鹽；
[0104] 化合物63:1-對甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬漠化氨鹽；
[0105] 化合物64:1-間甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬漠化氨鹽；
[0106] 化合物65:1-對硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬漠化氨鹽；
[0107] 化合物66:1-間硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬漠化氨鹽；
[0108] 化合物67:1-對氯苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬漠化氨鹽；
[0109] 化合物68:1-對氣苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬漠化氨鹽；
[0110] 化合物69:1-對甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-嗎I噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬漠化氨鹽；
[0111] 化合物70:1-間甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬漠化氨鹽；
[0112] 化合物71:1-對硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬漠化氨鹽；
[0113] 化合物72:1-間硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬漠化氨鹽；
[0114] 化合物73:1-苯甲酯基-5-甲氧幾基-3-嗎隙甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬 漠化氨鹽；
[0115] 化合物74:1-苯甲酯基-6-甲氧幾基-3-嗎隙甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬 漠化氨鹽；
[0116] 化合物75:1-苯橫酷基-5-(4-甲氧幾基苯基)-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬漠化氨鹽；
[0117] 化合物76:1-苯橫酷基-5-(3-甲氧幾基苯基)-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬漠化氨鹽；
[011引化合物77:1-苯橫酷基-5-(4-S氣甲氧基苯基）-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪 挫-2-基)阱酬漠化氨鹽；
[0119] 化合物78:1-苯橫酷基-5-(3-S氣甲氧基苯基）-3-嗎I噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪 挫-2-基)阱酬漠化氨鹽；
[0120] 化合物79:1-苯橫酷基-5-(4-S氣甲基苯基)-3-嗎I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬漠化氨鹽；
[0121] 化合物80:1-苯橫酷基-5-(4-氣-3-氯苯基)-3-嗎I噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2- 基)阱酬漠化氨鹽。
[0122] 本發(fā)明還提供一種抗耐藥菌藥物組合物，其特征在于：
[0123] 其中，所述藥物組合物含有上述通式i、n嗎I噪類化合物或上述通式虹、IV嗎I噪類 化合物的鹽和可藥用的輔料，輔料包括賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑W及矯味劑等，按照藥劑學(xué) 常規(guī)方法混合，制成片劑、膠囊、顆粒劑、散劑等固體劑型W及糖漿劑、日服液等液體劑型。
[0124] 化合物I、n及其鹽虹、IV的給藥量隨患者年齡、性別、病情等差異而不同。一般成 人的給藥劑量可為0.Ol-SOOOmg/日，優(yōu)選的為I-1000 mg/日，更優(yōu)選的為5-500mg/日。
[0125] 本發(fā)明還提供一種消毒劑，用于給醫(yī)療器具或人手消毒殺菌，其特征在于：
[01%]其中，所述藥物組合物含有上述通式I、n嗎I噪類化合物或上述通式虹、IV嗎I噪類 化合物的鹽和可適當(dāng)?shù)娜軇热缢?，乙醇或其混合溶劑?br>[0127]化合物i、n及其鹽m、iv在消毒劑中的濃度與消毒殺菌的要求相關(guān)，一般手術(shù)器 械消毒為質(zhì)量濃度0.05% -2.0%，優(yōu)選的為0.1 % -1.0%，更優(yōu)選的為0.5% -1.0%。
