚給藥，從而獲得局部，區(qū)域或全身的效果。注射途徑的例子包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、膜內(nèi)、骨內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、皮內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi)給藥。粘膜途徑的例子包括肺部(呼吸系統(tǒng)內(nèi))、口腔、舌下、鼻內(nèi)、直腸和陰道給藥。多孔基質還可以用于眼內(nèi)、結膜、耳、尿道、顱內(nèi)、病變內(nèi)和瘤內(nèi)給藥。
在一個優(yōu)選實施方案中，藥物基質是粉末的形式，該粉末可以與含水的介質，例如生理鹽水，再生并注射給藥，如肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射。在此所描述的制劑的一個優(yōu)點是其可以用于轉換必須注入藥丸制劑的藥物(例如，為避免藥丸注入后藥物的沉積)，避免藥物在體內(nèi)不可接受地沉降或用于局部給藥。
或者，可以使用標準技術進一步將該基質加工成片劑或膠囊用于口服給藥、加工成直腸栓劑、加工成干粉吸入劑用于肺部給藥或混合/加工成乳劑或軟膏用于局部給藥。這些標準的技術在例如Ansel等人的《藥物劑型和給藥體系(Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems)》第6版(Williams & Wilkins 1995)中有描述.
結合下文中的非限制性實施例，能夠進一步理解本發(fā)明。
概述實施例1-10使用不同的造孔劑、不同的藥物和不同的溶劑示范多孔藥物基質的生產(chǎn)。實施例1-8使用乳化劑制劑生產(chǎn)基質，而實施例9和10使用溶液制劑生產(chǎn)基質。實施例11-13描述了用于證實實施例1-10中所生產(chǎn)的多孔藥物基質的特征的分析方法。這些特征包括密度、藥物的完整性和溶解性能。
實施例14描述了對與多孔藥物基質結合的低水溶性藥物粒子的粒子尺寸分析和表面積分析。實施例15-17描述了證實使用造孔劑生產(chǎn)的多孔藥物基質提高了的內(nèi)表面積的實驗。實施例18-21描述了在多孔藥物基質中含有濕潤劑組分的需要或其優(yōu)點的實驗。實施例22描述了證實多孔藥物基質以靜脈內(nèi)藥丸的形式給藥的實驗。實施例23和24描述了用造孔劑和PEG化的磷脂生產(chǎn)多孔藥物基質。
材料和設備在實施例中使用了下列材料和設備PEG3350，PEG8000，聚乙烯吡咯烷酮K-15，硝苯吡啶、萘普生、強的松、SPANTM40、卵磷脂、TWEENTM80、PLURONICTMF127、氯化銨、碳酸氫銨和乙酸銨來自Spectrum Chemicals(Gardena，CA)。灰黃霉素來自AldrichChemicals(Milwaukee，WI)。紫杉醇來自Hauser(Boulder，CO)。1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)-5000](PEG 5000PE)和1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)-2000](PEG 2000 PE)來自Avanti Polar Lipids Inc.(Alabaster，AL)。二氯甲烷來自EM Science(Gibbstown，NJ)。所有乳化劑均使用Virtis IQ2均化器(Virtis，Gardiner，NY)制備。所有制劑均使用氣力霧化噴嘴在長工作臺面的噴霧干燥器上噴霧干燥。
