專利名稱：：丙烯酸類聚合物基粘合劑的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及丙烯酸類聚合物和粘合劑組合物及其最終用途。具體而言，理想地適于皮膚接觸應用的粘合劑。
背景技術(shù)：
：壓敏粘合劑(Pressure-sensitiveadhesive,PSA)組合物被用于壓敏粘合帶，所述粘合帶包括背襯和PSA組合物。PSA組合物得到廣泛應用的一個領域是醫(yī)療領域(medicalsegment),例如各種帶、繃帶和藥物遞送裝置。在許多這樣的應用中，如皮膚膏的例子，在PSA組合物和患者皮膚之間有直接的接觸。用于皮膚應用的粘合劑在室溫下具有持久的粘性，將粘合的制品用溫和的壓力維持在皮膚上，并且應當易被除去，而不會造成疼痛或者沉積粘合劑殘余。在醫(yī)療應用中，由于必需避免皮膚刺激和過敏反應，所以對PSA組合物的要求特別嚴格。而且，當天氣炎熱或者在引流傷口的環(huán)境下，這樣的粘合劑需要在排汗期間良好地粘合到人的皮膚上。相對于其它給藥途徑，藥物通過真皮——即皮膚一一的持續(xù)控釋提供了許多優(yōu)點。經(jīng)皮給藥是其它給藥方法的舒適、方便和無創(chuàng)的替代方式，所述其它給藥方式例如在固定的時間間隔口服或者通過皮下注射攝取藥物。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)不僅允許以持續(xù)釋放的方式可控地釋放藥品，而且減少了副作用如胃腸剌激，避免了肝的首過滅活、胃腸道的不良或者不穩(wěn)定的吸收以及通過胃腸液的滅活。經(jīng)皮給藥也使得高度控制任何特定藥品的血液濃度成為可能。這些優(yōu)點增強了病人依從性和提高了藥物的安全性和功效。在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，藥物從含有壓敏粘合劑的、應用于皮膚的貼劑遞送。持續(xù)經(jīng)皮給藥裝置的已知優(yōu)點已經(jīng)促進了用于施用各種藥物的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展。盡管用于皮膚施用的丙烯酸類粘合劑是已知的，但是在本領域中對于可用于醫(yī)療應用中的PSA存在不斷的需求和持續(xù)的需要。本發(fā)明致力于本領域的這種需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了聚合物和粘合劑組合物，其能夠被配制以用于包括經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在內(nèi)的醫(yī)療應用中。本發(fā)明的一個方面涉及聚合物，其包括大約30到大約75wt%的乙酸乙烯酯單體、大約10到大約40wt%的羥基功能性單體和大約10到大約70wt%的低Tg丙烯酸烷基酯單體。本發(fā)明的另一個方面涉及包括所述聚合物的組合物，其包括用于醫(yī)療應用的壓敏粘合劑。所述粘合劑可以用于制造制品，如粘著地粘合到皮膚上的膏、繃帶和帶。所述粘合劑被持久地粘合到所述制品的至少一個基材上，并且是可除去的或者可剝離地粘附到皮膚上。所述粘合劑組合物包括丙烯酸類聚合物，所述丙烯酸類聚合物含有大約30大約75wt%的乙酸乙烯酯單體組分、大約10到大約40wt%的羥基功能性單體組分和大約10到大約70wt%的低Tg丙烯酸烷基酯單體組分。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述粘合劑包括含有乙酸乙烯酯單體、丙烯酸羥乙酯單體和丙烯酸2-乙基己酯單體的丙烯酸類聚合物。所述粘合劑組合物可以進一步包括增粘劑、增塑劑、滲透促進劑和/或治療劑。盡管具有生理上的活性，但所述治療劑可具有或可不具有藥學上的活性。本發(fā)明的另一個方面提供了將被粘著地粘合到皮膚上的制品，如膏、繃帶和帶。所述制品包括背材，所述背材含有被涂到其至少一個表面的粘合劑。在一個實施方式中，所述制品包括壓敏粘合劑和治療劑。在優(yōu)選的實施方式中，所述粘合劑充當生理活性劑的載體。本發(fā)明的另一個方面涉及向患者施用治療劑的方法，其包括將包括背材的制品施用于患者的體表，所述背材含有被涂到其至少一個表面的壓敏粘合劑以及生理活性劑。