[01%]上述通式I、n嗎I噪類化合物或上述通式虹、IV嗎I噪類化合物的鹽在制備抗耐藥菌 類藥物中的應(yīng)用。
[0129] 制備上述的式（m、iv)的嗎I噪類化合物的鹽的方法，其特征在于包括將具有通式 (V)和通式(VI)的化合物在干燥無水的極性溶劑中混合反應(yīng)即得到式(m、iv)的嗎I噪類化 合物的鹽;而將式（in、iv)的嗎I噪類化合物的鹽通過加堿堿化即可得到式（i、n)的嗎I噪類 化合物
[0130]
[0131] 其中，
[0132] X，Rl，R2，HA含義同上述；
[0133] 即當(dāng)通式（V)中的X不同時，
[0134] 當(dāng)X為亞甲基時，制備中間體1-(3-或4-取代的苯甲基）-3-甲酯基-5(或6)-甲氧幾 基嗎I噪(3)，反應(yīng)路線如下：
[0135]
[0136] 當(dāng)X為簇基時，制備中間體1-苯甲酯基-3-甲酯基-5(或6)-甲氧幾基嗎隙(4)，反應(yīng) 路線如下：
[0137]
[013引當(dāng)X為橫酷基時，制備中間體1-苯橫酷基-3-甲酯基-5-(3-或4-取代的苯基）嗎I噪 (8)，反應(yīng)路線如下：
[0139]
[0140] 得到上述中間體3,4,8(即通式V)后將其分別與通式(VI)的化合物反應(yīng)得到通式 (虹、1)中的化合物
[0141]
12345678 堿化使用NaOH溶液進(jìn)行堿化至抑為10 W上后即可； 2 同理可得到通式(IV、n)中的化合物。 3 制備上述的式（i、n)的嗎I噪類化合物及上述的式（m、iv)的嗎I噪類化合物的鹽的 方法，其中，所述極性溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、乙臘、N，N-二甲基甲酯胺中的任意一種或其混 合溶劑。 4 制備上述的式（i、n)的嗎I噪類化合物及上述的式（m、iv)的嗎I噪類化合物的鹽的 方法，其中，所述混合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為室溫或回流溫度。 5 本發(fā)明化合物的藥理實驗 6 ( - )實驗操縱 7 采用96孔微孔板法測定體外抑菌活性獲得最小抑菌濃度(MIC)，采用血平板涂布 法測定最小殺菌濃度(MBC)。 8 (1)實驗菌株
[0150] 本實驗選用了 W下4種常見的人體致病菌株作為測試對象：
[0151] 金黃色葡萄球菌，耐藥金黃色葡萄球菌，耐藥肺炎克雷伯菌，耐藥鮑曼不動桿菌
[0152] (2)實驗方法:化合物的體外抗菌活性測定
[0153] 菌種的培養(yǎng):選取膜酪腺大豆肉湯培養(yǎng)基(TSB)平板上生長的單菌落接種于液體 TSB中37 °C，200巧m.培養(yǎng)1她，獲得菌種培養(yǎng)物W備后續(xù)測定抗菌活性。
[0154] 抗菌活性測定方法是:采用無菌96孔板進(jìn)行化合物的抗菌活性測定。所有的菌株 最初篩選都是選用每個化合物WlO化g/ml的濃度平行3孔篩選獲得最初抗菌活性。選取在 10化g/ml濃度下具有抗菌活性的化合物再進(jìn)一步開展最小抑菌濃度(MIC)的測定。各孔分 別加入用2倍濃度培養(yǎng)基(膜酪腺大豆肉湯培養(yǎng)基，TSB)稀釋的藥物。合成得到的各陽性化 合物制成適當(dāng)濃度的初溶液，用培養(yǎng)基(2X)稀釋成各所用化合物的二倍濃度，每種陽性化 合物各12個梯度，96孔板每孔加入20化1，各陽性化合物終濃度為：100.0、50.0、25.0、12.5、 6.3、3.1、1.6、0.8、0.4、0.2、0.1和0.05iig/ml。對照藥左氧氣沙星12個梯度的終濃度分別 為：64.0、32.0、16.0、8.0、4.0、2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.063、0.031和0.016蛇/1111。接著 加入一種細(xì)菌S.aureus(ATCC 29213)、MRSA、MDR K.pneumoniae和MDR A.baumanii，分別測 定每種細(xì)菌對每種化合物的MIC。每孔接種10化I，每孔菌量約為I X IO5C化，每孔終體積為 20化1。每板均設(shè)2個不含抗菌藥的生長陽性對照孔和兩個W蒸饋水替代培養(yǎng)基的生長陰性 對照孔，將96孔板加蓋后周圍用透明膠帶密封，置于濕盒37°C靜置培養(yǎng)。用酶標(biāo)儀測定各孔 不同時間點的600nm處的吸光度，時間點的選擇分別是0、24h和4化。4化后將觀察到陽性生 長對照孔和陰性生長對照孔有明確差別的孔涂布于血瓊脂平板上，W1%的DMSO作為對照。 從而測定藥物的殺菌情況，獲得最低殺菌濃度(MBC)。
[01對（二)實驗結(jié)果
[0156] 體外抑菌實驗結(jié)果見表3。
[0157] 表5部分的目標(biāo)化合物體外抑菌最小濃度值(MIC，單位iig/mL)。
[015引 表5
[0163]
[0164] 注：MRSA:耐藥金黃色葡萄球菌；MDR K.pneumonia:耐藥肺炎克雷伯菌；MDR A.baumanii :耐藥鮑曼不動桿菌;Vancomycin:萬古霉素;〉:大于或等于10化g/ml沒有進(jìn) 行實驗
