吡唑類衍生物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于抑制蛋白激酶過(guò)表達(dá)的取代吡唑類衍生物及其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，水合物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，和含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及其藥物組合物來(lái)制備用于防護(hù)，處理，治療或減輕患者細(xì)胞生長(zhǎng)異常疾病的藥物的用途。
【專利說(shuō)明】口比睡類衍生物及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及抑制或調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的新型化哇類化合物；此類化合物是一種治 療、緩解或預(yù)防與酶活性有關(guān)的疾病或病癥，或其一種或多種癥狀的用途的新化合物；本發(fā) 明還提供含此類化合物的藥用組合物和新的化學(xué)中間體，及此類化合物的制備方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 蛋白激酶（PKs)是催化蛋白質(zhì)上的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸基團(tuán)的輕基磯酸化的 酶，在細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)控制很多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。PKs可W分為兩類：酪氨酸蛋白激酶（PTKs) 和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（STKs)。蛋白質(zhì)激酶家族中的激酶的實(shí)例非限制性地包括 Abll(v-Abl Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源體1)、Akt、Bcr-Abll、B化、化k、化k、 c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CD腳、CDK10、 cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、EebB2、EebB3、EebB4、化k、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF貼、 化T-3、Abl、Flt-5JpsJrkJakaDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Raf、Ret、Aurora-A、 Aurora-B、Aurora-C、Tie、Tie2、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-IR、INS-R、Lck、Lyn、 p38、Ros、T服、Yes、和 Zap70。
[0004] 據(jù)報(bào)道，許多疾病與蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的事件引發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。該些疾病 包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代謝病，神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病，癌癥，也血管 疾病，變態(tài)反應(yīng)和哮喘，阿爾茨海默病和激素相關(guān)疾病。
[0005] 酪氨酸蛋白激酶（PTKs)
[0006] 酪氨酸蛋白激酶受體（RTK)是酪氨酸激酶（PTKs)家族中的第III類亞受體 激酶，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGF受體a和目）、集落刺激因子（CSF-1)受體 (CSF-1R, c-Fms)、化T-3、Janus 激酶（JAK)、Abl (c-Abl)和干細(xì)胞因子受體（c-kit)等，與 多種細(xì)胞增生及炎癥等疾病有關(guān)。
[0007] 患有神經(jīng)質(zhì)膠瘤或肉瘤的病人伴有基因擴(kuò)增或PDGFR水平上調(diào)。在患有慢性粒單 細(xì)胞白血病（CMML)的病人中發(fā)現(xiàn)PDGFR-a的激活。在患有胃腸道腫瘤的病人及患有原發(fā) 性嗜伊紅性白血球增多癥候群的病人中也發(fā)現(xiàn)PDGFR-a基因突變及小片段缺失。在腫瘤 血管中發(fā)現(xiàn)有PDGFR-目表達(dá)，研究表明抑制PDGFR-目可W抗血管再生。研究發(fā)現(xiàn)大部分 實(shí)體瘤的腫瘤基質(zhì)中都有PDGFR-目表達(dá)，使得該受體成為抗腫瘤治療的潛在祀點(diǎn)。
[0008] 酪氨酸激酶-3 (FLT-3)也被稱作人干細(xì)胞激酶-1 (STK-1)，是血小板生長(zhǎng)因子受 體（PDGFR)家族的第二個(gè)成員，在造血干細(xì)胞的增殖和分化中起著重要的作用。