實施例1使用碳酸氫銨作為造孔劑，SPANTM40和PEG8000作為濕潤劑生產(chǎn)多孔強的松基質將5.46g PEG8000，0.545g強的松和0.055g SPANTM40溶解在182mL二氯甲烷中。將3.27g碳酸氫銨溶解在18.2mL去離子(DI)水中制備水溶液。將水溶液加入有機溶液中(相比為1∶10)并以每分鐘轉數(shù)(RPM)16,000均化5分鐘。使用氣力霧化噴嘴和氮氣作為干燥氣體將所獲得的乳狀液在長工作臺面的噴霧器上噴霧干燥，噴霧干燥操作的條件為溶液流速20mL/min，干燥氣體速率60kg/hr，出口溫度36℃。
實施例2使用碳酸氫銨作為造孔劑，PEG8000、TWEENTM80和卵磷脂作為濕潤劑生產(chǎn)多孔強的松基質將5.46g PEG8000，0.545g強的松和0.003g TWEENTM80和0.003g卵磷脂溶解在182mL二氯甲烷中。按照實施例1中的方法制備水溶液。將水溶液加入有機溶液中(相比為1∶10)并按照實施例1中的描述均化15分鐘。按照實施例1中的描述將所獲得的乳狀液噴霧干燥，噴霧干燥操作的條件為溶液流動速率20mL/min，干燥氣體速率60kg/hr，出口溫度35℃。
實施例3使用乙酸銨作為造孔劑，PEG8000、TWEENTM80和卵磷脂作為濕潤劑生產(chǎn)多孔強的松基質按照實施例2的描述制備一種負載強的松的有機溶液。將3.27g乙酸銨溶解在18.2mL去離子水中制備水溶液。按照實施例2中的描述將水溶液和有機溶液均化和噴霧干燥。
實施例4使用氯化銨作為造孔劑，PEG8000、TWEENTM80和卵磷脂作為濕潤劑生產(chǎn)多孔強的松基質按照實施例2的描述制備一種負載強的松的有機溶液。將3.27g氯化銨溶解于18.2mL去離子水中制備水溶液。按照實施例1的描述將水溶液和有機溶液均化。按照實施例2的描述將所獲得的乳狀液噴霧干燥。
實施例5使用碳酸氫銨作為造孔劑，PEG3350、TWEENTM80和卵磷脂作為濕潤劑生產(chǎn)多孔灰黃霉素基質將9.09g PEG3350，4.55g灰黃霉素，0.01g TWEENTM80和0.01g卵磷脂溶解在182mL二氯甲烷中。將3.27g碳酸氫銨和1.09g PEG3350溶解在18.2mL去離子水中制備水溶液。按照實施例1的描述將水溶液和有機溶液均化。按照實施例1的描述噴霧干燥所獲得的乳狀液，噴霧干燥操作的條件為溶液流速20mL/min，干燥氣體速率80kg/hr，出口溫度12℃。
實施例6使用碳酸氫銨作為造孔劑，PEG3350和卵磷脂作為濕潤劑生產(chǎn)多孔硝苯吡啶基質將9.09g PEG3350，2.27g硝苯吡啶和0.009g卵磷脂溶解在182mL二氯甲烷中。將3.27g碳酸氫銨溶解在18.2mL去離子水中制備水溶液。按照實施例1的描述均化水溶液和有機溶液。按照實施例1的描述噴霧干燥所獲得的乳狀液，所使用的操作條件為溶液流動速率20mL/min，干燥氣體速率60kg/hr，出口溫度20℃。
實施例7使用氯化銨作為造孔劑，PEG3350和卵磷脂作為濕潤劑生產(chǎn)多孔萘普生基質將10.91g PEG3350，2.73g萘普生和0.109g卵磷脂溶解在182mL二氯甲烷中制備負載萘普生的有機溶液。按照實施例4的描述制備水溶液。按照實施例1的描述均化水溶液和有機溶液。使用下列操作條件噴霧干燥所獲得的乳狀液，溶液流速20mL/min，干燥氣體速率100kg/hr，出口溫度20℃。
實施例8使用碳酸氫銨作為造孔劑，PEG3350和卵磷脂作為濕潤劑生產(chǎn)多孔紫杉醇基質將3.0g紫杉醇，15.0g PEG3350和15.7mg卵磷脂溶解在100mL二氯甲烷中。將含有1.8g碳酸氫銨和0.6g PEG3350的10mL去離子水的水溶液加入有機溶液中(相比為1∶10)。在16,000RPM下將混合物均化5分鐘。使用下列操作條件將所獲得的乳狀液噴霧干燥，溶液流速10mL/min，干燥氣體速率60kg/hr，出口溫度25℃。