在一個實施方式中，所述制品包括其中摻入待遞送藥物的粘合層、遠側(cè)背襯層和近側(cè)剝離層。發(fā)明詳述除非另外明確說明，重量百分比指干重百分比。本發(fā)明的丙烯酸類聚合物包括乙酸乙烯酯單體組分、羥基功能性單體組分和低Tg丙烯酸垸基酯單體組分。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括大約30到大約75wt%的乙酸乙烯酯單體組分、大約10到大約40wt%的羥基功能性單體組分和大約10到大約70wt%的低Tg丙烯酸垸基酯單體組分的聚合物尤其良好地適合用于粘合劑組合物，通過將粘合劑或者粘合劑組合物應用于基層材料如紙、布或者塑料膜上，所述粘合劑組合物可以用于生產(chǎn)粘合物品，例如，如粘合帶和粘合片。優(yōu)選的聚合物包括乙酸乙烯酯單體、丙烯酸羥乙酯單體和丙烯酸2-乙基己酯單體。丙烯酸類聚合物包括一種或多種乙烯基酯單體。優(yōu)選使用的是乙酸乙烯酯。乙酸乙烯酯單體一般地將以基于丙烯酸類聚合物的總單體重量的大約30到大約75個重量百分比、優(yōu)選地大約45到大約65wt。/。的重量百分比的量使用。丙烯酸類聚合物也會包括一種或多種功能性單體。優(yōu)選羧基和/或羥基功能性單體。伯、仲和叔功能性單體被考慮使用。有用的羧酸優(yōu)選地含有大約3到大約6個碳原子，并且除了其它，還包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、丙烯酸-P-羧乙酯等。丙烯酸、甲基丙烯酸和它們的混合物是特別優(yōu)選的。羥基功能性單體的例子包括丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥丙酯。羥基和/或羧基功能性單體一般以基于丙烯酸類聚合物的總單體重量的大約10到40wt。/。的量使用。優(yōu)選使用丙烯酸羥乙酯。特別優(yōu)選的粘合劑包括大約15wt。/。到大約25wt。/。的量的丙烯酸羥乙酯。丙烯酸類聚合物也將包括至少一種低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的丙烯酸垸基酯單體。低Tg單體是那些具有大約0。C以下的均聚物Tg的單體?？梢员挥糜趯嵤┍景l(fā)明的優(yōu)選的丙烯酸垸基酯在其烷基中具有可達大約18個碳原子，優(yōu)選地，大約4到大約10個碳原子。本發(fā)明中使用的丙烯酸烷基酯包括丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、它們的異構(gòu)體以及它們的組合。特別優(yōu)選丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和/或丙烯酸異辛酯，最優(yōu)選丙烯酸2-乙基己酯。低Tg的丙烯酸類單體以基于所述丙烯酸類聚合物的總單體重量的大約10\￥1%到大約70\￥1%的量存在。丙烯酸類聚合物可以任選地進一步包括其它熟知的共聚單體，所述共聚單體包括具有高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(即Tg大于大約0'C)的單體。非限定性的例子包括丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和/或甲基丙烯酸異丁酯?？梢允褂闷渌簿蹎误w來改變丙烯酸類聚合物的Tg。這樣的共聚單體包括N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯己內(nèi)酰胺、N-烷基(甲基)丙烯酰胺如叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸氰基乙酯、雙丙酮丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸縮水甘油酯和烯丙基縮水甘油醚。本發(fā)明的粘合劑組合物可任選地包括其它的單體例如苯乙烯、甲基丙烯酸烷基酯，如甲基丙烯酸甲酯和二甲基丙烯酸烷基酯。