[0009] 另外，F(xiàn)lt-3抑制與炎癥及自身免疫反應(yīng)有關(guān)。有項(xiàng)研究表明Flt-3抑制劑 CEP-701可W有效降低多發(fā)性硬化癥小鼠模型中實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE)的髓磯 脂損失（參見PNAS，2005, 102, 16741-16746, Whartenby等）。Flt-3配體在朗格罕細(xì)胞組 織增生癥病人及紅斑狼瘡病人的血清中呈很高水平，進(jìn)一步表明Flt-3在自身免疫性疾病 中發(fā)揮功能（參見 J Immunol.，2005, 174, 3067-3071，Rolland 等）。
[0010] Abl基因活性（表現(xiàn)）的改變與多種失調(diào)癥、疾病和其他有害病狀有關(guān)聯(lián)。經(jīng)改變 的基因表現(xiàn)可能導(dǎo)致疾病、失調(diào)癥和病狀，包含炎癥、增殖性、過(guò)度增殖和免疫調(diào)劑的疾病。 bcr-Abl蛋白質(zhì)，其是在慢性髓性白血?。–ML)全部患者的90%中和急性成淋己細(xì)胞白血 ?。ˋLL)成人患者的15-30%中存在的組成型活性的細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸激酶。許多研究已展 示bcr-Abl的激活是該嵌合型蛋白質(zhì)致癌能力所需要。
[0011] Janus 激酶（JAK)
[0012] Janus激酶（JAK)是細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，其轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)從膜受體到 STAT轉(zhuǎn)錄因子。四種JAK家族成員被描述，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。當(dāng)細(xì)胞因子與其受 體結(jié)合時(shí)，JAK家族成員自磯酸化和/或彼此轉(zhuǎn)磯酸化，隨后STAT磯酸化，然后遷移至細(xì)胞 核內(nèi)W調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)適用于干擾素、大多數(shù)白細(xì)胞介素W及多種細(xì) 胞因子和內(nèi)分泌因子，例如EP0、TP0、細(xì)、0SM、LIF、CNTF、GM-CSF、P化等。
[001引 TYK2是免疫炎性疾病的潛在祀點(diǎn)，已經(jīng)通過(guò)人遺傳學(xué)和小鼠剔除研究確證。
[0014] JAK家族成員涉及其它病癥，包括骨髓增殖性障礙（參見Mollmmunol.，2007, 44(1 0)，2497-506, O'Sullivan等），其中鑒定出JAK2中的突變。該表明JAK、特別是JAK2的抑 制劑還能用于治療骨髓增殖性障礙。另外，JAK家族、特別是JAK1、JAK2和JAK3，與癌癥、特 別是白血病例如急性髓性白血?。▍⒁奙ol Immunol.，2007, 44(10)，2497-506, O'Sulliva n等）和急性淋己細(xì)胞白血病或?qū)嶓w瘤例如子宮平滑肌肉瘤（參見Trends in Biochemical Sciences, 2007, 33(3), 122-131, Constantinescu等）、前列腺癌（參見化itishjournal of Cancer, 2007, 97, 378-383, Tam等）相關(guān)。該些結(jié)果表明JAK、特別是JAKl和/或JAK2的 抑制劑還可W用于治療癌癥（白血病和實(shí)體瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌）。
[001引另外，化stleman病、多發(fā)性骨髓瘤、系膜增殖性腎小球腎炎、銀屑病和卡波西肉 瘤可能歸因于細(xì)胞因子比-6的分泌過(guò)多，比-6的生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信 號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的（Art虹itis Res, 2002, 4(suppl3), S233-S242, Tetsuji P'Jaka, Norihiro Nishimoto和"Tadamitsu Kishimoto)。該結(jié)果表明發(fā)現(xiàn)JAK的抑制劑還可W用于治療所述 的疾病。
[0016] 已經(jīng)確定JAK3和Tyk2與自身免疫疾病的關(guān)聯(lián)。JAK3 W及上游信號(hào)傳導(dǎo)組分Y-C 受體鏈和IL7受體的突變合計(jì)占?70 %的人重癥聯(lián)合免疫缺陷病例。注意到JAK1協(xié)同 JAK3從Y-C受體鏈轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SL巧中發(fā)現(xiàn)Tyk2多態(tài)性（參見Mollm munol.，2007,44(10)，2497-506,0' Sullivan 等）。因此，祀向 JAK 家族可 W 在免疫-炎癥 領(lǐng)域提供治療機(jī)會(huì)。
[0017] 絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（CSF-1R)
