1-甲酸叔丁酯（1.lg)的乙酸乙酯（30ml)溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液 (5ml)，并在室溫下攪拌6小時(shí)，整夜靜置。在減壓下蒸餾掉溶劑，并在所得到的殘?jiān)屑?入乙酸乙酯和己烷。濾出所產(chǎn)生的固體，然后在減壓下干燥，從而得到作為固體的[5-(哌 啶-4-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-l-基}甲酮的鹽酸鹽 (740mg:但與氯化氫的摩爾比未確定）。
[0383] 制造例21
[0384] 在室溫下向4-[5-({4-[4_(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基}羰基）-1Η-吲 哚-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（1. 4g)的二氯甲烷（10ml)溶液中加入三氟乙酸（5ml)， 整夜靜置。在減壓下蒸餾掉溶劑，在所得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，并且用氯 仿萃取。用無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到 的殘?jiān)ㄟ^氨基硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）進(jìn)行純化，從而得到作為油狀物質(zhì)的[1_(哌 啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基]{4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基}甲酮（1.2g)。
[0385] 制造例22
[0386] 在4-[6-({4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-l-基}羰基）喹啉-2-基]哌嗪-1-甲 酸叔丁酯（840mg)的二氧雜環(huán)己烷（4ml)溶液中加入4M氯化氫/二氧雜環(huán)己烷溶液 (3. 6ml)，并在室溫下攪拌2小時(shí)，整夜靜置。在減壓下蒸餾掉溶劑，在所得到的殘?jiān)屑尤?飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。用無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減 壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^氨基硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）進(jìn)行純化，并得到 作為油狀物質(zhì)的[2-(哌嗪-1-基）喹啉-6-基]{4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基} 甲酮（540mg)。
[0387] 制造例23
[0388] 在4_[ (2, 2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基）甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (3. 3g)和乙酸乙酯（12ml)的混合物中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液（12ml)，并在室溫下 攪拌2小時(shí)。濾出所產(chǎn)生的固體，然后在減壓下干燥。在所得到的固體、甲醇（12ml)和乙酸 乙酯（12ml)的混合物中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液（10ml)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反 應(yīng)混合物中加入二乙醚，濾出固體，然后在減壓下干燥，從而得到作為固體的1_[(2, 2-二 氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基）甲基]哌嗪的鹽酸鹽（2. 8g:但與氯化氫摩爾比未確 定）。
[0389] 制造例24
[0390]將1H-吲哚-5-甲酸甲酯（700mg)、4_羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯（1. 5g)、氰基 亞甲基三丁基膦（3.7ml)和甲苯（14ml)的混合物加熱回流14小時(shí)，然后自然冷卻至室 溫。在反應(yīng)混合物中加入氰基亞甲基三丁基膦（1.9ml)，加熱回流14小時(shí)，然后自然冷卻 至室溫。在減壓下蒸餾掉溶劑，將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）和硅膠柱 色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行純化，從而得到作為油狀物質(zhì)的叔丁氧基羰基）哌 啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲酸甲酯（1.lg)。
[0391] 制造例25
[0392] 在1-[1_(叔丁氧基羰基）哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲酸甲酯（1.lg)、甲醇 (10ml)和THF(10ml)的混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液（2ml)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。在 反應(yīng)混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液（8ml)，并在50°C攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾掉溶劑， 并在室溫向所得到的殘?jiān)屑尤?M鹽酸，調(diào)節(jié)成pH4. 0~4. 5,然后加入水。濾出所產(chǎn)生的 固體，然后在減壓下干燥，從而得到作為固體的1-[1_(叔丁氧基羰基）哌啶-4-基]-1H-吲 哚-5-甲酸（850mg)。
[0393] 制造例26
[0394]使用微波反應(yīng)裝置（拜泰齊公司），使2-氯-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯（490mg)、 哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1. 〇g)、N，N-二異丙基乙胺（940μ1)和N-甲基吡咯烷酮（2ml)的 混合物在密封管中于170°C反應(yīng)30分鐘，然后自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入水， 并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。依次用水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機(jī)層，并用無水硫酸鈉干燥。 除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。在加熱回流下將所得到的殘?jiān)鸵宜嵋阴ィ╨〇ml) 的混合物溶解。在混合物中加入己烷（70ml)，自然冷卻至室溫，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。 濾出所產(chǎn)生的固體，然后在減壓下干燥，從而得到作為固體的2-[4-(叔丁氧基羰基）哌 嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯（730mg)。
[0395] 制造例27
[0396]將（2-氯喹啉-6-基）{4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基}甲酮（640mg)、哌 嗪-1-甲酸叔丁酯（820mg)、碳酸鉀（610mg)、乙腈（3. 2ml)和DMF(6. 4ml)的混合物在室溫 下整夜攪拌，然后在95°C攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯（270mg) 和碳酸鉀（200mg)，并在95°C攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入水（200ml)，濾 出所產(chǎn)生的固體，然后在減壓下干燥。將所得到的固體通過硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）進(jìn) 行純化，從而得到作為油狀物質(zhì)的4-[6-({4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-l-基}羰基） 喹啉-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯（840mg)。
[0397] 制造例28
