專利名稱：酮類與吲哚衍生物反應(yīng)合成的新型抗癌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明專利涉及酮類與吲哚類化合物在酸催化下反應(yīng)，生成一類新型吲哚類化合物，特別涉及此類新型化合物的制備和抗癌用途。
背景技術(shù)：
癌癥主要是為化學(xué)的、物理的、生物(真菌毒素、病毒等)的和環(huán)境變化的致癌因素所引起。癌癥因其所在身體部位不一樣分為食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。目前雖然對抗癌藥物進行大量研究，市場上也有順鉬、長春堿、長春新堿、喜樹堿及其衍生物、紫杉醇等一系列抗癌活性藥物，但是還沒有活性好且毒性小或無毒的廣譜或窄譜的抗癌藥物出現(xiàn)。因此，開發(fā)和探求一種高效低毒、具有治療和預(yù)防雙重功效的廣譜和窄譜抗癌活性的新化合物，成為當前一項具有重要意義的研究工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面在于提供一種通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，R5、R6各自獨立地選自氫、CV4-烴基、Cm-烴氧基、Cy-烴基羰基、CV4-烴基羰基氧基、苯環(huán)或取代苯環(huán)。R7選自氫、C1^20-烴基、C1^20-烴基氧基、C1^20-烴基羰基、C1^20-烴基羰基氧基、芳基、芳雜基或-CH2-NR11R12，其中Rn、R12各自獨立地選自CV4-烴基、Q_4-烴基羰基、C^4-烴基羰基氧基、苯環(huán)或取代苯環(huán)。R8、R9相同或不同，各自獨立地選自H、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基'C1-C3全氣經(jīng)基、C1-C6經(jīng)基氧基、C3-C6環(huán)氧經(jīng)基、-CH2-C3-C6環(huán)氧經(jīng)基、節(jié)氧基、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-Cltl烷基、C3-Cltl芳雜環(huán)、c3-c1(l雜環(huán)-(C1-C4)亞烷基，其中雜環(huán)至少包含一個雜原子N，O或S、-NR13R14，其中R13, R14相同或不同，選自H、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷?；⒎蓟?、鹵素、疊氮基、硝基、氰基。其中烷基和環(huán)烷基上的氫可以被鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基取代。Rltl選自氫、Cu-烴基、-烴基羰基、芳基、雜芳基。R15選自氫、C1^20-烴基、C1^20-烴基羰基、芳基、雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，R1, R2、R3、R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戍基、正己基、庚基、羊基、2_乙基己基、乙稀基、丙稀基、丁稀基、戍稀基、乙塊基、丙塊基、丁塊基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、節(jié)基、蔡基、蔡甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、芐氧基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、4-氟苯基。上述基團中含有烴基部分時，烴基部分可以任選地被一個或多個獨立地選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代。R5、R6各自獨立地選自氫、CV4-烴基、C1^4-烴氧基、CV4-烴基羰基、C1^4-烴基羰基氧基、苯環(huán)或取代苯環(huán)。R7選自氫、C1^20-烴基、Cu-烴基氧基、C1^20-烴基羰基、C1^20-烴基羰基氧基、芳基、芳雜基或-CH2-NR11R12，其中Rn、R12各自獨立地選自CV4-烴基、Ch-烴基羰基、CV4-烴基羰基氧基、苯環(huán)或取代苯環(huán)。R8、R9相同或不同，各自獨立地選自H、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基X1-C3全氟烴基、C1-C6烴基氧基、C3-C6環(huán)氧烴基、-CH2-C3-C6環(huán)氧烴基、芐氧基、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1-Cltl烷基、C3-Cltl芳雜環(huán)X3-Cltl雜環(huán)-(C1-C4)亞烷基，其中雜環(huán)至少包含一個雜原子N，O或S、-NR13R14，其中R13, R14相同或不同，選自H、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基X1-C6烷?；⒎蓟?、鹵素、疊氮基、硝基、氰基。其中烷基和環(huán)烷基上的氫可以被鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基取代。Rltl選自氫、CV2tl-烴基、C1J-烴基羰基、芳基、雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-4的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中所述C-20_ 烴基選自 Cl—20烷基、C2-20_烯基、C2_2(l-炔基、 C3-20_ 環(huán)烷基、 C3-20_環(huán)烯基、C6_20-芳基、C6_1(l-芳基烷基、C3_1(l-環(huán)燒基烷基、C3_1(l-環(huán)烯基烷基和 C1,-烷基-c6_1(l-芳基，更優(yōu)選地選自C1,-烷基、C2,-烯基、C2_10-炔基、C3_10-環(huán)烷基、C3,-環(huán)烯基、C6_10-芳基、c6_1(l-芳基-Cu-烷基、c3_6-環(huán)烷基-CV6-烷基、c3_6-環(huán)烯基-CV6-烷基和CV6-烷基-C6,-芳基，更優(yōu)選地選自Cu-燒基、c2_6-烯基、c2_6-炔基、c3_6-環(huán)烷基、c3_6-環(huán)烯基、c6_8-芳基、c6_10-芳基-CV3-烷基、c3_6-環(huán)烷基-CV3-烷基、c3_6-環(huán)烯基-Cu-烷基和(V3-烷基-c6_1(l-芳基，其所述烴基部分可以任選地被一個或多個獨立地選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中式(I)、式(II)表示的新型抗癌化合物選自: 4- (1H-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃 4- (1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并硫吡喃 4- (1H-吲哚-3-基)-6-氯-2H-苯并硫吡喃 4- (1H-吲哚-3-基)-8-氯-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-6-甲基-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-8-甲基-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-6-甲基-7-氟-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-6，8_ 二氯-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-6-甲氧基-2H-苯并硫吡喃 4- (1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并吡喃 4-(1Η-1-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-5-甲基-吲哚-3-基-6-氟-2H-苯并硫吡喃 4-(1Η-吲哚-3-基)-2H-噻喃并2，3-b]吡啶 4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-2H-噻喃并2，3-b]吡啶 4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并[2, 3-b] 2H-噻喃。
6.一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、藥用輔料和任選的藥用載體。
7.一種制備通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的方法，步驟如下: 式(VI)化合物(可代表式(III)、式(IV)表示的化合物)與式(V)化合物在催化劑的存在下反應(yīng)得到式(VII)(可代表式(I)或式(II)化合物)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其為選自軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、栓劑、油劑、丸劑、片劑、膠囊、注射劑和噴劑的制劑形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中的式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于治療或預(yù)防癌癥，其中所述癌癥包括肝癌、胃癌、肺癌、白血病、乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤、腸癌、胰腺癌、食道癌、軟骨肉瘤、霍奇金病、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、膀胱癌等。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)、式(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在治療或預(yù)防癌癥中的用途，還公開了其制備方法及生物活性。
文檔編號A61P35/02GK103214470SQ20121002807
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者楊更亮, 宋亞麗, 劉曉明, 楊春柳, 馬正月, 劉玉欣 申請人:楊更亮