[0018] 絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（CSF-1R)是巨瞻細(xì)胞集落刺激性因子受體（M-CSF， CSF-1，或fms)在很多乳腺癌、前列腺、人類上皮癌、卵巢、子宮內(nèi)膜及白血病中表達(dá)，該證 明CSF-1R可能是血癌及實(shí)體瘤的治療祀點(diǎn)（參見Blood, 1997, 89, 2537-2545, Haran-Gher a)。
[0019] Aurora 激酶
[0020] 現(xiàn)有研究已證實(shí)；通過(guò)反義寡核巧酸處理人腫瘤細(xì)胞系消除歐若拉-A的表達(dá)及 功能（W01997022702和W01999037788)，導(dǎo)致細(xì)胞周期被抑制，在該些腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生抗增 殖作用。此外，已經(jīng)證實(shí)歐若拉-A和歐若拉-B的小分子抑制劑在人腫瘤細(xì)胞中具有抗增 殖作用，僅siRNA處理可選擇性消除歐若拉-B表達(dá)。該說(shuō)明抑制歐若拉-A和歐若拉-B的 功能將產(chǎn)生抗增殖作用，該可用于治療人腫瘤W及其它高增殖性疾病。此外，與針對(duì)細(xì)胞周 期上游的信號(hào)傳導(dǎo)途徑相比，抑制歐若拉（Aurora)激酶作為該些疾病的治療方法具有明 顯的優(yōu)勢(shì)。由于細(xì)胞周期在所有該些不同信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)的最下游，所W針對(duì)細(xì)胞周期的療 法將對(duì)所有增殖性腫瘤細(xì)胞有效，而針對(duì)特定信號(hào)傳導(dǎo)分子如表皮生長(zhǎng)因子受體的方法將 僅對(duì)表達(dá)該些受體的腫瘤細(xì)胞有效。
[0021] 許多激酶類抑制劑已公開，其調(diào)節(jié)或更特別地抑制激酶活性，用來(lái)治療激酶相 關(guān)的病癥或其它障礙。例如，US6596746和W02005096784公開作為激酶抑制劑的苯并 H嗦；W0200181311公開取代的苯甲酸醜胺用于抑制血管生成；US6440965公開取代的嚼 巧衍生物用于治療神經(jīng)變性或神經(jīng)障礙中；W02002008205報(bào)告嚼巧衍生物具有神經(jīng)營(yíng) 養(yǎng)活性；W02003014111公開芳基脈嗦和芳基脈巧和它們作為金屬蛋白酶抑制劑的用途； W02003024448描述化合物作為組蛋白脫己醜基酶酶促活性的抑制劑；W02004058776公開 具有抗血管生成活性的化合物。W02001094341和W02002016352公開唾哇晰衍生物類激酶 抑制劑。W02003026666和W02003018021公開作為激酶抑制劑的嚼巧基衍生物。US6498165 報(bào)告嚼巧化合物類的激酶抑制劑化合物。 發(fā)明搶I要
[0022] 本發(fā)明提供了一系列化哇類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為蛋白激酶抑制劑 在制備治療與蛋白激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)研究證明；化哇類化合物及其 藥用鹽在醫(yī)學(xué)治療和調(diào)節(jié)原生型和/或突變形式的蛋白激酶家族的Aurora A、Aurora B、 JAK、Abl、化T-3等激酶活性中有重要作用。
[0023] 本發(fā)明提出了一類新的化哇類衍生物，能有效的抑制或調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，并且預(yù) 計(jì)他們可用于預(yù)防或治療某些激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的用途。
[0024] 本發(fā)明提出一種如式（I)所示的化哇類衍生物，或式（I)所示的化哇類衍生物的 立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，醋，藥學(xué)上 可接受的鹽或它的前藥，
[00 巧]
【權(quán)利要求】
1. 一種吡唑類衍生物，其為如式（I)所示的結(jié)構(gòu)，或如式（I)所示的結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu) 體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的 鹽或它的前藥，
