[OW]審恪I-苯橫酷基-3-甲酯基-5-(3-或4-取代的苯基)嗎隙即中間體(8)
[0212] 1-苯橫酷基-3-甲酯基-5-漠嗎I噪(7)分別與取代的苯棚酸在[l，r-雙(二苯基憐） 二茂鐵]二氯化鈕(Pd (化時)Cl2)的催化下發(fā)生Suzuki反應(yīng)生成1-苯橫酷基-3-甲酯基-5-(3-或4-取代的苯基)嗎I噪(8)
[0213] 制備1-苯橫酷基-3-甲酯基-5-(3-或4-取代的苯基)嗎I噪(8)操縱實例
[0214] 制備1-苯橫酷基-3-甲酯基-5-對甲氧幾基苯基嗎I噪
[0215] 將1-苯橫酷基-3-甲酯基-5-漠嗎I噪0.5g(1.37mmol)加入IOmlTHF和IOml水中，然 后依次加入碳酸鐘0.28g(2.055mmol)，對甲氧幾基苯基棚酸0.24g( 1.64mmol)，1，1'-雙(二 叔下基麟)二茂鐵二氯合鈕8.9mg(0.0137mmol)，升溫60°C攬拌反應(yīng)化。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸 乙醋萃取QOOml X3)，無水硫酸鋼干燥，旋蒸濃縮得粗品，經(jīng)柱層析，洗脫劑為乙酸乙醋/石 油酸，得到白色固體〇.62g，收率為86% em.p. 166.5-166.8°C;iH-NMR(400MHz，CDCl3) :10.13 (s，lH，aro)，8.52(d，J = 2.0，lH，Ar-H)，8.27(s，lH，Ar-H)，8.11(d，J = 8.4,2H，Ar-H)，8.04 (d J = 8.8,lH,Ar-H),8.02-7.99(m,2H,Ar-H),7.70-7.63(m,4H,Ar-H),7.57-7.53(m,2H, Ar-H)，3.94(S，3H，0邸3); ES-MS 420.5 (M+H) +。
[0216] 同理可W制備不同Rl，R2取代基的中間體8:
[0217] 制備1-苯橫酷基-3-甲酯基-5-間甲氧幾基苯基嗎I噪是采用1-苯橫酷基-3-甲酯 基-5-漠嗎I噪為原料，方法同上，收率為53% em.p. 186.8-187. TC ; IH NMR(400MHz，CDCl3): 10.13(s,lH,CH0),8.50(d J=1.6,lH,Ar-H),8.28-8.27(m,2H,Ar-H),8.05-7.99(m,4H, Ar-H),7.83-7.80(m,lH,Ar-H),7.69(dd Ji = 8.8 j2 = 2.0,lH,Ar-H),7.66-7.63(m,lH,Ar-H)，7.57-7.50(m，3H，Ar-H)，3.95(S，3H，OCH3);ES-MS 420.5(M+H) +。
[0218] 制備I-苯橫酷基-3-甲酯基-5-對=氣氧苯基嗎I噪是采用I-苯橫酷基-3-甲酯基- 5-漠嗎|噪為原料，方法同上，收率為89%。111.9.180.4-181.3°(：;111匪1?(40(^化，0150): 10.12(s，lH，aro)，8.98(s，lH，Ar-H)，8.：M(d，J=1.6，lH，Ar-H)，8.18-8.16(m，2H，Ar-H)， 8.07(d J = 8.8,lH,Ar-H),7.80-7.75(m,2H,Ar-H),7.69-7.65(m,3H,Ar-H),7.61-7.57(m, 2H,Ar-H),7.37(dJ = 8.4,lH,Ar-H)；ES-MS 446.4(M+H)"〇
[0219] 制備I-苯橫酷基-3-甲酯基-5-間=氣氧苯基嗎I噪是采用I-苯橫酷基-3-甲酯基- 5-漠嗎|噪為原料，方法同上，收率為74%。111.9.150.4-151.0°(：;1護(hù)醒1?(4001化，0150):5 10.12(s,lH,CH0),8.98(s,lH,Ar-H),8.33(d J=1.6,lH,Ar-H),8.18-8.16(m,2H,Ar-H), 8.07(d J = 8.8,lH,Ar-H),7.78-7.74(m,4H,Ar-H),7.70-7.66(m,2H,Ar-H),7.45(d,J = 8.0,2H,Ar-H)；ES-MS 446.4(M+H)"〇
[0220] 制備I-苯橫酷基-3-甲酯基-5-對立氣苯基嗎I噪是采用I-苯橫酷基-3-甲酯基-5-漠嗎隙為原料，方法同上，收率為 67%em.p.216.5-216.8°C;iH-NMR(400MHz，CDCl3):10.13 (s,lH,CH0),8.50(d,J=1.6,lH,Ar-H),8.28(s,lH,Ar-H) ,8.05(d,J = 8.8,lH,Ar-H), 8.03-8.00(m,2H,Ar-H),7.74-7.68(m,4H,Ar-H),7.68-7.63(m,2H,Ar-H),7.58-7.53(m, 2H,Ar-H)；ES-MS 430.4(M+H)"〇
