一種天然產(chǎn)物Nostosin B的全合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種天然產(chǎn)物Nostosin B的全合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] Kaarina Sivonen課題組2014年在伊朗戈勒斯坦省稻田藍(lán)藻的念珠藻中分離得到 Nostosin A和Nostosin B。從結(jié)構(gòu)上看，他具有一個精氨酸，一個異亮氨酸和一個非天然氨 基酸，具有四個手性中心。通過活性測試發(fā)現(xiàn)，Nostosin A和Nostosin B在抑制胰蛋白酶方 面，半抑制濃度分別為〇.35μΜ和55μΜ，可見其具有良好的生物活性。這也引起了眾多合成化 學(xué)家，生物學(xué)家及藥理學(xué)家的極大興趣。而目前在世界上還未有個人或者單位對其有過全 合成的研究，也并不知曉其絕對構(gòu)型，這為下一步深入研究提供了障礙。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種天然產(chǎn)物Nostosin Β的制備方法，旨在解決現(xiàn)有世界 上無合成其的先例，并且對其絕對構(gòu)型進(jìn)行確定。
[0004] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0005] 本發(fā)明的天然產(chǎn)物Nostosin B的全合成方法是由廉價易得的天然氨基酸L-異亮 氨酸，精氨酸和一個非天然化合物2利用peptide coupling和各種官能團(tuán)保護(hù)基的使用最 后完成了天然產(chǎn)物Nostosin B的全合成;所述的非天然化合物2的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0007]斗、H、」八廠'忉Losin 〇Η、」：±ΤΘ'成方法的合成路線如下所示：
[0006]
[0009]
[0010] 本發(fā)明的天然產(chǎn)物Nostosin B的全合成方法是利用Pbf保護(hù)的精氨酸為原料通 過硼氫化鈉還原得到羥基化合物20，L-異亮氨酸利用Fmoc保護(hù)氨基得到化合物4，化合物20 和化合物4通過peptide coupling得到化合物22,經(jīng)歷叔丁基二甲基硅烷保護(hù)羥基得到化 合物3，在二乙胺的條件下脫除Fmoc保護(hù)基得到氨基化合物23;
[0011] 以對羥基苯甲醛為原料在碳酸鉀芐溴的條件下得到化合物9,經(jīng)硼氫化鈉還原得 到化合物10,在氫溴酸二氯甲烷條件下得到溴代物11，通過三苯基膦和四氫呋喃反應(yīng)得到 化合物12;
[0012]以（R)-( + )-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛為原料，在丁基鋰參與下與化合物 12反應(yīng)得到化合物13,然后經(jīng)碳酸氫鈉條件，鈀碳加氫還原雙鍵得到化合物14,甲醇和對甲 苯磺酸條件下脫除丙叉保護(hù)基得到化合物15,三乙胺和三苯基氯甲烷條件下得到化合物 16,氫化鈉和芐溴參與反應(yīng)得到化合物17,在甲醇和二氯甲烷為溶劑，對甲苯磺酸反應(yīng)得到 化合物18，后在有醋酸二碘苯參與的條件下經(jīng)2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物氧化得到化合物 19；
[0013] 將化合物19上甲酯保護(hù)得到化合物27,通過鈀碳加氫脫除芐基保護(hù)基得到羥基化 合物28,利用碳酸鉀條件給酚羥基上芐基保護(hù)得到化合物29,通過mistunobu反應(yīng)得到對硝 基苯甲酯化合物31，碳酸鉀條件下水解得到化合物32,通過氫氧化鋰水解得到羥基酸化合 物2,與化合物23通過peptide coupling得到化合物33,鈀碳加氫脫除芐基保護(hù)基得到化合 物34,三氟乙酸條件下脫除保護(hù)基得到化合物1。
[0014] 本發(fā)明的天然產(chǎn)物Nostosin B的全合成方法的具體步驟如下：
[0015] ⑴將硼氫化鈉加入到四氫呋喃中，冷卻到零度，將化合物5加入到反應(yīng)瓶中，然后 將溶解在四氫呋喃的碘逐滴緩慢加入到反應(yīng)瓶中，加入完畢后待反應(yīng)體系沒有氣泡出現(xiàn)后 升溫至回流攪拌18小時，冷卻至室溫，小心緩慢地加入甲醇直到反應(yīng)溶液變成澄清，繼續(xù)攪 拌半小時，通過旋蒸除掉溶劑，剩下的部分加入2〇%的氫氧化鉀當(dāng)中，繼續(xù)攪拌4小時，乙酸 乙酯萃取之后通過飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥，除去有機(jī)溶劑后得到化合物20;
[0016] (2)將化合物21溶解在四氫呋喃和水的混合體系中，冷卻到零度，加入碳酸氫鈉和 芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，升溫至室溫，攪拌過夜，除去有機(jī)溶劑，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽 和食鹽水和無水硫酸鈉干燥之后得到化合物4;
