具有活性基團(tuán)的刺激敏感多功能多異氰酸酯的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于多異氰酸酯技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有活性基團(tuán)的刺激敏感多功能 多異氰酸酯。
【背景技術(shù)】
[0002] 具有刺激敏感能力的高分子材料是一種新型的智能材料，其能夠感知周?chē)h(huán)境的 變化并做出響應(yīng)，相比普通功能材料來(lái)說(shuō)具有反饋、仿生和信息傳遞等獨(dú)特功能。當(dāng)外界溫 度、壓力、pH、電磁場(chǎng)、光和氧化還原電勢(shì)等環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，這類(lèi)聚合物的分子結(jié)構(gòu)、相行 為、組裝行為、力學(xué)性能等性質(zhì)會(huì)隨之發(fā)生變化，因而在生物傳感器、組織工程、人造肌肉、 藥物和基因傳輸?shù)阮I(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。特別在藥物緩釋和控釋領(lǐng)域，由于病灶部位 的微環(huán)境與正常組織有顯著差異，刺激敏感高分子藥物載體能響應(yīng)生物體內(nèi)復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境 和病灶信號(hào)，實(shí)現(xiàn)藥物在特定時(shí)間和空間的釋放，從而改善藥物療效，降低毒副作用。
[0003] 除了響應(yīng)環(huán)境刺激外，智能高分子材料還應(yīng)根據(jù)應(yīng)用領(lǐng)域的不同而具備更多的功 能性，以滿足現(xiàn)代工業(yè)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展對(duì)材料的要求。例如，應(yīng)用于海洋設(shè)施、工業(yè)水冷系 統(tǒng)和食品加工設(shè)備等潮濕環(huán)境的聚合物制品表面需要具有一定的防污、抗菌、自清潔等性 能;作為植入材料使用的醫(yī)用高分子要求具備良好的組織相容性、血液相容性、低蛋白吸附 和血小板黏附等性能；用作基因和藥物傳輸?shù)木酆衔镙d體需要具有長(zhǎng)循環(huán)、靶向、細(xì)胞內(nèi)在 化和藥物控釋等性能（Z · Cheng，et al.，Science ,2012,338,903-910;V.P. Torch il in， Advanced Drug Delivery Reviews，2012,64,302-315)。這些多功能性的實(shí)現(xiàn)往往需要利 用一定的化學(xué)手段對(duì)材料的本體或表面進(jìn)行功能化修飾。然而，傳統(tǒng)的聚合物材料普遍缺 乏活性反應(yīng)位點(diǎn)，難以進(jìn)行改性或引入功能基團(tuán)。
[0004] 聚氨酯和聚脲作為一類(lèi)經(jīng)典的嵌段聚合物，由于其優(yōu)良的力學(xué)性能、良好的生物 相容性和優(yōu)異的分子可裁剪性而被廣泛應(yīng)用于工業(yè)領(lǐng)域和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。它們可作為泡沫 塑料、彈性體、膠粘劑、涂料等具體形式應(yīng)用于包裝、建筑、汽車(chē)、國(guó)防和航空等各個(gè)方面，也 可作為植入材料用于心臟起搏器、人工血管、介入導(dǎo)管等醫(yī)療領(lǐng)域。此外，生物可降解的聚 氨酯/聚脲還可應(yīng)用于可吸收的外科手術(shù)縫合線、植入體、骨釘、骨板、藥物緩釋和控釋系 統(tǒng)、組織工程與人工器官等方面。然而，具有刺激敏感性能的多功能聚氨酯和聚脲最近幾年 才開(kāi)始引起學(xué)術(shù)界的關(guān)注(M.Ding，et al ·，Soft Matter ,2012,8,5414-5428)。如Zhou等在 聚己內(nèi)酯二元醇(PCL)中引入pH敏感的腙鍵，并將其作為軟段合成了pH敏感的可降解聚氨 酯（L.Zhou,et al ·，Macromolecules,2011,44,857-864) ;Paramonov和Huang等分別米用含 有縮酮鍵的二胺和縮醛鍵的二醇合成了系列pH敏感的聚脲和聚氨酯（S. E. Paramonov, et al.,Bioconjugate Chemistry,2008,19,911-919；F.Huang,et al·,Biomacromolecules, 2015，16，2228-2236) Aing等采用含有氧化還原敏感的二硫二乙醇作為擴(kuò)鏈劑，并采用含 腙鍵的聚乙二醇(PEG)作為軟段，合成了多重刺激敏感多功能聚氨酯材料(CN102335435A)， 該材料所制備的多功能藥物載體能夠?qū)⒒熕幬餃?zhǔn)確安全地輸送到腫瘤部位，從而在體內(nèi) 外實(shí)現(xiàn)良好的抗腫瘤效果（M. Ding，et al ·，Advanced Materials，2012，24，3639-3645 ; M.Ding，et al.，ACS Nano, 2013,7,1918-1928) Jong 等合成一種含有二硫鍵和炔基的多功 能擴(kuò)鏈劑，并以此為原料制備了主鏈含有二硫鍵，側(cè)鏈含有活性基團(tuán)的可點(diǎn)擊聚氨酯 (N. Song,et al ·，Biomacromolecules，2013，14,4407-4419)。但這些研究都是通過(guò)設(shè)計(jì)和 合成具有不同功能的擴(kuò)鏈劑或軟段來(lái)實(shí)現(xiàn)聚合物的多功能化，不僅合成過(guò)程較為繁瑣，而 且所得到的聚合物通常為復(fù)雜的多嵌段結(jié)構(gòu)，這對(duì)高分子結(jié)構(gòu)的精確控制以及聚合物制品 在工業(yè)上和臨床上的審批和應(yīng)用帶來(lái)較大的挑戰(zhàn)。