其中： 各R1和Rla獨(dú)立地為H或者CV4烷基； R2為烷基氨基，橋雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，稠合雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，螺雙環(huán)基，螺雜雙 環(huán)基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-Y1-R2a基團(tuán)或者碳環(huán)基； 其中，Y1 為一個(gè)鍵，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a為H，烷基-S( = 0) 2-烷基，烷基，環(huán)烷基烷基，芳基烷基，雜環(huán)基烷基，烷基氨基，稠 合雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，橋雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，螺雙環(huán)基，螺雜雙環(huán)基，芳基，雜芳基，雜 環(huán)基或者碳環(huán)基； X1 是CR4aR4 或NR6 ; X2 是CR4a 或N; R3為氫，F(xiàn)，Cl，Br,I，CV4烷氧基，鹵代Cp4烷基或Cp4烷基； 各R4a和R4獨(dú)立地為H或CV4烷基； R6為H或CV4烷基； 各R5獨(dú)立地為H，烷基，烯基，炔基，烷氧基，鹵代烷基或者-Y2-R7基團(tuán)； 其中，各Y2 獨(dú)立地為一個(gè)鍵，-〇_，-C( =S)-，-C( = 0)-，-C( = 0) 0-，-S( = 0) t-，- (CH2)n-N(R8a)-，-N(R8a)-，-S( = 0)tN(R8a)-，-N(R8a)C( = 0)-或者-(CH2) n-; 各R7獨(dú)立地為氧，燒基，燒基氣基，碳環(huán)基，桐合雙環(huán)基，桐合雜雙環(huán)基，芳基，雜芳基， 稀基，塊基，齒代燒基，橋雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，桐合雙環(huán)基燒基，桐合雜雙環(huán)基燒基，螺雙環(huán) 基，螺雜雙環(huán)基，螺雙環(huán)基燒基，螺雜雙環(huán)基燒基，環(huán)燒基，雜環(huán)基燒基，環(huán)燒基燒基，芳基燒 基，雜芳基烷基，羥基取代烷基，烷氧基，（HO-(CH2)n)-N(R8a)-或者雜環(huán)基； 各R8a和R8獨(dú)立地為H或CV6烷基； 各t獨(dú)立地為0,1或2 ; 各P獨(dú)立地為1,2,3或4 ; 各η獨(dú)立地為0，1，2,3或4 ; 其中，所述的燒基，碳環(huán)基，稀基，塊基，燒基_s( =0) 2-燒基，齒代燒基，橋雙環(huán)基，橋 雜雙環(huán)基，-(CH2)n-, -(CH2)n-N(R8)-，-(CH2)n-N(R8a)-,雜環(huán)基，烷基氨基，稠合雙環(huán)基，稠合 雜雙環(huán)基，芳基，雜芳基，稠合雙環(huán)基烷基，稠合雜雙環(huán)基烷基，螺雙環(huán)基，螺雜雙環(huán)基，螺雙 環(huán)基燒基，螺雜雙環(huán)基燒基，環(huán)燒基，雜環(huán)基燒基，環(huán)燒基燒基，芳基燒基，雜芳基燒基，輕基 取代烷基，烷氧基和（HO-(CH2)n)-N(R8a)-,可以獨(dú)立地被氫，氧代（=0)，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl， Br，I，氰基，羥基烷基，巰基，硝基，羧基，Cg烷氧基，Cg烷氨基，Cg烷硫基，Q_4烷基-S(= 〇)2_，鹵代CV4烷基，Cp4烷基，c2_4烯基，或c2_4炔基單取代或相同或不同的多取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： R2為Cp6烷基氨基，C5_12稠合雙環(huán)基，C5_12稠合雜雙環(huán)基，C5_12橋雙環(huán)基，C5_12橋雜雙 環(huán)基，C5_12螺雙環(huán)基，C5_12螺雜雙環(huán)基，C6_1(l芳基，Cp9雜芳基，C2_1(l雜環(huán)基，C3_1(l碳環(huán)基或 者-Y1-R2a基團(tuán)； Y1 為一個(gè)鍵，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a為H，Cp6烷基-S( = 0) 2-(V6烷基，CV6烷基，C3_1Q環(huán)烷基Cp4烷基，C6_1Q芳基C^6烷 基，Cp6燒基氣基，C5_12桐合雙環(huán)基，C5_12桐合雜雙環(huán)基，C5_12橋雙環(huán)基，C5_12橋雜雙環(huán)基， C5_12螺雙環(huán)基，c5_12螺雜雙環(huán)基，C6_1(l芳基，Cp9雜芳基，C2_1(l雜環(huán)基，C2_1(l雜環(huán)基Cp6烷基或 者Cp1CI碳環(huán)基； 各R8獨(dú)立地為H或Cp6烷基； 其中，所述的烷基，烷基-S( = 0)2-烷基，碳環(huán)基，雜環(huán)基，烷基氨基，芳基，雜芳基，雜 環(huán)基燒基，環(huán)燒基燒基，芳基燒基，橋雙環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，螺雙環(huán)基，螺雜雙環(huán)基，桐合雙環(huán) 基和稠合雜雙環(huán)基，可以獨(dú)立地被氫，氧代（=〇)，F(xiàn)，Cl，Br,I，氰基，羥基烷基，巰基，硝基， 羧基，Cp4烷氧基，CV4烷基氨基，CV4烷硫基，CV4烷基-S( = 〇) 2-，CV4烷基，c2_4烯基或c2_4 炔基單取代或相同或不同的多取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中： R2為CV6烷基氨基，c5_12稠合雙環(huán)基，c5_12稠合雜雙環(huán)基，c5_12橋雙環(huán)基，c5_12橋雜雙環(huán) 