本發(fā)明的粘合劑還可以包括混合聚合物，其中丙烯酸類聚合物與其它類型的聚合物混合并進一步包括它們，所述其它類型的聚合物包括硅氧烷聚合物和橡膠聚合物，所述硅氧垸聚合物例如聚二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅醚，所述橡膠聚合物例如聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在一些特別優(yōu)選的實施方式中，丙烯酸類聚合物包括乙酸乙烯酯單體、丙烯酸羥乙酯單體和丙烯酸2-乙基己酯單體。一個優(yōu)選的實施方式包括大約50wt%的乙酸乙烯酯單體、大約10wt%的丙烯酸羥乙酯單體和大約40wt%的丙烯酸2-乙基己酯單體。另一個實施方式包括大約60wt%的乙酸乙烯酯單體、大約20wt%的丙烯酸羥乙酯單體和大約20wt%的丙烯酸2-乙基己酯單體。盡管在實施例中描述了具體的聚合方法，但是本發(fā)明的聚合物可以通過本領域普通技術(shù)人員熟悉的常規(guī)聚合方法制備。這些方法包括但不限于溶液聚合、懸浮聚合、本體聚合和乳液聚合。在本發(fā)明的的實施中，使用本領域已知的常規(guī)方法聚合后，減少殘余單體含量，或者除去或降低溶劑的水平和/或其它揮發(fā)物也可能是有利的。粘合劑可以以有機溶液、水分散體或者熔體進行施用。如此處所用，術(shù)語"壓敏粘合劑"指施加輕度壓力而即刻粘合至大多數(shù)基材并持久保持粘性的粘彈性物質(zhì)。如果聚合物本身具有壓敏粘合劑的性質(zhì)或者通過與增粘劑、增塑劑或者其它添加劑混合作為壓敏粘合劑發(fā)揮功能，它就是此處所使用的術(shù)語的含義內(nèi)的壓敏粘合劑。合適的增粘劑是本領域已知的，包括(l)脂族烴；(2)混合的脂族烴和芳族烴；(3)芳族烴；(4)取代的芳族烴；(5)氫化酯；(6)多砲；(7)礦物油；(8)木材樹脂或木松香以及它們的氫化形式。增粘劑的水平一般為基于總粘合劑組合物重量的大約1wt%到大約30wt%。本發(fā)明的組合物可以包括本領域普通技術(shù)人員已知的其它添加劑，包括但不限于顏料、填料、熒光添加劑、流平劑、濕潤劑、表面活性劑、防沫劑、流變改性劑、滲透促進劑、穩(wěn)定劑和抗氧化劑。抗氧化劑通常單獨或者結(jié)合加入，以防止在制備和使用粘合劑組合物的過程中成分被降解，和確保長期的熱穩(wěn)定性。一般按重量計多達大約1%的一種或多種抗氧化劑被包括在粘合劑組合物中。通常，按重量計大約0.1%到大約0.5%。盡管本發(fā)明的壓敏粘合劑可以被用于任意多的應用中，例如，標簽，但所述粘合劑尤其良好地適合用于醫(yī)療應用中。所述壓敏粘合劑在制造制品如造口封口、粘合帶和繃帶、傷口引流粘合封口、創(chuàng)傷敷料中發(fā)現(xiàn)用途，所述制品作為用于其它產(chǎn)品和類似物的粘附體，其粘合至人皮膚并且即使在潮濕的環(huán)境中仍保持粘合。本發(fā)明的粘合劑尤其良好地適合用于經(jīng)皮應用。本發(fā)明的壓敏粘合劑可以被包含在經(jīng)皮給藥裝置中，所述經(jīng)皮給藥裝置被設計以將治療有效量的產(chǎn)品遞送到患者的皮膚，例如，以治療皮膚刺激或者將治療有效量的藥物遞送經(jīng)過患者皮膚。術(shù)語經(jīng)皮指將皮膚用作局部應用給藥或者診斷步驟諸如血液化學監(jiān)測的入口。該周部施用的藥物進入和/或穿過皮膚。因此，"經(jīng)皮"被廣泛地用以指藥物的局部施用，所述藥物在局部——即在皮膚的表面或者皮膚內(nèi)——發(fā)揮作用，例如，如用于治療痤瘡的瑕疵貼劑(blemishpatch),以及指藥物的局部應用，所述藥物通過擴散穿過皮膚并進入血流而全身地起作用。本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置包括其中包含待遞送藥物的載體(如液體、凝膠或者固體基質(zhì)，或者壓敏粘合劑)、遠側(cè)背襯層和近側(cè)剝離層。當患者將剝離襯墊從粘合劑上剝離并應用所述貼劑時，藥物分配進入角質(zhì)層(外部皮膚層)并滲透通過表皮和真皮。本發(fā)明的壓敏皮膚接觸粘合劑可以被用作經(jīng)皮貼劑的載體接觸粘合劑或者覆蓋接觸粘合劑，并且是非刺激性的，易于應用，并易于除去。術(shù)語"藥物"在此應最廣義地被理解為旨在產(chǎn)生一些治療益處的任何劑。所述劑可以是或者可以不是藥學上活性的，但是從其對人體具有作用的意義上說，將會是"生物活性"的。