[0165] 發(fā)明作用與效果
[0166] 由表3和4可見，本發(fā)明的新型嗎I噪類化合物的鹽(鹽酸鹽，漠化氨鹽)具有很好的 抗耐藥菌的活性，其中化合物41，47,55,56,57,58,61，68,75,77,78,79對耐藥菌的體外抗 菌活性遠(yuǎn)優(yōu)于左氧氣沙星，特別是化合物41，47,61還對耐藥肺炎克雷伯菌和耐藥鮑曼不動 桿菌同樣具有優(yōu)越的抗菌活性。因此本發(fā)明的化合物及其鹽類可用于制備抗耐藥金黃色葡 萄球菌等耐藥菌的藥物及醫(yī)療器具的消毒劑。
【具體實施方式】
[0167] 為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，W下實 施例對本發(fā)明的化合物、化合物鹽的制備和藥物用途與藥物劑型做詳細(xì)的介紹。
[0168] 實施例一通式虹，I化合物的制備
[0169]
[0170] 制備通式V中的中間體1-(3-或4-取代的苯甲基)-3-甲酯基-5(或6)-甲氧幾基嗎I 噪3
[0171]
[0172] 制備3-甲酯基-5(或6)-甲氧幾基嗎I噪(2)
[017引 5(或6)-甲氧幾基嗎I噪（1)分別與S氯氧憐(P0C13)在干燥的N，N-二甲基亞諷的條 件下發(fā)生Vilsmeier-Hack反應(yīng)生成3-甲酯基-5(或6)-甲氧幾基嗎I噪(2)
[0174] 制備3-甲酯基-5(或6)-甲氧幾基嗎I噪(2)操縱實例
[0175] 制備3-甲酯基-5-甲氧幾基嗎隙
[0176] 在氮氣保護(hù)下，將嗎I噪-5-甲酸甲醋5.00g(28.57mmol)加入至超干DMF20mL中，并 冷卻至(TC，然后緩慢滴加 S氯氧憐3.62mL(38.86mo 1)。于(TC反應(yīng)10min后，室溫反應(yīng)化。將 反應(yīng)液冷卻至(TC后，加入水60mL巧滅反應(yīng)，然后用2M的化OH水溶液調(diào)反應(yīng)液抑至10，繼續(xù) 攬拌5min后，加熱至70°C反應(yīng)30min。反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅分別用水和甲醇洗 涂得到淡粉色固體，收率為 89%，m.p. 231.4-233. (TC; 1h-NMR(400MHz ,DMSO) :12.44(brs, lH，NH)，9.98(s，lH，aro)，8.77(d，J=1.2，lH，Ar-H)，8.44(s，lH，Ar-H)，7.88(dd，Ji = 8.4， j2=1.6，lH，Ar-H)，7.61(d，J = 8.8，lH，Ar-H)，3.87(s，3H，CH3);ES-MS 204.1(M+H) +。
[0177] 3-甲酯基-5(或6)-甲氧幾基嗎I噪(2)分別與取代的節(jié)漠在氨化鋼的存在下反應(yīng)生 成(3)
[017引制備1-(3-或4-取代的苯甲基)-3-甲酯基-5(或6)-甲氧幾基嗎I噪(3)操縱實例
[0179] 制備1-對氯苯甲基-3-甲酯基-5-甲氧幾基嗎I噪
[0180] 在氮氣保護(hù)下，將3-甲酯基-5-甲氧幾基嗎I噪0.50g(2.46mmol)加入至超干DMSO 8mL中，然后加入氨化鋼O. llg(2.71mmol)，于室溫反應(yīng)化。將對氯節(jié)漠0.56g(2.71mmol)加 入至反應(yīng)液，并于室溫反應(yīng)lOh。反應(yīng)結(jié)束后，將飽和氯化錠溶液20mL加入至反應(yīng)液，并用二 氯甲燒萃取(150mLX3)，有機層分別用飽和氯化鋼水溶液和水洗涂，無水硫酸鋼干燥，旋蒸 濃縮得到粗品，經(jīng)柱層析，洗脫劑為二氯甲燒，得到白色固體〇.42g，收率為52 %， m.p.l60.2-160.7°C; iH-NMR(400MHz，CDCl3):10.06(s，lH，CH0)，9.03(s，lH，Ar-H)，8.02 (dd Ji = 8.4 j2 = 1.6,lH,Ar-H),7.78(s,lH,Ar-H),7.35(d J = 8.4,2H,Ar-H),7.33(d J = 8.4，lH，Ar-H)，7.10-7.12(d，J = 8.4,2H，Ar-H)，5.37(s，2H，CH2)，3.95(s，3H，Ol3);ES-MS 328.1(M+H)"〇
[0181] 同理可W制備不同Rl，R2取代基的中間體3:
[0182] 制備1-對氣苯甲基-3-甲酯基-5-甲氧幾基嗎I噪時采用3-甲酯基-5-甲氧幾基嗎I噪 和對氣節(jié)漠為原料，方法同上。收率為96%，m. P. 153.3-153.9°C ; Ih-醒R(400MHz，CDC13): 10.05(s,lH,CH0),9.02(s,lH,Ar-H),8.03(ddJi = 8.8j2=1.6,lH,Ar-H),7.77(s,lH,Ar-H),7.35(d J = 8.4,lH,Ar-H),7.17(dd Ji = 8.8 j2 = 5.2,