基，c5_12螺雙環(huán)基，c5_12螺雜雙環(huán)基，c6_1(l芳基，CV9雜芳基，c2_1(l雜環(huán)基，-Y1-R2a基團(tuán)或者 碳環(huán)基； 其中，Y1 為一個(gè)鍵，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a為H，CV6烷基-S( =OH6烷基，CV6烷基，CV6烷基氨基，C3_1(l碳環(huán)基或以下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各Z1獨(dú)立地為N或CH; 各Z2獨(dú)立地為N或CH; 各Z3獨(dú)立地為-N(R8)-，或-CH2-; 各E1 獨(dú)立地為一個(gè)鍵，-0-，-N(R8)-，-SO2-或-S-; 各V1獨(dú)立地為一個(gè)鍵，或-(CH2)n-; 各T獨(dú)立地為-CH2- (CH2)n-，或-CH=CH-; 各T1和T2獨(dú)立地為-N(R8)-，或-CH2-; 各J1獨(dú)立地為-〇-，或-S-; 各R9獨(dú)立地為氧代（=0)，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br,I，氰基，羥基烷基，巰基，硝基，羧基， (V4烷氧基，(V4烷基氨基，CV4烷硫基，Cp4烷基-s( =o)2-，Cp4烷基，c2_4烯基或c2_4炔基； 各j獨(dú)立地為〇，1，2,3,或4 ; 各η獨(dú)立地為0，1，2, 3,或4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中： R2為如下子結(jié)構(gòu)式，
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中： 各R5獨(dú)立地為H，Cp6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，Cp6烷氧基，鹵代Cp6烷基，或者-Y2-R7 基團(tuán)； 其中，各Y2 獨(dú)立地為一個(gè)鍵，-0-，-C( =S)-，-C( = 0)-，-C( = 0) 0-，-S( = 0) t-，- (CH2)n-N(R8a)-，-N(R8a)-，-S( = 0)tN(R8a)-，-N(R8a)C( = 0)-，或者-(CH2) n-; 各R7獨(dú)立地為氫，Cp4烷基，CV4烷基氨基，C3_1(l碳環(huán)基，C5_12稠合雙環(huán)基，C5_12稠合雜雙 環(huán)基，C6_1(l芳基，Cp9雜芳基，C2_4烯基，C2_4炔基，C5_12橋雙環(huán)基，C5_12橋雜雙環(huán)基，鹵代CV4 烷基，C5_12稠合雙環(huán)基q_4烷基，C5_12稠合雜雙環(huán)基q_4烷基，C5_12螺雙環(huán)基，C5_12螺雜雙環(huán) 基，C5_12螺雙環(huán)基Cp4烷基，C5_12螺雜雙環(huán)基CV4烷基，C3_1(l環(huán)烷基，C2_1(l雜環(huán)基Cp4烷基， c3_1(l環(huán)烷基Cp4烷基，c5_12芳基CV4烷基，c5_12雜芳基CV4烷基，羥基CV6烷基，Cp4烷氧基， (HO- (CH2) n)-N(R8a)-或者C2_1Q 雜環(huán)基； 各R8a獨(dú)立地為H，或Cp4烷基； 其中，所述的燒基，燒基氣基，碳環(huán)基，稀基，塊基，齒代燒基，橋雙環(huán)基，橋雜雙環(huán) 基，-(CH2)n-,雜環(huán)基，稠合雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，芳基，雜芳基，稠合雙環(huán)基烷基，稠合雜 雙環(huán)基烷基，螺雙環(huán)基，螺雜雙環(huán)基，螺雙環(huán)基烷基，螺雜雙環(huán)基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷 基，環(huán)烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，羥基烷基，烷氧基，（HO- (CH2)n) -N(R8a)-和-(CH2) n-N(R8a)-，可以獨(dú)立地被氫，氧代（=0)，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基烷基，巰基，硝 基，羧基，CV4烷氧基，Cp4烷基氨基，Cp4烷硫基，Cp4烷基-S( = 0)2_，CV4烷基，C2_4烯基， 或C2_4炔基單取代或相同或不同的多取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中： 各R5獨(dú)立地為-Y2-R7基團(tuán)； 其中，各Y2 獨(dú)立地為一個(gè)鍵，- (CH2)n-N(R8a)-，或者-(CH2)n-; 各R7獨(dú)立地為氫，Cp4烷基，Cp4烷基氨基，羥基Cp4烷基，CV4烷氧基，C3_1(l碳環(huán)基，C6_12 芳基，C,_q雜芳基，。環(huán)烷基，（HO-(CH9)J-N(R8a)-或者C9_,。雜環(huán)基；或如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各Q，Q1，Q2和Q3獨(dú)立地為N或CH; 各W和W1 獨(dú)立地為-CH2-, -0-，-N(R8a)-或-S-; 各R8a獨(dú)立地為H，甲基或乙基； 各q獨(dú)立地為〇，1，2,3,或4 ; 各η獨(dú)立地為0，1，2,3,或4 ; 各m獨(dú)立地為0，1，2,3,或4。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中： 各R7獨(dú)立地為如下子結(jié)構(gòu)式：