實施例9使用碳酸氫銨作為造孔劑，PEG3350和TWEENTM80作為濕潤劑，聚乙烯吡咯烷酮作為填充劑，乙醇作為溶劑生產(chǎn)多孔硝苯吡啶基質將0.76g硝苯吡啶，0.28g PEG3350和2.72g聚乙烯吡咯烷酮K-15溶解在170mL乙醇中制備含有硝苯吡啶的有機溶液。將由1.62g碳酸氫銨和3mg TWEENTM80的30mL去離子水的溶液組成的水溶液加入乙醇溶液中并混合。使用下列操作條件將所獲得的溶液噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥氣體速率100kg/hr，出口溫度36℃。
實施例10使用碳酸氫銨作為造孔劑，PEG3350和PLURONICTMF127作為濕潤劑，聚乙烯吡咯烷酮作為填充劑，乙醇作為溶劑生產(chǎn)多孔硝苯吡啶基質將0.76g硝苯吡啶，0.28g PEG3350和2.72g聚乙烯吡咯烷酮K-15溶解在170mL乙醇中獲得含有硝苯吡啶的有機溶液。將含有1.62g碳酸氫銨和3mg PLURONICTMF127的30mL去離子水溶液組成的水溶液加入乙醇溶液中并混合。使用下列操作條件將所獲得的溶液噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥氣體速率100kg/hr，出口溫度36℃。
實施例11多孔藥物基質的體外溶解將實施例1-10所得粉末的體外溶解速率與相應的松散藥劑的溶解速率對比。
分析方法所有的溶解度研究均在室溫下的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)中，使用上部攪拌在玻璃燒杯中進行。所使用的攪拌器是IKARW16 BasicMixer，其R1342葉輪軸以攪拌速率5運轉。通過移液管移取樣品，濾過0.22微米CA注射過濾器，過濾然后分析。在惠普8453型儀器上進行紫外-可見光譜分析。以完全溶解的比例繪制溶解度曲線。
對于灰黃霉素，將PBS(600mL)加入適量測試中的物質中，使試樣中含有2.4mg灰黃霉素。在291nm下進行紫外分析。
對于萘普生，將PBS(600mL)加入適量測試中的物質中，使試樣中含有100mg萘普生。所有含有萘普生固體或溶液的容器均避光。在332nm下進行紫外分析。
對于硝苯吡啶，將PBS(600mL)加入適量測試中的物質中，使試樣中含有2.4mg硝苯吡啶。所有含有硝苯吡啶固體或溶液的容器均避光。在237nm下進行紫外分析。
對于強的松，將PBS(250mL)加入適量測試中的物質中，使試樣中含有5mg強的松。在244nm下進行紫外分析。
對于紫杉醇，在含有0.08％TWEENTM80的PBS(T80/PBS)中進行研究。將T80/PBS(10mL)加入適量測試中的物質中，使裝在15mL聚丙烯錐形瓶中的試樣中含有5mg紫杉醇，將懸浮液渦旋3-4分鐘。然后將懸浮液(0.25mL)加入600mL玻璃燒瓶中的250mLT80/PBS中用于溶解分析。使用實施例13所描述的紫杉醇高效液相色譜(HPLC)方法對濾出的水溶液直接進行HPLC分析。
結果實施例1-10所制備的多孔藥物基質的體外溶解速率在圖1-6中表示。將多孔藥物基質的體外溶解與相應的松散藥物對比。在所有情況下，溶解80％的多孔藥物基質所需時間均比溶解80％松散藥物所需的時間短4-50倍。在近似等于曲線斜率的溶解速率的對比中，實施例1-10的多孔藥物基質比相應的松散藥物高10-1400倍。
