取3次,合并有機相,減壓蒸干溶劑,柱層析得到黃色固體即4-((4-((2_氰基苯基)(甲基) 胺基)丁基)硫基)苯甲酸甲酯(126mg,收率為71%)。
[0108] 實施例16:2-((2-(4-(4_溴苯基)-哌啶基-1-基)乙基)硫基)嘧啶的合成
[0109] 將4-氟溴苯(87mg,0 · 5mmol)、三乙稀二胺(224mg,2mmol)、2-溴啼啶(57mg, 0 · 5mmoI)、硫脲(38mg,0 · 5mmoI)、碳酸鉀(138mg,ImmoI)乙醇(2ml)加入到干燥的反應(yīng)管中, 懸置于180°C油浴中反應(yīng)12h。將反應(yīng)體系冷卻后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3 次,合并有機相,減壓蒸干溶劑,柱層析得到黃色固體即2-((2-(4-(4_溴苯基)-1_對二氮環(huán) 己基)乙基)硫基)嘧啶(130mg,收率為69%)。
[0110] 實施例17 :N,5-二甲基-N-(4-( (5-甲基啼啶-2-基)硫)丁基)啼啶2-胺的合成
[0111] 將2-氟-5-甲基啼啶(112mg,Immol)、N-甲基P比略(228mg,2mmol)、硫化鈉(39mg, 0· 5mmol)、磷酸鉀(217mg, lmmol)、二甲基亞砜(2ml)加入到干燥的反應(yīng)管中,懸置于50°C油 浴中反應(yīng)12h。將反應(yīng)體系冷卻后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有機相, 減壓蒸干溶劑,柱層析得到黃色固體即N,5-二甲基-N-(4-((5-甲基嘧啶-2-基)硫)丁基)啼 啶2-胺(118mg,收率為78%)。
[0112] 實施例18:N,6-二甲基-N-(4_((6-甲基喹啉-2-基)硫)丁基)喹啉-2-胺的合成
[0113] 將2-溴-6-甲基喹啉(220mg, lmmol)、N_甲基P比略(170mg,2mmol)、硫化鈉(39mg, 0.5mmol)、碳酸鉀(138mg, lmmol)、二甲基亞砜(2ml)加入到干燥的反應(yīng)管中,懸置于50°C油 浴中反應(yīng)12h。將反應(yīng)體系冷卻后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有機相, 減壓蒸干溶劑,柱層析得到黃色固體即N,6-二甲基-N-(4-((6-甲基喹啉-2-基)硫)丁基)喹 啉-2-胺(150mg,收率為75 % )。
[0114] 實施例19:6-((2-(4-(6_(甲氧羰基)吡啶基-2-基)哌嗪基-1-基)乙基)硫基)吡啶 甲酸甲酯的合成
[0115] 將2-氯-6-甲酸甲酯吡啶(17Img,lmmol)、三乙稀二胺(224mg,2mmo 1)、九水合硫化 鈉(120,0.5mmo 1)、乙酸鈉(82mg,Immo I)、N,N-二甲基甲酰胺(2ml)加入到干燥的反應(yīng)管中, 懸置于70°C油浴中反應(yīng)12h。將反應(yīng)體系冷卻后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3 次,合并有機相,減壓蒸干溶劑,柱層析得到黃色固體即甲基6-((2-(4-(6-(甲氧羰基)吡啶 基-2-基)哌嗪基-1-基)乙基)硫基)吡啶甲酸甲酯(162mg,收率為78%)。
[0116] 實施例20:5-溴-N-(4_( (5-溴吡啶-2-基)硫)丁基)-N_甲基吡啶-2-胺的合成
[0117] 將2-氟-5-溴吡啶(176mg,Immo I)、N-甲基吡略燒(170mg,2mmo 1)、硫氰化鉀(49mg, 0.5mmol)、氫氧化鋰(24mg, lmmol)、乙腈(2ml)加入到干燥的反應(yīng)管中,懸置于70°C油浴中 反應(yīng)12h。將反應(yīng)體系冷卻后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有機相,減壓 蒸干溶劑,柱層析得到黃色油狀液體即5-溴-N-(4-((5-溴吡啶-2-基)硫)丁基)-N-甲基吡 啶-2-胺(154mg,收率為72 % )。
[0118]實施例21:6-((4-((5-(乙氧羰基)吡啶-2-基)(甲基)胺)丁基)硫)煙酸乙酯的合 成
[0119] 將(6-氟吡啶-3-基)甲酸乙酯(169mg,ImmoI)、N-甲基吡略燒(170mg,2mmo 1)、硫脲 (38mg,0.5mmol)、碳酸銫(325mg, lmmol)、乙腈(2ml)加入到干燥的反應(yīng)管中,懸置于70°C油 浴中反應(yīng)12h。將反應(yīng)體系冷卻后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有機相, 減壓蒸干溶劑,柱層析得到黃色固體即6-((4-((5-(乙氧羰基)吡啶-2-基)(甲基)胺)丁基) 硫)煙酸乙酯(144mg,收率為69%)。
[0120] 實施例22:N-芐基-N-(4_(嘧啶-2-硫)丁基)嘧啶-2-胺的合成
