專利名稱：：用于合成格列美脲關(guān)鍵中間體的催化劑及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種格列美脲關(guān)鍵中間體的合成技術(shù)，尤其是一種用于合成格列美脲關(guān)鍵中間體2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯的催化劑及其合成方法。
背景技術(shù)：
：格列美脲(glim印iride，1)商品名Amaryl，是一種新的磺酰脲類降糖藥，由德國(guó)HoechstMarionRoussel(HMR)公司開發(fā)，1995年9月首次在瑞典上市，1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的II型糖尿病，它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時(shí)間較短，使胰島素分泌時(shí)間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長(zhǎng)效、用藥量少、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評(píng)價(jià)最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮是合成格列美脲的關(guān)鍵中間體，其可由2-乙基_3-羥基-3-氰基丁酸乙酯經(jīng)還原環(huán)化、水解制得，其合成路線如下此反應(yīng)的關(guān)鍵是催化劑的選擇，文獻(xiàn)JournaloftheAmericanChemicalSociety1991,113(21):8024-8035報(bào)道采用骨架鎳做催化劑，以醋酸酐做溶劑，在33t:，50psi氫氣壓力下還原環(huán)化，然后經(jīng)化20)3水解可得產(chǎn)品，兩步收率29%。其缺點(diǎn)為反應(yīng)過程中生成的醋酸會(huì)使骨架鎳催化劑的活性降低，從而使催化劑的用量大且不能循環(huán)使用；并且該還原條件生成的副產(chǎn)物多，反應(yīng)收率低。文獻(xiàn)《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》2006，10(2):134-137報(bào)道以5%Pd/C做催化劑，以甲酸銨為供氫體進(jìn)行還原環(huán)化反應(yīng)，然后經(jīng)^20)3水解可得產(chǎn)品，但其要用到大量的甲酸銨，且Pd/C催化劑成本較高。因此，對(duì)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉_2-酮的合成反應(yīng)進(jìn)行研究是必要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種活性高、成本低的用于合成格列美脲關(guān)鍵中間體的催化劑。本發(fā)明還提供了一種格列美脲關(guān)鍵中間體的合成方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明用于合成格列美脲關(guān)鍵中間體的催化劑，該關(guān)鍵中間體為由2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯合成的3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，該催化劑以A1203為載體，復(fù)合活性組分構(gòu)成，所述的活性組分為鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鉻(Cr)、鐵(Fe)、鋅(Zn)中的一種或3幾種單質(zhì)或；單質(zhì)與其氧化物，各活性組分的質(zhì)量含量為催化劑總質(zhì)量的1%20%，總活性成分含量為催化劑總質(zhì)量的8%45%。本發(fā)明催化劑中活性組分優(yōu)選Co、Co/Cu或Co/Cu/Cr。本發(fā)明格列美脲關(guān)鍵中間體的合成方法為該關(guān)鍵中間體為3-乙基-4_甲基_3-吡咯啉-2-酮，由2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯經(jīng)還原環(huán)化、水解制得，所述的還原環(huán)化采用下述工藝在權(quán)利要求l或2所述的催化劑的作用下，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯用溶劑稀釋，得到反應(yīng)液，其中溶劑用量為反應(yīng)液總質(zhì)量的6090%;反應(yīng)液在溫度3015(TC、氫氣壓力0.12.0MPa下還原環(huán)化。