[0221] 制備I-苯橫酷基-3-甲酯基-5-對氣間氯苯基嗎I噪是采用I-苯橫酷基-3-甲酯基-5-漠嗎|噪為原料，方法同上，收率為83%。111.口.171.1-171.6°(：;111醒1?(4001化，〔0(：13):8 10.12(s,lH,CH0),8.41(d J=1.6,lH,Ar-H),8.27(s,lH,Ar-H),8.03-7.99(m,3H,Ar-H), 7.67-7.62(m,2H,Ar-H),7.58-7.53(m,3H,Ar-H),7.46(ddd Ji = 8.6 J2 = 4.4 J3 = 2.41H, Ar-H),7.21(tJ = 8.6,lH,Ar-H)；ES-MS 414.9(M+H)"〇
[0222] 在制備了上述的中間體3,4,8后即可W分別與通式VI中的鹽反應(yīng) [0。引制備目標(biāo)化合物虹
[0224] 中間體(3)或(4)或(8)分別與氨基脈鹽酸鹽VI在干燥的甲醇中室溫反應(yīng)生成目標(biāo) 化合物m
[0225] 制備2-[(1-對氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-嗎隙）亞甲基]氨基脈鹽酸鹽(表7中化合 物41)操縱實例
[0226] 將1-對氯苯甲基-3-甲酯基-5-甲氧幾基嗎I噪0.20g( 0.6 Immol)加入至無水甲醇 SmL中，然后加入氨基脈鹽酸鹽0.07g(0. eimmol)，并于室溫下用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為3-4 后，室溫反應(yīng)SOmin。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液加乙酸靜置析出固體，減壓抽濾，濾餅用乙酸洗涂 后得到乳白色固體〇.22g，收率為87%?；衔?1及其他化合物42-60實驗數(shù)據(jù)見附表7。
[0227] 表7中化合物42-52制備時采用中間體(3)為原料，方法同上。
[022引表7中化合物53,54制備時采用中間體(4)為原料，方法同上。
[0229] 表7中化合物55-60制備時采用中間體(8)為原料，方法同上。
[0230] 制備目標(biāo)化合物I
[0231] 將得到的目標(biāo)化合物（虹）0.5-1. Og粉末溶解或懸浮于5 %-10 %的冰冷的化OH溶 液中，然后加入化OH溶液體積1倍量的二氯甲燒DCM溶劑劇烈攬拌10-30分鐘至上層水相溶 液抑值為10 W上時（可W適當(dāng)添加粒狀化OH固體），靜置分層，0.5倍量的DCM溶劑萃取有機(jī) 相，在溫度30攝氏度下減壓濃縮至干得到目標(biāo)化合物I。
[0232] 表7為目標(biāo)化合物虹的Rl，R2和X基團(tuán)搭配、產(chǎn)率和核磁氨譜數(shù)據(jù)，見附表7。
[0233] 同理運樣的操縱，僅僅將氨基脈鹽酸鹽改變?yōu)榱蛩猁}、憐酸鹽、氨漠酸鹽或橫酸 鹽，同樣的反應(yīng)溶劑為乙醇、乙臘、N，N-二甲基甲酯胺DMF或其混合溶劑即可得到對應(yīng)的目 標(biāo)化合物虹的相應(yīng)硫酸鹽、憐酸鹽、氨漠酸鹽或橫酸鹽。
[0234] 本實施例的有益作用和效果
[0235] 本實施例提供的目標(biāo)化合物1、虹的合成方法，步驟簡便，在常溫或回流條件下反 應(yīng)，過濾分離易于純化，收率高，易于操縱，適合未來的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0236] 實施例二通式IV，n化合物的制備
[0237] 制備目標(biāo)化合物IV
[0238] 中間體(3)或(4)或（8)分別與4,5-二氨咪挫-2-阱漠化氨VI在干燥的甲醇中回流 反應(yīng)目標(biāo)化合物IV;
[0239] 制備1-對氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬漠 化氨鹽(表8中化合物61)操縱實例
[0240] 將1-對氯苯甲基-3-甲酯基-6-甲氧幾基嗎I噪0.05g(0.1 Smmol)加入至無水甲醇 2血中，然后將4,5-二氨咪挫-2-阱漠化氨0.03邑(0.15111111〇1)加入到反應(yīng)液中，加熱至75°(：反 應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸靜置析出固體，減壓抽濾，濾餅用乙酸洗涂 后得到乳白色固體0.07g，收率87%。化合物61及其他化合物62-80實驗數(shù)據(jù)見附表8。
[0241] 表8中化合物62-72制備時采用中間體(3)為原料，方法同上。
[0242] 表8中化合物73,74制備時采用中間體(4)為原料，方法同上。
[0243] 表8中化合物75-80制備時采用中間體(8)為原料，方法同上。
[0244] 制備目標(biāo)化合物n