所述劑可以被用于治療或者改變病癥，所述病癥可以是或者可以不是病理性的，即疾病狀態(tài)。"藥物"、"生物活性劑"、"制劑"、"藥劑"、"治療劑"、"生理劑"和"藥物制劑"在本文中可互換使用，并包括用于診斷、治愈、緩和、阻止、治療或者預防病癥或者疾病狀態(tài)或者影響身體的結(jié)構(gòu)和功能的物質(zhì)。發(fā)揮諸如軟化和濕潤作用的皮膚健康劑(skinwellnessagent)也包括在該術(shù)語中。術(shù)語"治療"被廣義地使用，以包括預防、改變、治療和控制疾病。藥物以治療有效量存在于本發(fā)明的給藥裝置中，即，在本發(fā)明的制劑將被施用的疾病治療中有效產(chǎn)生期望的治療結(jié)果的量。藥物的有效量表示在特定的時間期間內(nèi)提供所選擇的效果的無毒性但足夠的藥物量。構(gòu)成治療有效量的量根據(jù)裝置中包含的具體藥物、待治療的病癥、與所選藥物同時給藥的任何藥物、期望的治療持續(xù)時間、放置裝置的皮膚表面積和給藥裝置的其它組分而變化。本領域技術(shù)人員容易確定這樣的量。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)，除了藥物外，也可以有益地含有有效量的滲透促進劑。有效量的滲透促進劑表示這樣的量，其提供膜滲透性、給藥速率和藥物量的經(jīng)選擇的增加。本發(fā)明的裝置被放在皮膚上并使之維持足以實現(xiàn)或維持目標療效的時間。本領域的普通技術(shù)人員通過考慮本發(fā)明裝置的通量率和所治療的病癥，能夠選擇構(gòu)成足夠時間的一段時間。本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置能夠以制品的形式如帶、貼劑、片、敷料或者本領域普通技術(shù)人員所知的任何其它形式進行制造。該劑量系統(tǒng)可以以任何期望的單位形式而產(chǎn)生。環(huán)形是方便的，因為它不含有可能容易從皮膚脫離的角。除了具有不同的形狀外，所產(chǎn)生的劑量單位可以為不同的尺寸。根據(jù)貼劑的設計和所治療的病癥(例如，控制生育、疼痛控制、高血壓、戒煙、皮膚疾病)，貼劑在皮膚上將保留多達l小時或以上，多達大約一周。在優(yōu)選的實施方式中，貼劑被設計為在應用位點處保留于皮膚上大約24小時，并每天更換。優(yōu)選地，貼劑放置于與以前使用的貼劑位置不同的皮膚上。術(shù)語"患者"在本文被用于包括動物，即人和非人類動物，非人類動物包括伴侶動物如狗、貓和馬和家畜如牛和豬。農(nóng)業(yè)和園藝應用也被考慮在內(nèi)。可被包括在本發(fā)明的載體之內(nèi)的藥物包括當施用于皮膚時能夠具有局部或者全身作用的物質(zhì)。非限定性的例子包括煙堿、睪酮、雌二醇、水楊酸、維生素E和硝酸甘油。使用本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置，也可以方便地應用獸藥以及農(nóng)藥和園藝藥?？梢岳斫?，在獸醫(yī)和園藝應用中的經(jīng)皮給藥比在食品/灌溉水中的施用更精確地定劑量和浪費更小。本發(fā)明的給藥裝置可以通過使用常規(guī)的方法將合適的載體涂到背襯上進行制備。例如，基質(zhì)裝置可以如下進行制造通過將溶劑中的粘合劑溶液與藥品和任何賦形劑混合形成均相溶液或懸浮液而制成涂層制劑；用公知的刮刀或刮條或擠出模具涂布法將所述制劑涂敷到基材(背襯或者剝離襯墊)；干燥涂布的基材以除去溶劑；和將暴露面層壓到剝離襯墊或者背襯。本發(fā)明也可以在以下實施例中被進一步描述，它們被包括在內(nèi)是為了舉例說明的目的，不意圖以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實施例實施例1表1列出了代表本發(fā)明的四個樣品。實施例2和3詳述了如何制備樣品2和4的聚合物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例2制備含有198.0g乙酸乙烯酯、20.33g丙烯酸2-羥乙酯、20.43g丙烯酸2-乙基己酯、128.04g乙酸乙酯(溶齊U)和0.23g2,2'-偶氮二異丁腈(AIBN)(聚合引發(fā)劑)的初始進料，并裝入配有不銹鋼攪拌子、溫度計、冷凝器、水浴和慢滴液漏斗的2-L4頸圓底燒瓶中。