[0017] (3)化合物20和化合物4加入到二氯甲烷溶劑中，冷卻到零度，N-羥基-7-氮雜苯并 三氮唑和卜。-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽加入到反應(yīng)中，之后加入N，N-二異 丙基乙胺，升至室溫，攪拌過夜，利用旋蒸除去有機(jī)溶劑，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽 水和無水硫酸鈉干燥后除去有機(jī)溶劑，通過快速硅膠柱純化得到化合物22;
[0018] (4)將化合物22溶解在二氯甲烷中，冷卻至零度加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷， 升至室溫攪拌過夜，二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有 機(jī)溶劑，得到化合物3;
[0019] (5)將化合物3溶解在乙腈中，冷卻至零度，加入二乙胺，升至室溫，攪拌兩個小時， 除去有機(jī)溶劑得到化合物23;
[0020] (6)將化合物8溶解在乙腈中，冷卻至零度，加入碳酸鉀，攪拌十分鐘，加入芐溴和 四丁基碘化銨，升至室溫，攪拌過夜，冷卻至零度，用氯化銨飽和溶液淬滅反應(yīng)，除去有機(jī)溶 劑，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有機(jī)溶劑得到化 合物9;
[0021] (7)將化合物9溶解在甲醇中，冷卻至零度，緩慢加入硼氫化鈉，攪拌半小時，除去 有機(jī)溶劑，乙酸乙酯萃取后有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有機(jī)溶劑得 化合物10;
[0022] (8)將化合物10溶解在二氯甲烷中，冷卻至零度，加入氫溴酸，升至室溫，攪拌四小 時，二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)碳酸氫鈉飽和溶液，飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，旋 蒸除去有機(jī)溶劑得化合物11;
[0023] (9)將化合物11溶解在四氫呋喃中，加入三苯基膦，升溫至回流，利用薄層層析硅 膠板監(jiān)測反應(yīng)，原料反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，過濾后將濾渣干燥得化合物12;
[0024] (10)將化合物12加入到四氫呋喃中，冷卻至零度，加入正丁基鋰，零度攪拌半小 時，加入溶解了化合物11的四氫呋喃溶液，零度攪拌，利用薄層層析硅膠板監(jiān)測反應(yīng)，待原 料反應(yīng)完畢后，過濾，將濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋 蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物13;
[0025] (11)將化合物13溶解在乙酸乙酯中，加入碳酸氫鈉和鈀碳，將反應(yīng)瓶中的空氣全 部置換成氫氣，室溫下快速攪拌一小時，過濾后將有機(jī)溶劑除去，經(jīng)快速硅膠柱純化后得 到化合物14;
[0026] (12)將化合物14溶解在甲醇中，冷卻至零度，加入對甲苯磺酸，升至室溫，攪拌過 夜，除去有機(jī)溶劑，乙酸乙酯萃取后有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有 機(jī)溶劑得到化合物15;
[0027] (13)將化合物15溶解在二氯甲烷中，冷卻至零度，加入三乙胺和三苯基氯甲烷，升 至室溫，攪拌四小時，二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有 機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物16;
[0028] (14)將化合物16溶解在四氫呋喃中，冷卻至零度，加入氫化鈉，零度攪拌半小時， 加入芐溴，緩慢升至室溫，攪拌過夜。用薄層層析硅膠板監(jiān)測反應(yīng)，待原料反應(yīng)完畢后，除去 有機(jī)溶劑，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有機(jī)溶劑，經(jīng) 快速硅膠柱純化后得化合物17;
[0029] (15)將化合物17溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，冷卻至零度，加入對甲苯 磺酸，升至室溫攪拌四小時，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸 除去有機(jī)溶劑，經(jīng)快速硅膠柱純化后得化合物18;
[0030] (16)將化合物18溶解在二氯甲烷中，冷卻到零度，加入水和醋酸二碘苯