實施例12多孔藥物基質的密度實施例1-7所制備的干粉密度列于表1中。用一臺使用8牛頓壓實力的Micromeritics Geopac1360儀器，通過跨軸壓力(TransaxialPressure)(“TAP”)測量密度。在所有情況下，基質的密度均低于起始的松散藥物，表明多孔藥物基質比市場上可購買的松散藥物具有更多的孔。
表1顆粒密度分析
實施例13多孔藥物基質中的藥物完整性分析方法使用高壓液相色譜法(“HPLC”)(惠普系列1100HPLC)分析加工后藥物的完整性。對強的松、萘普生、硝苯吡啶和灰黃霉素使用美國藥典(USP)的色譜分析條件。含有萘普生或硝苯吡啶溶液的容器和管形瓶避光保存。對于紫杉醇，色譜分析條件包括Nucleosil柱(5m，C18，100A，250×4.6mm)，流動相為2mM H3PO4/乙腈(2∶3)，流速為1.5mL/min，在227nm進行紫外檢測，工作時間為25分鐘。
結果實施例1-9中，加工完成后藥物的完整性以純度的形式列于表2。將藥物形成多孔基質的加工過程看起來并沒有改變藥品的純度。
表2藥物完整性分析
實施例14處于浸濕的多孔藥物基質中的藥物粒子的粒子尺寸分析和表面積分析分析方法用50微米孔徑的Coulter Multisizer II以虹吸的方式進行粒子尺寸分析。使用相應的藥物使電解液預飽和，在加入批量用于分析前濾過0.22微米的過濾器，以確保在該批次中沒有藥物在分析過程中溶解。
結果當實施例1-7中所制備的多孔藥物基質在含水介質中重構時所獲得的藥物粒子的平均粒子尺寸和總表面積列于表3中。
表3粒子尺寸和總表面積分析
在所有情況下，由浸濕的多孔藥物基質所獲得的藥物粒子的粒子尺寸相對于起始松散藥劑降低10-54％，粒子的總表面積相對于起始松散藥劑增加約16-320％。
實施例15使用和不使用造孔劑制備的含有濕潤劑的硝苯吡啶藥物基質將2.0g硝苯吡啶，8.0g PEG3350和8mg卵磷脂溶于200mL二氯甲烷(實施例15A)中制備硝苯吡啶/PEG溶液。制備同樣的第二份含有硝苯吡啶的有機溶液。將由1.8g碳酸氫銨在20mL去離子水中組成的水溶液加入第一份硝苯吡啶有機溶液(相比為1∶10)中。在16,000轉/分的轉速下均化混合物5分鐘。使用下列操作條件分別將硝苯吡啶溶液(實施例15A)和硝苯吡啶乳液(實施例15B)噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥空氣速率60kg/hr，出口溫度21℃。
實施例16使用和不使用造孔劑制備的含有濕潤劑的灰黃霉素藥物基質將5.0g灰黃霉素，11.2g PEG3350，11mgTWEENTM80和11mg卵磷脂溶于200mL二氯甲烷(實施例16A)中制備灰黃霉素/PEG溶液。制備同樣的第二份含有灰黃霉素的有機溶液。將由1.8g碳酸氫銨在20mL去離子水中組成的水溶液加入第一份有機溶液(相比為1∶10)中。在16,000轉/分的轉速下均化混合物5分鐘。使用下列操作條件在長臺面工作臺上分別將灰黃霉素溶液(實施例16A)和灰黃霉素乳液(實施例16B)噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥空氣速率80kg/hr，出口溫度13℃。
實施例17使用和不使用造孔劑制備的含有濕潤劑的多孔藥物基質的內(nèi)表面積使用氪BET方法分析實施例15和16中制備的藥物基質的內(nèi)表面積。以氪作為氣體使用多點表面積分析進行BET比表面積分析。分析前，在20℃下將樣品除氣至20微米真空。示于表4的結果表明使用造孔劑使所獲得的藥物基質的內(nèi)表面積提高2.3至3.5倍。
表4藥物基質的內(nèi)表面積
實施例18不使用造孔劑或濕潤劑制備的硝苯吡啶藥物基質將10.0g硝苯吡啶溶于200mL二氯甲烷中制備5％的硝苯吡啶溶液。使用下列操作條件在一臺長工作臺面噴霧干燥機上將溶液噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥空氣速率60kg/hr，出口溫度22℃。