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類衍生物，具有如式（II)所述的結(jié)構(gòu)式，或式（II)所述 的結(jié)構(gòu)式的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物， 酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥， 其中：
R2為CV6烷基氨基，c5_12稠合雙環(huán)基，c5_12稠合雜雙環(huán)基，c5_12橋雙環(huán)基，c5_12橋雜雙環(huán) 基，c5_12螺雙環(huán)基，c5_12螺雜雙環(huán)基，c6_1(l芳基，CV9雜芳基，c2_1(l雜環(huán)基，-Y1-R2a基團(tuán)或者 c3_1Q碳環(huán)基； Y1 為一個(gè)鍵，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a為H，Cp6烷基，CV4烷基-S( = 0) 2-(^_4烷基，C5_12稠合雙環(huán)基，C5_12稠合雜雙環(huán)基，C5_12橋雙環(huán)基，C5_12橋雜雙環(huán)基，C5_12螺雙環(huán)基，C5_12螺雜雙環(huán)基，C6_1(l芳基，Cp4烷基氨基， CV9雜芳基，C3_1(l環(huán)烷基CV4烷基，C6_1(l芳基Cp6烷基，C2_1(l雜環(huán)基Cp6烷基，c2_1(l雜環(huán)基，或 者Cp1CI碳環(huán)基； 其中，Y2 為一個(gè)鍵，-(CH2)n-N(R8a)-，或者-(CH2)n-; R7為氫*，Cp4燒基，Cp4燒基氣基，輕基Cp4燒基，Cp4燒氧基，C3_1(!碳環(huán)基，C5_12桐合雙環(huán) 基，C5_12稠合雜雙環(huán)基，C5_1(l芳基，Cp9雜芳基，c5_12橋雙環(huán)基，c5_12橋雜雙環(huán)基，c5_12螺雙環(huán) 基，C5_12螺雜雙環(huán)基，C3_1(l環(huán)烷基，（HO-(CH2)n)-N(R8a)-或者C2_1(l雜環(huán)基； 各R8獨(dú)立地為氫，或Cp6烷基； 各R8a獨(dú)立地為氫，或Cp4烷基； 各η獨(dú)立地為0，1，2,3,或4 ; 其中，所述的燒基，碳環(huán)基，稀基，塊基，齒代燒基，燒基_s( =0) 2-燒基，橋雙環(huán)基，橋 雜雙環(huán)基，-(CH2)n-, -(CH2)n-N(R8)-，-(CH2)n-N(R8a)-,雜環(huán)基，烷基氨基，稠合雙環(huán)基，稠合 雜雙環(huán)基，芳基，雜芳基，稠合雙環(huán)基烷基，稠合雜雙環(huán)基烷基，螺雙環(huán)基，螺雜雙環(huán)基，螺雙 環(huán)基燒基，螺雜雙環(huán)基燒基，環(huán)燒基，雜環(huán)基燒基，環(huán)燒基燒基，芳基燒基，雜芳基燒基，輕基 烷基，烷氧基和（HO-(CH2)n)-N(R8a)-,可以獨(dú)立地被氫，氧代（=0)，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，&， I，氰基，羥基烷基，巰基，硝基，羧基，q_4烷氧基，q_4烷基氨基，CV4烷硫基，q_4烷基-S(= 〇)2_，CV4烷基，C2_4烯基，或C2_4炔基單取代或相同或不同的多取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中， R2為CV6烷基氨基，C5_12稠合雙環(huán)基，C5_12稠合雜雙環(huán)基，C6_1(l芳基，CV9雜芳基，c2_1(l雜 環(huán)基，-Y1-R2a基團(tuán)或者C3_1(l碳環(huán)基； 其中，Y1 為一個(gè)鍵，-(CH2)n-N(R8)-，-N(R8)-，-0-，-O-(CH2)n-或者-(CH2)n-; R2a為H，Cp6烷基-S( = 0)2-(^_6烷基，Cp6烷基，Cp6烷基氨基，C3_1(l碳環(huán)基，或以下子 結(jié)構(gòu)式：
其中，各Z1獨(dú)立地為N，或CH; 各Z2獨(dú)立地為N，或CH; 各Z3獨(dú)立地為-N(R8)-，或-CH2-; 各E1 獨(dú)立地為一個(gè)鍵，-0-，-N(R8)-，-SO2-或-S-; 各V1獨(dú)立地為一個(gè)鍵，或-(CH2)n-; 各T獨(dú)立地為-CH2- (CH2)n-，或-CH=CH-; 各T1和T2獨(dú)立地為-N(R8)-，或-CH2-; 各J1獨(dú)立地為-〇-，或-S-; 各R9獨(dú)立地為氧代（=0)，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br,I，氰基，羥基烷基，巰基，硝基，羧基，tV4燒氧基，CV4燒基氣基，Cp4燒硫基，Cp4燒基-S( = 0)2-，Cp4燒基，C2_4稀基，或C2_4塊 基； 各j獨(dú)立地為〇，1，2,3,或4 ; 各η獨(dú)立地為0，1，2, 3,或4。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中： R2為如下子結(jié)構(gòu)式，