[0005] 眾所周知，多異氰酸酯是合成聚氨酯和聚脲的重要原料之一，其發(fā)展歷程對(duì)整個(gè) 聚氨酯工業(yè)的進(jìn)程產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，早期的醫(yī)用聚氨酯材料主要采用 芳香族多異氰酸酯，其形成的硬段在體內(nèi)降解會(huì)產(chǎn)生致癌和致畸變產(chǎn)物，因而聚氨酯材料 長(zhǎng)期以來(lái)只能作為惰性植入材料用于心臟起搏器、人工血管、介入導(dǎo)管等領(lǐng)域。后來(lái)脂肪族 多異氰酸酯的出現(xiàn)使得生物可降解聚氨酯材料逐漸受到重視，各國(guó)的科學(xué)家們因此開(kāi)發(fā)了 一系列基于可降解聚酯軟段和脂肪族多異氰酸酯的可降解聚氨酯，并探索其作為組織工程 支架、水凝膠和基因載體領(lǐng)域的應(yīng)用潛力(乂. 11丄〇11，6七31.，8丨〇111&七64&18,2008,29,2164-2172；X.J.Loh,et al.,Biomaterials,2008,29,3185-3194；X.J.Loh,et al., Biomaterials,2007,28,4113-4123；J.D.Fromstein,et al.,Journal of Biomaterials Science,Polymer Edition, 2002,13,391-406)。但是迄今為止還沒(méi)有關(guān)于刺激敏感型的多 功能多異氰酸酯的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對(duì)已有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種具有活性基團(tuán)的刺激敏感多 功能多異氰酸酯。
[0007] 本發(fā)明提供的具有活性基團(tuán)的刺激敏感多功能多異氰酸酯，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0008]
[0009]式中A為刺激敏感基團(tuán)；RjPR2為碳原子數(shù)1~20的含有或不含有活性基團(tuán)的化合 物基團(tuán)，RdPR2可以相同或不同，但二者至少有一個(gè)含有活性基團(tuán)。
[0010] 以上多異氰酸酯中所述的刺激敏感基團(tuán)A為亞硫基、亞硒基、亞二硫基、亞二硒基、 亞縮醛基、亞縮酮基、亞酮縮硫醇基、亞腙基、亞苯甲酰亞胺基、亞肟基、亞原酸酯基、亞鄰硝 基苯基或亞偶氮苯基中的任一種，優(yōu)選亞二硫基、亞二硒基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯基或 亞偶?xì)獗交?br>[0011] 以上多異氰酸酯的結(jié)構(gòu)通式中心和辦優(yōu)選碳原子數(shù)4~19的含有或不含有活性基 團(tuán)的化合物基團(tuán)中的任一種。
[0012] 以上多異氰酸酯的結(jié)構(gòu)通式中心和此所含的活性基團(tuán)為酯基、疊氮基、炔基、烯基、 鹵代烴基、亞硫基、叔胺基和異氰酸酯基中的至少一種，優(yōu)選酯基、疊氮基和炔基。當(dāng)活性基 團(tuán)為亞硫基時(shí)，該基團(tuán)位于多異氰酸酯分子的側(cè)鏈上。
[0013] 以上多異氰酸酯中，當(dāng)活性基團(tuán)為烯基或炔基時(shí)，刺激敏感基團(tuán)A為亞硫基、亞硒 基、亞二硫基、亞二硒基、亞酮縮硫醇基、亞腙基、亞苯甲酰亞胺基、亞肟基、亞原酸酯基、亞 鄰硝基苯基或亞偶氮苯基中的任一種，優(yōu)選亞二硫基、亞二硒基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯 基或亞偶?xì)獗交?br>[0014] 制備本發(fā)明所提供的具有活性基團(tuán)的刺激敏感多功能多異氰酸酯的示例性方法， 該方法是在一定反應(yīng)溫度下，將含有亞硫基、亞硒基、亞二硫基、亞二硒基、亞縮醛基、亞縮 酮基、亞酮縮硫醇基、亞腙基、亞苯甲酰亞胺基、亞肟基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯基或亞偶 氣苯基中任一種刺激敏感基團(tuán)和含有醋基、置氣基、炔基、烯基、鹵代經(jīng)基、亞硫基和叔胺基 中至少一種活性基團(tuán)的多元胺與光氣、雙光氣或三光氣在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備多異氰酸 酯。
[0015] 以上方法中所述含有亞硫基、亞硒基、亞二硫基、亞二硒基、亞縮醛基、亞縮酮基、 亞酮縮硫醇基、亞腙基、亞苯甲酰亞胺基、亞肟基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯基和亞偶氮苯基 中任一種刺激敏感基團(tuán)和含有醋基、置氣基、炔基、烯基、鹵代經(jīng)基、亞硫基和叔胺基中至少 一種活性基團(tuán)的多元胺與光氣、雙光氣或三光氣的摩爾比0.1~1.5;所述溶劑為二氯甲烷、 氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯、吡啶和無(wú)機(jī)堿水溶液中的至少一種，其中無(wú)機(jī)堿優(yōu)選碳酸氫鈉、 碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀;所述反應(yīng)溫度為_(kāi)20°C~回流溫度，反應(yīng)時(shí)間至少10分鐘。
[0016] 需要指出的是上述制備具有活性基團(tuán)的刺激敏感多功能多異氰酸酯的方法只用 于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。該領(lǐng)域的普通專(zhuān)業(yè)人 員利用