實施例19不使用造孔劑或濕潤劑制備的灰黃霉素藥物基質將16.2g灰黃霉素溶于200mL二氯甲烷中制備8.1％的灰黃霉素溶液。使用下列操作條件在一臺長工作臺面噴霧干燥機上將溶液噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥空氣速率80kg/hr，出口溫度13℃。
實施例20使用/不使用造孔劑和濕潤劑制備的硝苯吡啶藥物基質的體外溶解實施例15和18所制備的硝苯吡啶基質的體外溶解速率示于圖6。與僅由藥物所制備的藥物基質相比，使用濕潤劑或同時使用濕潤劑和造孔劑所制備的藥物基質在體外的溶解速率提高。同時使用濕潤劑和造孔劑所制備的基質具有最高的溶解速率。
實施例21使用/不使用造孔劑和濕潤劑制備的灰黃霉素藥物基質的體外溶解實施例16和19所制備的灰黃霉素基質的體外溶解速率示于圖7。與僅由藥物所制備的藥物基質相比，使用濕潤劑或同時使用濕潤劑和造孔劑所制備的藥物基質在體外的溶解速率提高。同時使用濕潤劑和造孔劑所制備的基質具有最高的溶解速率。
實施例22以靜脈藥丸的形式對狗給用多孔藥物基質將9.09g PEG3350，2.27g硝苯吡啶和0.009g卵磷脂溶解在182mL二氯甲烷中制備含有硝苯吡啶的有機溶液。將3.27g碳酸氫銨和0.91gPEG3350溶于18.2mL去離子水中制備水溶液。按照實施例1的描述均化水溶液和有機溶液，使用下列操作條件將所獲得的乳液噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥氣體速率60kg/hr，出口溫度20℃。
在5％的葡萄糖溶液中制備濃度為2.5m克/毫升的多孔硝苯吡啶藥物基質的懸浮液。將懸浮液(2mL)以藥丸的形式向四只體重在8-10kg的小獵兔犬給藥。采集1分鐘至24小時之間的時間點的血樣。將樣品加工成血漿，冷凍保存并直到在進行液相色譜-質譜分析之前避光保存。所有動物均可耐受以藥丸的形式給用懸浮液。靜脈給藥懸浮液的平均血漿水平示于圖8中。
實施例23使用PEG化的磷脂，1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)-5000]制備多孔硝苯吡啶基質將2.0g硝苯吡啶，30.0g PEG3350，4mg卵磷脂和4mg1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)-5000](PEG 5000 PE)溶于202mL二氯甲烷中制備含有硝苯吡啶的有機溶液。將由1.8g碳酸氫銨在20mL去離子水中組成的水溶液加入有機溶液(相比為1∶10)中。在16,000轉/分的轉速下均化混合物5分鐘。使用下列操作條件將所獲得的乳液噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥空氣速率60kg/hr，出口溫度21℃。
實施例24使用PEG化的磷脂，1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)-2000]制備多孔硝苯吡啶基質將2.0g硝苯吡啶，30.0g PEG3350，4mg卵磷脂和4mg1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)-2000](PEG 2000 PE)溶于202mL二氯甲烷中制備含有硝苯吡啶的有機溶液。將由1.8g碳酸氫銨在20mL去離子水中組成的水溶液加入有機溶液(相比為1∶10)中。在16,000轉/分的轉速下均化混合物5分鐘。使用下列操作條件將所獲得的乳液噴霧干燥溶液流速20mL/min，干燥空氣速率60kg/hr，出口溫度21℃。