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中， R7為氫，Cp4烷基，Cp4烷氨基，Cp4烯基，CV4炔基，齒代CV4烷基，羥基CV4烷基，Cp4烷 氧基^^碳環(huán)基^^環(huán)烷基^^雜環(huán)基^^芳基^^雜芳基：郵-仰上卜以心卜或 如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各Q，Q1，Q2和Q3獨(dú)立地為N或CH; 各W和W1 獨(dú)立地為-CH2-, -0-，-N(R8a)-或-S-; 各R8a獨(dú)立地為氫，或Cp4烷基； 各q獨(dú)立地為〇，1，2,3,或4 ; 各η獨(dú)立地為0，1，2,3,或4 ; 各m獨(dú)立地為0，1，2,3,或4。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R7為如下子結(jié)構(gòu)式：
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)：


或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，水合物，代謝產(chǎn)物， 酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。
14. 藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-13任一所述的化合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀 釋劑，輔劑和媒介物的至少一種。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步地包含附加治療劑，這些附加 治療劑為化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥 物，用于治療肺纖維化的藥物或它們的組合。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是苯丁酸 氮芥（chlorambucil)，美法侖（melphalan)，環(huán)憐醜胺（cyclophosphamide),異 環(huán)磷酰胺（ifosfamide)，白消安（busulfan)，卡莫司?。╟armustine)，洛莫司汀 (Iomustine)，鏈月尿佐菌素（streptozocin)，順f白（cisplatin)，卡f白（carboplatin)， 奧沙利鉬（oxaliplatin)，達(dá)卡巴嗪（dacarbazine)，替莫唑胺（temozolomide)，丙 卡巴餅（procarbazine)，甲氨蝶呤（methotrexate)，氟尿啼陡（fluorouracil)，阿 糖胞苷（cytarabine)，吉西他濱（gemcitabine)，巰基噪呤（mercaptopurine)，氟達(dá) 拉濱（fludarabine)，長(zhǎng)春堿（vinblastine)，長(zhǎng)春新堿（vincristine)，長(zhǎng)春瑞濱 (vinorelbine)，紫杉醇（paclitaxel)，多西紫杉醇（docetaxel)，拓?fù)涮婵担╰opotecan)， 伊立替康（irinotecan)，依托泊苷（etoposide)，曲貝替定（trabectedin)，更生 霉素（dactinomycin)，多柔比星（doxorubicin)，表柔比星（epirubicin)，道諾霉 素（daunorubicin)，米托蒽醌（mitoxantrone)，博來(lái)霉素（bleomycin)，絲裂霉素 C(mitomycin)，伊沙匹?。╥xabepilone)，他莫昔芬（tamoxifen)，氟他胺（fIutamide)，戈 那瑞林類似物（gonadorelinanalogues)，甲地孕麗（megestrol)，強(qiáng)的松（prednidone)， 地塞米松（dexamethasone)，甲潑尼龍（methylprednisolone)，沙利度胺（thalidomide)， 干擾素α(interferonalfa)，亞葉酸I丐（Ieucovorin)，西羅莫司（sirolimus)，西羅莫 司脂化物（temsirolimus)，依維莫司（everolimus)，阿法替尼（afatinib)，alisertib， amuvatinib，阿帕替尼（apatinib)，阿西替尼（axitinib)，硼替佐米（bortezomib)，波舒替 尼（bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布（cediranib)，crenolanib，克卓替尼 (crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，達(dá)沙替尼（dasatinib)，dovitinib， 厄洛替尼（erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼（gefitinib)，ibrutinib，埃克 替尼（icotinib)，伊馬替尼（imatinib)，iniparib，拉巾白替尼（Iapatinib)，lenvatinib， linifanib，linsitinib，馬賽替尼（masitinib)，momelotinib，莫替沙尼（motesanib)， 來(lái)那替尼（neratinib)，尼羅替尼（nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，巾白[!