[0245] 將得到的目標(biāo)化合物IV0.5-1.Og粉末溶解或懸浮于5%-10%的冰冷的化OH溶液 中，然后加入化OH溶液體積1倍量的二氯甲燒DCM溶劑劇烈攬拌10-30分鐘至上層水相溶液 pH值為IOW上時何W適當(dāng)添加粒狀化OH固體），靜置分層，0.5倍量的DCM溶劑萃取有機(jī)相， 在溫度30攝氏度下減壓濃縮至干得到目標(biāo)化合物n。
[0246] 表8為目標(biāo)化合IV的Rl，R2和X基團(tuán)搭配、產(chǎn)率和核磁氨譜數(shù)據(jù)見附表8。
[0247] 同理運樣的操縱，僅僅將氨基脈鹽酸鹽改變?yōu)榱蛩猁}、憐酸鹽、氨漠酸鹽或橫酸 鹽，同樣的反應(yīng)溶劑為乙醇、乙臘、N，N-二甲基甲酯胺DMF或其混合溶劑即可得到對應(yīng)的目 標(biāo)化合物IV的相應(yīng)硫酸鹽、憐酸鹽、氨漠酸鹽或橫酸鹽。
[0248] 本實施例的有益作用和效果
[0249] 本實施例提供的目標(biāo)化合物n、IV的合成方法，步驟簡便，在常溫或回流條件下反 應(yīng)，收率高，產(chǎn)品易于提取和純化，易于操縱，適合未來的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0250] 實施例=本發(fā)明化合物無菌粉針的制備
[0巧1] 1、處方：
[0巧2] 處方1:
[0253] 化合物虹或IV中任意一種250g( W化合物計）
[0254] 共制備 1000支
[0巧5] 處方2:
[0256] 化合物虹或IV中任意一種500g( W化合物計）
[0257] 共制備 1000支
[0巧引處方3:
[0259] 化合物虹或IV中任意一種1000g( W化合物計）
[0260] 共制備 1000支
[026。處方 4:
[0262] 化合物虹或IV中任意一種2000g( W化合物計）
[0263] 共制備 1000支
[0264] 2、制備工藝：
[0265] (1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；
[0266] (2)按處方稱取原料(折算后投料），將無菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時檢測裝 量；
[0267] (3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。
[0268] 實施例四本發(fā)明化合物無菌凍干粉針的制備
[0269] 1、處方：
[0270] 處方 1: 化合物虹或IV中任意一種（主藥） 25g(w化合物計） 鹽酸（P H調(diào)節(jié)劑） 適量
[0271] 注射用水（中國藥典） 通量 甘露醇（填充劑） 適量 共制備 1000支
[0272] 2、制備工藝：
[0273] (1)容器準(zhǔn)備，將制備所用的抗生素西林瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；
[0274] (2)制備溶液，按處方稱取原料(折算后投料），使用500-800ml注射用水在容器中 攬拌溶解，同時使用10 %的鹽酸調(diào)節(jié)溶解度和pH值；
[0275] (3)過濾至半加塞，將上述的溶液過濾后，分裝，并半加塞；
[0276] (4)凍干加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。
[0277] 實施例五本發(fā)明化合物片劑的制備
[027引 1、處方：
[0279] 處方 1: 化合物I或II或虹或IV中任意一種 250g(W化合物計) 預(yù)膠化淀粉 已0呂 低取代経丙基纖維素 4〇g 微晶纖維素 40g
[0280] 2%HPMC水洛液 鐘量 微粉硅膠 4.0g 硬脂釀漢 4.0g 幾甲淀粉鋼 2.0g 共制備 1000片
[0281] 處方 2: 化合物I或n或曲或IV中任意一種 1巧g(拽化合物計） 預(yù)膠化淀粉 5:0g 低取代媛丙基纖維素 40g 微晶纖維素 40g
[0282] 2%HPMC水洛液 適量 微粉硅膠 4.0g 硬脂酸儀 4.〇g 簇甲淀粉納 2.晦 巧制備 1000片
[0283] 2、制備工藝：
[0284] (1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用；
[0285] (2)按照處方量稱取原料和輔料；
[0286] (3)將徑丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；
[0287] (4)將本發(fā)明化合物I或n或虹或IV中任意一種或B、預(yù)膠化淀粉、低取代徑丙基纖 維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攬拌均勻，制成適宜軟材；
[02則 （5)過20目篩制顆粒；
[0289] (6)顆粒在60°C的條件下烘干；
[0290] (7)干燥好的顆粒加入硬脂酸儀、微粉硅膠和簇甲淀粉