86(111，1!1，〇61136-!1)，6.42(8，1!1，苯并呋喃環(huán)3-!1)， 5.28(8，1!1，0!〇,3.66(8,2!1，012)，3.53(1^，1!1，0!〇,2.50(8,3!1，苯并呋喃環(huán)2-〇13)，2.18(8， 3H，CH 3)〇
[0094] 實(shí)施例14
[0095] ^[4-羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2，4_二羥基苯甲酰腙的制 備
[0096]
[0097] 〇.5mmol 1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮，0.55mmol 4-羥基 苯甲酰肼，用20ml乙醇溶解后加入0.2ml冰醋酸，回流lh后，加入50ml乙醇，減壓蒸餾至剩余 5ml溶液，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢;加入水，充分震蕩，靜置，析出固體，過(guò)濾，濾餅用水和50 %乙醇 洗滌，干燥得黃色固體1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2,4-羥基苯甲 酰腙，收率59.2% ;熔點(diǎn)116~NMR(400MHz，CDCl3)S:7.78(d，J=1.8Hz，lH)，7.74 (dd，J = 8.4，1.8Hz，lH)，7.56(d，J=l ·4Ηζ，1Η)，7·54~7.47(m，3H)，7.29(dd，J = 8.4， 1.7抱，1!1，苯并呋喃環(huán)6-!〇,7.07((1，了 = 8.4!^，1!〇,6.95~6.85(111，1!〇,6.43(8，1!1，苯并呋 喃環(huán) 3-!1)，5.70(1^，1!1，0!〇,5.33(1^，1!1，順），3.80~3.52(111，2!1，012)，2.50(8,3!1，苯并呋 喃環(huán) 2-CH3)，2.18 ~1.78(m，3H，CH3)。
[0098] 實(shí)施例15
[0099] 1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-氟苯甲酰腙的制備
[0100]
[0101] 0.5_〇1 1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮，0.55_〇1 2-氟苯 甲酰肼，用20ml乙醇溶解后加入0.2ml冰醋酸，50 °C反應(yīng)lh后，加入50ml乙醇，減壓蒸餾至剩 余5ml溶液，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢;加入水，充分震蕩，靜置，析出固體，過(guò)濾，濾餅用水和50 %乙 醇洗滌，干燥得白色固體1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-氟苯甲酰 腙，收率76.9% ;熔點(diǎn) 109~ΙΗΓ;1!! NMR(400MHz，CDC13)S:7.79~7.71(m，2H，C6H44,6-H)， 7.51~7.47(111，2!1，苯并呋喃環(huán)4,7-!〇,7.28((1(1，了 = 8.6，1.5抱，1!1，苯并呋喃環(huán)6-!〇,7.24 ~7.21(111，2!1，〇61143,5-!〇,7.10~6.93(111，3!1，〇61133,5,6-!1)，6.41(8，1!1，苯并呋喃環(huán)3-!1)， 5.74(8，1!1，0!〇,5.42(1^，1!1，順），3.88~3.50(111，2!1，012)，2.49(8,3!1，苯并呋喃環(huán)2-〇13)， 2.18(s，2H，CH 3)，1.89(s，1H，CH3)。
[0102] 實(shí)施例16
[0103] 1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-3-氟苯甲酰腙的制備
[0104]
12 0.5_〇1 1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮，0.55_〇1 3-氟苯 甲酰肼，用20ml乙醇溶解后加入0.2ml冰醋酸，50 °C反應(yīng)lh后，加入50ml乙醇，減壓蒸餾至剩 余5ml溶液，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢;加入水，充分震蕩，靜置，析出固體，過(guò)濾，濾餅用水和50 %乙 醇洗滌，干燥得白色固體1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-3-氟苯甲酰 腙，收率86.5% ;熔點(diǎn)91 ~NMR(400MHz，CDC13)S:7.55~7.43(m，4H，苯并呋喃環(huán)4， 7-肝〇61142,6-!〇,7.26((1(1，了 = 9.6，1.3!^，1!1，苯并呋喃環(huán)6-!〇,7.20~7.12(111，2!1，〇61144,5-H)，7.10(s，lH，C6H33-H)，7.09~7.00(m，lH，C6H35-H)，6.98~6.94(m，lH，C6H 36-H)，6.41(s， 1H，苯并呋喃環(huán) 3-H)，5·34(br，lH，0H)，3·77~3·61(m，2H，CH2)，2·49(s，3H，苯并呋喃環(huán)2-CH3)，2·18(s，lH，CH3)，l·89(s，2H，CH3)。 2 實(shí)施例17
[0107] l-[4-羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-氟苯甲酰腙的制備
[0108]
[0109] 0.5mmol 1-L4-羥基-3-(2-甲基苯開(kāi)呋喃-5-基）苯基]-2-丙酮，0.55mmol 4-氟苯 甲酰肼，用20ml乙醇溶解后加入0.2ml冰醋酸，50 °C反應(yīng)lh后，加入50ml乙醇，減壓蒸餾至剩 余5ml溶液，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢;加入水，充分震蕩，靜置，析出固體，過(guò)濾，濾餅用水和50 %乙 醇洗滌，干燥得白色固體1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-氟苯甲酰 腙，收率67 · 3% ;熔點(diǎn) 109~113°C ; 4 400MHz，CDC13)δ: 7 · 54~7 · 46(m，4H，苯并呋喃環(huán) 4,7-!1+〇61142,6-!1)，7.24((1，了 = 8.0泡，1!1，苯并呋喃環(huán)6-!1)，7.15~7.09(111，3!1，〇61133-!1+ 〇61143,5-!〇,7.07~6.93(111，2!1，〇6出5,6-!〇,6.41(8，1!1，苯并呋喃環(huán)3-!〇,5.73(1^，1!1，0!〇， 5.40(1^，1!1，順），3.85~3.45(111，2!1，〇12)，2.49(8,3!1，苯并呋喃環(huán)2-〇13)，2.18~1.88(111， 3H，CH 3)〇