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于本發(fā)明催化劑制備方法簡(jiǎn)單，可采用通常的制備方法，如浸漬法、共沉淀法、捏合擠條法等。本發(fā)明催化劑采用以A1203為載體負(fù)載常規(guī)金屬而成，制備簡(jiǎn)便、催化劑成本低、活性穩(wěn)定、可循環(huán)使用。本發(fā)明方法具有操作條件易于控制，催化劑性能好，產(chǎn)品收率高的特點(diǎn)。具體實(shí)施例方式本用于合成格列美脲關(guān)鍵中間體的催化劑可采用常規(guī)的催化劑制備方法制備，如優(yōu)選浸漬法、共沉淀法、捏合擠條法等，通過活性組分與載體的復(fù)合作用提高催化劑的催化性能。下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。實(shí)施例1:浸漬法制備本催化劑將60g硝酸鈷加熱溶于100ml去離子水，加入100gY_A1203，攪拌均勻，浸漬過夜、于11(TC在干燥箱內(nèi)干燥20h、于550°C在馬福爐內(nèi)焙燒5h、用氫氣于400°C、1.OMPa條件下還原2h即得本催化劑，本實(shí)施例得到的催化劑的重量組成為含鈷11.8%、含Al20388.2%。實(shí)施例2:共沉淀法制備本催化劑將50g硝酸鈷、20g硝酸銅溶于500ml去離子水，加入100gA1203粉，攪拌均勻，加熱到80°C，保持溫度穩(wěn)定在8(TC逐滴滴入質(zhì)量百分含量20%的Na2C03水溶液至pH=7.5，靜置、過濾、洗滌至不含Na+離子、于11(TC在干燥箱內(nèi)干燥20h、于55(TC在馬福爐內(nèi)焙燒5h、用氫氣于40(TC、1.0MPa條件下還原2h即得本催化劑，本實(shí)施例得到的催化劑的重量組成為含鈷9.5%、含銅4.8%、含Al20385.7%。實(shí)施例3:捏合擠條法制備本催化劑將50g硝酸鈷、20g硝酸銅、10g硝酸鉻加熱溶于120ml去離子水，加入100gY-Al203粉，充分研磨至完全混合均勻、擠條成型、于ll(TC在干燥箱內(nèi)干燥20h、于55(rC在馬福爐內(nèi)焙燒5h、用氫氣于400°C、1.OMPa條件下還原2h即得本催化劑，本實(shí)施例得到的催化劑的重量組成為含鈷9.5%、含銅4.9%、含鉻1.2%、含Al20384.4%。實(shí)施例4-10:其中實(shí)施例4-6采用傳統(tǒng)的浸漬法制備；實(shí)施例7、8采用傳統(tǒng)的捏合擠條法制備；實(shí)施例9、10采用傳統(tǒng)的共沉淀法制備。各實(shí)施例得到的催化劑的組分及其重量含量如表l所示。表1:實(shí)施例4-10中各催化劑的組分及其重量含量4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>下述實(shí)施例為本發(fā)明格列美脲關(guān)鍵中間體2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯的具體合成方法。實(shí)施例11:A、還原環(huán)化在有效容積為500ml的高壓反應(yīng)釜加入按實(shí)例1制備的催化劑5.0g，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯35.Og和醋酸酐300ml混合而成的反應(yīng)液(反應(yīng)液中溶劑醋酸酐的質(zhì)量為反應(yīng)液總質(zhì)量的90%)，氮?dú)庵脫Q3次，充入氫氣至壓力為0.6MPa，升溫至IO(TC，反應(yīng)液在實(shí)施例1制備的催化劑的作用下反應(yīng)10h。B、水解將步驟A中還原環(huán)化的反應(yīng)液冷卻至室溫后過濾除去催化劑，濾液回流6h，減壓除去醋酸酐，剩余物加去離子水200ml，碳酸鈉27.0g，攪拌回流4h，冷卻，析出固體，過濾，得到的固體用乙醚重結(jié)晶，得淡黃色晶體7.化，該淡黃色晶體即為2-乙基-3-羥基_3-氰基丁酸乙酯。經(jīng)計(jì)算，本實(shí)施例的收率為30.0%。實(shí)施例12:在有效容積為500ml的高壓反應(yīng)釜加入按實(shí)例2制備的催化劑5.Og，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯35.0g，醋酸酐300ml，氮?dú)庵脫Q3次，充入氫氣至壓力為0.6MPa，升溫至IO(TC反應(yīng)10h。