坐 中白 尼(pazopanib),pictilisib,ponatinib,quizartinib,regorafenib,rigosertib, rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼（saracatinib)，saridegib，索拉非尼（sorafenib)， 舒尼替尼（sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib， trametinib，凡德他尼（vandetanib)，veliparib，威羅菲尼（vemurafenib)，vismodegib， volasertib，阿侖單抗（alemtuzumab)，貝伐單抗（bevacizumab)，brentuximabvedotin, 卡妥索單抗（catumaxomab)，西妥昔單抗（cetuximab)，地諾單抗（denosumab)，吉妥 珠單抗（gemtuzumab)，伊匹單抗（ipilimumab)，尼妥珠單抗（nimotuzumab)，奧法木 單抗（ofatumumab)，帕尼單抗（panitumumab)，利妥昔單抗（rituximab)，托西莫單抗 (tositumomab)，曲妥珠單抗（trastuzumab)，或它們的組合。
18. 權(quán)利要求1-13任一所述的化合物或權(quán)利要求14-17任一所述的藥物組合物，作為 抑制蛋白激酶過(guò)表達(dá)引起的細(xì)胞生長(zhǎng)異常疾病的藥物的用途。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中所述蛋白激酶是Abl、FLT-3、Jak、Aurora-A、或 Aurora-B0
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中所述細(xì)胞生長(zhǎng)異常疾病是指增殖性疾病。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中所述增殖性疾病是指急性細(xì)胞性白血?。ˋML)， 突變的慢性髓性白血病（CML)，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)，結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌， 肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，腎癌，腦瘤，頸癌，CNS癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng) 脈粥樣硬化，肺纖維化，白血病，淋巴癌，風(fēng)濕性疾病，慢性炎癥，冷球蛋白血癥，非淋巴網(wǎng)狀 系統(tǒng)腫瘤，丘疹性黏蛋白沉積癥，家族性脾性貧血，多發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣變，孤立性漿細(xì)胞 瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥，半分子病，單 核細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥紫癜，繼發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病，溶骨性病變， 淋巴母細(xì)胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezair綜合征，傳染性單核細(xì)胞增多癥，急性組織細(xì)胞增 多癥，霍奇金淋巴瘤，毛細(xì)胞白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，憩室炎，結(jié)腸炎，胰腺炎，肝 炎，小細(xì)胞肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，胰島細(xì)胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素 瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，子宮癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，膽囊炎，頭頸部鱗癌，消化道惡性 腫瘤，非小細(xì)胞肺癌，宮頸癌，睪丸腫瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
【文檔編號(hào)】C07D495/08GK104447701SQ201410471458
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月17日
【發(fā)明者】張健存, 劉兵, 張英俊, 聶凜凜, 楊學(xué)綺 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司