[0110] 實(shí)施例18
[0111] 1-[4_羥基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2,4-二氟苯甲酰腙的制備
[0112]
酶的活性。根據(jù)熒光強(qiáng)度的減少量可以計(jì)算化合物對(duì)ΝΑ活性的抑制率。
[0120] 3.檢測(cè)樣品:實(shí)施例化合物。
[0121] 4.活性結(jié)果
[0122] 優(yōu)選化合物和厚樸酚在反應(yīng)系統(tǒng)中檢測(cè)濃度40.0 yg/mL時(shí)對(duì)神經(jīng)氨酸酶的抑制率 和IC5〇(yg/mL)列入下表：
[0123] 表含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙衍生物對(duì)神經(jīng)氨酸酶的抑制率和IC50
[0124]
[0125] 由表中數(shù)據(jù)可知含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙衍生物對(duì)神經(jīng)氨酸酶具有較好的抑制 活性，且抑制活性優(yōu)于和厚樸酚，可應(yīng)用于制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的含苯并巧喃環(huán)的芳甲酯腺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中R選自：氨、気、Cl~C2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~C5支鏈烷基;χ?、χ5選自：氨、気、Cl ~C2烷基、C3~Cs直鏈烷基或C3~Cs支鏈烷基、徑基、Cl~Cs直鏈烷氧基、C3~Cs支鏈烷氧基、 氣、氯、漠、艦、硝基或氨基;X2、X4選自：氨、気、Cl~C2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~C5支鏈燒 基、徑基、Cl~C5直鏈烷氧基、C3~C5支鏈烷氧基、氣、氯、漠、艦、硝基或Ξ氣甲基;X3選自：氨、 気、Cl~C2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~C5支鏈烷基、徑基、Cl~C5直鏈烷氧基、C3~C5支鏈燒 氧基、氣、氯、漠、艦、硝基、Ξ氣甲基、氨基或乙酷氨基。2. 權(quán)利要求1所述的含苯并巧喃環(huán)的芳甲酯腺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征 在于，所述的化合物選自： 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-2-氨基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-4-氨基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-4-乙酷氨基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-2-硝基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-4-硝基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-3,5-二硝基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-2-徑基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-3-徑基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-4-徑基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-2,4-二徑基苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-2-氣苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-3-氣苯甲酯腺、 1 - [ 4-徑基-3- (2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-4-氣苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-2,4-二氣苯甲酯腺、 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-3-Ξ氣甲基苯甲酯腺或 1-[4-徑基-3-(2-甲基苯并巧喃-5-基)苯基]-2-丙酬-4-Ξ氣甲基苯甲酯腺。3. 權(quán)利要求1所述的含苯并巧喃環(huán)的芳甲酯腺衍生物的制備方法，其特征在于它的制 備反應(yīng)如下：式中，Κ、χ?~X5的定義如權(quán)利要求1所述。4. 權(quán)利要求1或2所述的含苯并巧喃環(huán)的芳甲酯腺衍生物在制備流感病毒抑制劑中的 應(yīng)用。5. 權(quán)利要求1或2所述的含苯并巧喃環(huán)的芳甲酯腺衍生物在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶 抑制劑中的應(yīng)用。6. -種藥物組合物，包括權(quán)利要求1~2至少一種化合物和制藥學(xué)上可用的載體。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的含苯并呋喃環(huán)的芳甲酰腙衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法和藥物組合物以及其在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31/343, A61P31/16, C07D307/79
【公開(kāi)號(hào)】CN105693665
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610103855
【發(fā)明人】胡艾希, 林定, 葉姣, 劉艾林, 連雯雯
【申請(qǐng)人】湖南大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年6月22日
【申請(qǐng)日】2016年2月25日