將初始進料攪拌加熱至回流。在回流開始的第10分鐘，在1.5個小時的期間內(nèi)同時和均勻地加入含有45.67g丙烯酸2-羥乙酯、45.57g丙烯酸2-乙基己酯的單體混合物。也在開始回流的第IO分鐘，用3小時的時間同時和均勻地加入265.75g乙酸乙酯和0.92gAIBN。在加料結(jié)束時，使燒瓶內(nèi)含物保持回流8.5小時。在保持期結(jié)束時，將內(nèi)含物冷卻到室溫并卸出溶液聚合物。實施例3制備含有165.0g乙酸乙烯酯、10.16g丙烯酸2-羥乙酯、40.85g丙烯酸2-乙基己酯、128.04g乙酸乙酯(溶齊U)和0.23g2,2'-偶氮二異丁腈(AIBN)(聚合引發(fā)劑)的初始進料，并裝入配有不銹鋼攪拌子、溫度計、冷凝器、水浴和慢滴液漏斗的2-L4頸圓底燒瓶中。將初始進料攪拌加熱至回流。在回流開始的第10分鐘，用1.5個小時的時間同時和均勻地加入含有22.84g丙烯酸2-羥乙酯、91.15g丙烯酸2-乙基己酯的單體混合物。也在開始回流的第IO分鐘，用3小時的時間同時和均勻地加入255.75g乙酸乙酯和0.92gAIBN。在加料結(jié)束時，使燒瓶內(nèi)含物保持回流8.5小時。在保持期結(jié)束時，將內(nèi)含物冷卻到室溫并卸出溶液聚合物。權(quán)利要求1.丙烯酸類聚合物，其包括大約30到大約75wt％的乙酸乙烯酯單體組分、大約10到大約40wt％的羥基功能性單體組分和大約10到大約70wt％的低Tg丙烯酸烷基酯單體組分。2.權(quán)利要求1所述的聚合物，其包括乙酸乙烯酯單體、丙烯酸羥乙酯單體和丙烯酸2-乙基己酯單體。3.權(quán)利要求2所述的聚合物，其包括大約50wt%的乙酸乙烯酯單體、大約10wt%的丙烯酸羥乙酯單體和大約40wt%的丙烯酸2-乙基己酯單體。4.權(quán)利要求2所述的聚合物，其包括大約60wt%的乙酸乙烯酯單體、大約20wt%的丙烯酸羥乙酯單體和大約20wt%的丙烯酸2-乙基己酯單體。5.壓敏粘合劑組合物，其包括丙烯酸類聚合物，其中所述丙烯酸類聚合物包括大約30到大約75wt。/。的乙酸乙烯酯組分、大約10到大約40wt%的羥基功能性單體組分和大約10到大約70wt%的低Tg丙烯酸垸基酯單體組分。6.權(quán)利要求5所述的粘合劑，其中所述丙烯酸垸基酯單體組分選自丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、它們的異構(gòu)體以及它們的組合。7.權(quán)利要求6所述的粘合劑，其中所述聚合物包括乙酸乙烯酯單體、丙烯酸羥乙酯單體和丙烯酸2-乙基己酯單體。8.權(quán)利要求7所述的粘合劑，其中所述聚合物包括大約50wt%的乙酸乙烯酯單體、大約10wt%的丙烯酸羥乙酯單體和大約40wt%的丙烯酸2-乙基己酯單體。9.權(quán)利要求5所述的粘合劑，其進一步包括增塑劑、增粘劑、滲透促進劑、治療劑或者它們的組合。10.權(quán)利要求8所述的粘合劑，其進一步包括治療劑。11.制品，其包括權(quán)利要求5所述的粘合劑。12.權(quán)利要求ll所述的制品，其粘著地粘合到皮膚。13.權(quán)利要求12所述的制品，其是帶、膏或繃帶。14.權(quán)利要求13所述的制品，其中所述粘合劑包括丙烯酸類聚合物，所述丙烯酸類聚合物包括乙酸乙烯酯單體、丙烯酸羥乙酯單體和丙烯酸2-乙基己酯單體。15.權(quán)利要求14所述的制品，其中所述粘合劑包含丙烯酸類聚合物，所述丙烯酸類聚合物包括大約50wt。/。的乙酸乙烯酯單體、大約10wt%的丙烯酸羥乙酯單體和大約40wt%的丙烯酸2-乙基己酯單體。全文摘要丙烯酸類聚合物基粘合劑。包括乙酸乙烯酯、羥基功能性單體和低Tg丙烯酸烷基酯單體的丙烯酸類聚合物可用于在皮膚接觸應用中發(fā)現(xiàn)用途的粘合劑組合物。文檔編號C09J133/06GK101291962SQ200680039220公開日2008年10月22日申請日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日發(fā)明者A·盧恰諾,E·J·高曼,E·N·西爾弗伯格,J·奧代,J·溫,P·B·福爾曼申請人:國家淀粉及化學投資控股公司