[0121] 將 2-氯嘧啶(114mg,lmmol)、N-芐基吡咯烷(322mg,2mmol)、硫化鈉(39mg, 0.5mmol)、碳酸鉀(138mg, lmmol)、二甲基亞砜(2ml)加入到干燥的反應(yīng)管中,懸置于70°C油 浴中反應(yīng)12h。將反應(yīng)體系冷卻后,加入15ml水,水相用乙酸乙酯30ml萃取3次,合并有機相, 減壓蒸干溶劑,柱層析得到黃色固體即N-芐基-N-(4-(嘧啶-2-硫)丁基)啼啶-2-胺(137mg, 收率為78%)。
[0122] 上述各實施例中所對應(yīng)合成化合物的結(jié)構(gòu)式如下表1。
[0123 ]表1各實施例中所對應(yīng)化合物的結(jié)構(gòu)式
[0126]實施例23:胺烷基硫類化合物的鎮(zhèn)痛活性實驗,熱板實驗
[0127]實驗過程:將恒溫控制熱力板上的溫度設(shè)定56°C,溫度穩(wěn)定后將老鼠放置于該熱 力板上,測量老鼠添后爪反應(yīng)的時間即為老鼠的反應(yīng)時間,老鼠置于熱力板上持續(xù)時間不 能超過30秒。
[0128] 進度管理:以10只老鼠為一組,將上述實施例中合成的化合物對各組老鼠進行口 服給藥(0.2ml/20g);給藥后30分鐘,將老鼠置于熱板上進行實驗。上述實施例中所合成化 合物分別按如下劑量給藥:〇,3,30,100mg/Kg。
[0129] 結(jié)果表示:計算最大反應(yīng)時間(30秒)和每一被治療組的平均反應(yīng)時間的差別。
[0130] 數(shù)據(jù)統(tǒng)計:對實驗數(shù)據(jù)進行數(shù)理統(tǒng)計,通過線性回歸,確定50%有效劑量和置信 限。
[CM 31 ]實驗結(jié)果:實驗結(jié)果如表2所不,并確定AD5Q。實驗結(jié)果表明,各實施例所合成化合 物具有鎮(zhèn)痛活性。
[0132]表2各實施例中所合成化合物的鎮(zhèn)痛活性
【主權(quán)項】
1.具有下述通式的化合物其中,表示為一根化學(xué)鍵或者沒有化學(xué)鍵; Ari為通式A所表示的基團或者通式B所表示的基團, 通式A中:當(dāng)Z、Q、M皆為別寸,Ri為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯基、醋基、 橫酸醋基或面素,位于Xi的鄰位或?qū)ξ?R2、R%S氣甲基、S氯甲基、S漠甲基、醒基、乙酷 基、硝基、氯基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下 基、異了基、叔了基、苯基或芐基; 當(dāng)Z為N,Q、M為C時,r1、R2、R3為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔 了基、苯基或芐基; 當(dāng)Z、Q為N,M為C時,r1、R2、R3為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔 了基、苯基或芐基; 當(dāng)Z為C,Q、M為N時,r1、R2、R3為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔 了基、苯基或芐基; 當(dāng)Z、M為N,Q為C時,r1、R2、R3為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔 了基、苯基或芐基; 通式B中: 當(dāng)Z、Q、M皆為別寸,Ri為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯基、醋基、 橫酸醋基或面素,位于Xi的鄰位或?qū)ξ?R2、R'、護為立氣甲基、立氯甲基、立漠甲基、醒基、乙 酷基、硝基、氯基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下 基、異了基、叔了基、苯基或芐基; 當(dāng)Z為N,Q、M為別寸,1?1、護、1?'分別為^氣甲基、^氯甲基、^漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、 氯基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、 叔下基、苯基或芐基;R3不存在; 當(dāng)Z、Q為N,M為別寸,Ri、R'分別為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔 下基、苯基或芐基;R2和R3不存在; 當(dāng)Z為C,Q、M為N時,Ri、R'分別為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔 下基、苯基或芐基;R2和R3不存在; 當(dāng)Z、M為N,Q為別寸,Ri、R'分別為Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基、醒基、乙酷基、硝基、氯 基、醋基、橫酸醋基、面素、甲氧基、徑基、氨、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔 下基、苯基或芐基;R2和R 3不存在; η為0~5的正整數(shù); Υ選自碳、氮、氧或硫原子; R選自Cl~Cio的燒控基或Cl~C20芳基取代的烷基; Ar2為通式C或者通式D或者通式E所表示的基團