反應(yīng)物冷卻至室溫后過濾除去催化劑，濾液回流6h，減壓除去醋酸酐，剩余物加去離子水200ml，碳酸鈉27.0g，攪拌回流4h，冷卻，析出固體，過濾，得到的固體用乙醚重結(jié)晶，得淡黃色晶體9.lg，該淡黃色晶體即為2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯。經(jīng)計(jì)算，本實(shí)施例的收率為38.3%。實(shí)施例13:在有效容積為500ml的高壓反應(yīng)釜加入按實(shí)例3制備的催化劑5.0g，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯35.0g，醋酸酐300ml，氮?dú)庵脫Q3次，充入氫氣至壓力為0.6MPa，升溫至IO(TC反應(yīng)10h。反應(yīng)物冷卻至室溫后過濾除去催化劑，濾液回流6h，減壓除去醋酸酐，剩余物加去離子水200ml，碳酸鈉27.Og，攪拌回流4h，冷卻，析出固體，過濾，得到的固體用乙醚重結(jié)晶，得淡黃色晶體IO.7g，該淡黃色晶體即為2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯。經(jīng)計(jì)算，本實(shí)施例的收率為45.2%。實(shí)施例14:在有效容積為500ml的高壓反應(yīng)釜加入按實(shí)例4制備的催化劑5.Og，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯35.Og，甲醇250ml，其中溶劑甲醇的質(zhì)量為反應(yīng)液總質(zhì)量的85%。氮?dú)庵脫Q3次，充入氫氣至壓力為1.0MPa，升溫至3(TC反應(yīng)10h。反應(yīng)物冷卻至室溫后過濾除去催化劑，濾液回流6h，減壓除去甲醇，剩余物加去離子水200ml，碳酸鈉27.0g，攪拌回流4h，冷卻，析出固體，過濾，得到的固體用乙醚重結(jié)晶，得淡黃色晶體8.91g，該淡黃色晶體即為2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯。經(jīng)計(jì)算，本實(shí)施例的收率為37.6%。實(shí)施例15:在有效容積為150ml的高壓反應(yīng)釜加入按實(shí)例5制備的催化劑5.Og，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯35.Og，苯93ml，其中溶劑苯的質(zhì)量為反應(yīng)液總質(zhì)量的70%。氮?dú)庵脫Q3次，充入氫氣至壓力為0.lMPa，升溫至15(TC反應(yīng)10h。反應(yīng)物冷卻至室溫后過濾除去催化劑，濾液回流6h，減壓除去苯，剩余物加去離子水200ml，碳酸鈉27.Og，攪拌回流4h，冷卻，析出固體，過濾，得到的固體用乙醚重結(jié)晶，得淡黃色晶體9.7g，該淡黃色晶體即為2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯。經(jīng)計(jì)算，本實(shí)施例的收率為40.9%。實(shí)施例16:在有效容積為150ml的高壓反應(yīng)釜加入按實(shí)例6制備的催化劑5.Og，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯35.Og，乙酸丙酯63ml，其中溶劑乙酸丙酯的質(zhì)量為反應(yīng)液總質(zhì)量的60%。氮?dú)庵脫Q3次，充入氫氣至壓力為0.3MPa，升溫至5(TC反應(yīng)10h。反應(yīng)物冷卻至室溫后過濾除去催化劑，濾液回流6h，減壓除去乙酸丙酯，剩余物加去離子水200ml，碳酸鈉27.0g，攪拌回流4h，冷卻，析出固體，過濾，得到的固體用乙醚重結(jié)晶，得淡黃色晶體7.6g，該淡黃色晶體即為2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯。經(jīng)計(jì)算，本實(shí)施例的收率為32.1%。實(shí)施例17:在有效容積為200ml的高壓反應(yīng)釜加入按實(shí)例7制備的催化劑5.Og，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯35.Og，異丙醇158ml，其中溶劑異丙醇的質(zhì)量為反應(yīng)液總質(zhì)量的78%。氮?dú)庵脫Q3次，充入氫氣至壓力為2.0MPa，升溫至3(TC反應(yīng)10h。反應(yīng)物冷卻至室溫后過濾除去催化劑，濾液回流6h，減壓除去異丙醇，剩余物加去離子水200ml，碳酸鈉27.Og，攪拌回流4h，冷卻，析出固體，過濾，得到的固體用乙醚重結(jié)晶，得淡黃色晶體8.5g，該淡黃色晶體即為2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯。經(jīng)計(jì)算，本實(shí)施例的收率為35.9%。實(shí)施例18:按上述實(shí)施例13所選用的催化劑及反應(yīng)條件，在每次反應(yīng)完后回收催化劑重新使用，對(duì)催化劑的可循環(huán)使用次數(shù)進(jìn)行考察，結(jié)果見表2。表2:催化劑的循環(huán)使用實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表2可知，本催化劑多次循環(huán)使用后，產(chǎn)品收率無明顯降低，因此本催化劑具有活性穩(wěn)定、可循環(huán)使用的特點(diǎn)。權(quán)利要求一種用于合成格列美脲關(guān)鍵中間體的催化劑，該關(guān)鍵中間體為由2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯合成的3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，其特征在于該催化劑以Al2O3為載體，復(fù)合活性組分構(gòu)成，所述的活性組分為Co、Ni、Cu、Cr、Fe、Zn中的一種或幾種單質(zhì)或；單質(zhì)與其氧化物，各活性組分的質(zhì)量含量為催化劑總質(zhì)量的1％～20％，總活性成分含量為催化劑總質(zhì)量的8％～45％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于合成格列美脲關(guān)鍵中間體的催化劑，其特征在于所述活性組分優(yōu)選Co、Co/Cu或Co/Cu/Cr。3.—種格列美脲關(guān)鍵中間體的合成方法，該關(guān)鍵中間體為3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，由2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯經(jīng)還原環(huán)化、水解制得，其特征在于所述的還原環(huán)化采用下述工藝在權(quán)利要求l或2所述的催化劑的作用下，2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯用溶劑稀釋，得到反應(yīng)液，其中溶劑質(zhì)量為反應(yīng)液總質(zhì)量的6090%;反應(yīng)液在溫度3015(TC、氫氣壓力0.12.0MPa下還原環(huán)化。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的格列美脲關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)液在溫度50IO(TC，氫氣壓力0.31.0MPa下還原環(huán)化。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的格列美脲關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于所述的溶劑為醋酸酐，溶劑質(zhì)量為反應(yīng)液總質(zhì)量的7085%。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于合成格列美脲關(guān)鍵中間體的催化劑及其合成方法，該關(guān)鍵中間體為由2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯合成的3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，該催化劑以Al2O3為載體，復(fù)合活性組分構(gòu)成，所述的活性組分為Co、Ni、Cu、Cr、Fe、Zn中的一種或幾種單質(zhì)或；單質(zhì)與其氧化物，各活性組分的質(zhì)量含量為催化劑總質(zhì)量的1％～20％，總活性成分含量為催化劑總質(zhì)量的8％～45％。本發(fā)明催化劑采用以Al2O3為載體負(fù)載常規(guī)金屬而成，制備簡(jiǎn)便、催化劑成本低、活性穩(wěn)定、可循環(huán)使用。本發(fā)明方法具有操作條件易于控制，催化劑性能好，產(chǎn)品收率高的特點(diǎn)。文檔編號(hào)B01J23/76GK101693200SQ20091007576公開日2010年4月14日申請(qǐng)日期2009年10月23日優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日發(fā)明者于樹嶺,葉家峰,張?jiān)鲁?牛志剛,趙繼全申請(qǐng)人:滄州那瑞化學(xué)科技有限公司;