對上文中的詳細描述進行改進和變更得到本發(fā)明的改進和變更方案對本領域中的普通技術人員是顯而易見的。此類改進和變更也在所附權利要求的保護范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種藥物組合物，其包括由濕潤劑、親水性賦形劑和紫杉烷微粒形成的多孔基質，其中所述親水性賦形劑為聚乙烯吡咯烷酮，其中所述濕潤劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，其中所述多孔基質為干粉末形式，并且其中所述多孔基質經(jīng)與含水介質接觸將提供具有平均直徑為0.01-5微米和總表面積大于0.5m2/mL的藥物微粒。
2.權利要求1的組合物，其中所述濕潤劑為聚山梨醇酯80。
3.權利要求1的組合物，進一步包括糖。
4.權利要求3的組合物，其中所述糖為甘露糖醇。
5.權利要求1的組合物，其中所述紫杉烷為紫杉醇。
6.權利要求1、2、4或5的組合物，其中所述基質通過如下方法制備，(a)在一種有機揮發(fā)性溶劑中溶解所述紫杉烷形成紫杉烷溶液；(b)將至少一種造孔劑、濕潤劑以及親水性賦形劑與紫杉烷溶液混合形成乳狀液、懸浮液或第二溶液；以及(c)從乳狀液、懸浮液或第二溶液中除去有機揮發(fā)性溶劑和造孔劑，獲得所述多孔基質。
7.權利要求6所述的組合物，其中所述造孔劑為碳酸氫銨。
8.權利要求6所述的組合物，其中所述步驟(b)進一步包括向所述紫杉烷溶液中加入糖。
9.權利要求8所述的組合物，其中所述糖為甘露糖醇。
10.一種制備紫杉烷多孔基質的方法，包括(a)在一種有機揮發(fā)性溶劑中溶解所述紫杉烷形成紫杉烷溶液；(b)將至少一種造孔劑、濕潤劑以及親水性賦形劑與紫杉烷溶液混合形成乳狀液、懸浮液或第二溶液；(c)從乳狀液、懸浮液或第二溶液中除去有機揮發(fā)性溶劑和造孔劑，獲得所述多孔基質；其中所述親水性賦形劑為聚乙烯吡咯烷酮，以及其中所述濕潤劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
11.權利要求10所述的方法，其中所述造孔劑為碳酸氫銨。
12.權利要求10所述的方法，其中所述步驟(b)進一步包括向所述紫杉烷溶液中加入糖。
13.權利要求12所述的方法，其中所述糖為甘露糖醇。
全文摘要
以多孔基質形式，優(yōu)選微粒形式提供藥物，特別是具有較低水溶性的藥物，其中多孔基質能夠增強藥物在含水介質中的溶解度。藥物基質的制造優(yōu)選通過包括以下步驟的方法進行(i)將一種藥物，優(yōu)選一種具有較低水溶性的藥物溶解于一種揮發(fā)性溶劑中形成藥物溶液，(ii)將至少一種造孔劑與藥物溶液合并形成乳液、懸浮液或第二溶液，和(iii)從乳液、懸浮液或第二溶液中除去揮發(fā)性溶劑和造孔劑，產(chǎn)生多孔藥物基質。造孔劑可以是不與藥物溶劑混溶的揮發(fā)性液體或揮發(fā)性固體化合物，優(yōu)選揮發(fā)性鹽。在一個優(yōu)選實施方案中，使用噴霧干燥除去溶劑和造孔劑。所得的多孔基質與非多孔的基質形式的藥物相比，在對病人給用后具有更快的溶解速率。在一個優(yōu)選實施方案中，使用含水介質重構多孔藥物基質的微粒，并經(jīng)腸胃外給用，或使用標準技術將其加工成片劑或膠囊以用于口服。紫杉醇或紫杉萜可以多孔基質形式提供，這使得不用增溶劑就可將藥物制成制劑，并可以藥丸的形式給用。
文檔編號A61K31/337GK1823737SQ200510136940
公開日2006年8月30日 申請日期2000年5月25日 優(yōu)先權日1999年5月27日
發(fā)明者朱莉·斯特勞布, 霍華德·伯恩斯坦, 唐納德·E·奇克林三世, 薩爾瓦特·哈塔克, 格雷格·蘭德爾 申請人:阿庫斯菲爾公司