[0398] 在冰冷下向4-[5-({4-[4_(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基}羰基）-1Η-吲 哚-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（510mg)的DMF(5.lml)溶液中加入氫化鈉（含有約45% 液體石蠟、89mg)，并在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷下向反應(yīng)混合物中加入碘甲烷（61μ1)， 并在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，并在室溫下攪拌30分鐘。濾出所產(chǎn)生的 固體，然后在減壓下干燥，將所得到的固體通過硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）進(jìn)行純化，得到 原料與反應(yīng)主產(chǎn)物的混合物。在冰冷下向所得到的混合物的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉 (含有約45%液體石蠟、90mg)，并在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷下向反應(yīng)混合物中加入 碘甲烷（61μ1)，并在室溫下整夜攪拌。在反應(yīng)混合物中加入水，并在室溫下攪拌30分鐘。 濾出所產(chǎn)生的固體，然后在減壓下干燥，將所得到的固體通過硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）進(jìn) 行純化，從而得到作為固體的4-[1_甲基-5-({4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-l-基}羰 基）-1Η-Π引噪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（160mg)。
[0399] 制造例29
[0400] 在5-[1-(叔丁氧基羰基）哌啶-4-基]-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯（82mg)、 碳酸銫（130mg)和乙腈（2ml)的混合物中加入硫酸二甲酯（32μ1)，并在75°C整夜攪拌，然 后自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和氯化鈉水 溶液清洗有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得 到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行純化，從而得到作為固體的5-[1-(叔丁 氧基羰基）哌啶-4-基]-1，3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯（78mg)。
[0401] 制造例30
[0402] 在冰冷下于氮?dú)饬飨孪?-[2-({4-[4_(三氟甲基）芐基]哌嗪-l-基}羰 基）-1Η-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（250mg)的N-甲基吡咯烷酮（5ml)溶液中加 入氫化鈉（含有約45 %液體石蠟、20mg)，并在室溫下攪拌30分鐘。在室溫向反應(yīng)混合物 中加入碘甲烷（30μ1)，并在室溫下攪拌2. 5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯 進(jìn)行萃取。依次用水、飽和氯化鈉水溶液清洗有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥。除去干燥 劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行 純化，將所得到的油狀物溶于乙酸乙酯，然后依次用水、飽和氯化鈉水溶液清洗。用無水硫 酸鎂將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑，從而得到作為非晶的4-[1_甲 基-2-( {4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-l-基}羰基）-1Η-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔 丁酯（180mg)。
[0403] 制造例31
[0404] 將哌嗪-1-甲酸叔丁酯（3. 0g)、2_氟-4-(三氟甲基）苯甲醛（2.6ml)、乙酸 (1. 8ml)和二氯甲烷（60ml)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入三乙酰氧 基硼氫化鈉（6. 8g)，并在室溫下整夜攪拌。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并 在室溫下攪拌15分鐘，然后加入氯仿和水。分液，然后用飽和氯化鈉水溶液清洗有機(jī)層，用 無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色 譜（氯仿-甲醇）進(jìn)行純化，從而得到作為油狀物質(zhì)的4-[2_氟-4-(三氟甲基）芐基]哌 嗪-1-甲酸叔丁酯（5. 0g)。
[0405] 制造例32
[0406] 在室溫下向（2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.0g)、4_(三氟甲基）苯甲醛 (700μ1)、乙酸（50μ1)和二氯甲烷（20ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉（3. 0g)， 并在室溫下攪拌64小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。用無 水硫酸鎂將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠 柱色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行純化。在所得到的純化物和甲醇（9ml)的混合物中加入4M 氯化氫/二氧雜環(huán)己烷溶液（9ml)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸餾掉溶劑，從而得 到作為固體的（3S)-3-甲基-1-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪的鹽酸鹽（1.5g:但與氯化氫 的摩爾比未確定）。
[0407] 制造例33
[0408] 在室溫下將4-[2-(哌嗪-1-基羰基）-1Η-苯并咪唑-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁 酯（250mg)、4_甲?；郊纂妫?8mg)、乙酸（68μ1)和二氯甲烷（2ml)的混合物攪拌30分 鐘。在反應(yīng)混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉（250mg)，并在室溫下整夜攪拌。在反應(yīng)混合 物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。用無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑， 然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）進(jìn)行純化，從而 得到作為油狀物質(zhì)的4- (2- {[4- (4-氰基芐基）哌嗪-1-基]羰基} -1H-苯并咪唑-6-基） 哌啶-1-甲酸叔丁酯（330mg)。
[0409] 制造例34
[0410] 將3,4-二氨基苯甲酸甲酯（1.33、1-(叔丁氧基羰基）哌啶-4-甲酸（1.83、亞 磷酸三苯酯（2. 5ml)和吡啶（5. 2ml)的混合物加熱回流18小時(shí)，然后自然冷卻至室溫。在 減壓下蒸餾掉溶劑，將所得到的殘?jiān)囊宜嵋阴ィ?0ml)溶液依次用1M鹽酸、水、1M碳酸氫 鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗，然后用無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，然后在減壓 下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行純化，從而得到 2-[1_(叔丁氧基羰基）哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯（1.3g)。
[0411] 制造例35
[0412]在4_溴_5_氟苯-1，2_二胺（2. 0g)、2, 2, 2_二氯乙酰亞胺酸甲酯（1. 5ml)、二氯 甲烷（57ml)和二乙醚（85ml)的混合物中加入三氟乙酸（1.9ml)，并在室溫?cái)囅掳?小時(shí)。 除去不溶物，然后向?yàn)V液中加入1M氫氧化鈉水溶液（100ml)，在減壓下濃縮。在所得到的殘 渣中加入二乙醚（50ml)和甲醇（50ml)，并在室溫下整夜攪拌。在混合物中加入醚（100ml)， 分液，然后將水層在減壓下濃縮。在所得到的混合物中加入濃鹽酸而調(diào)節(jié)成PH4. 0~4. 5。 濾出所產(chǎn)生的固體，然后在減壓下干燥，從而得到作為固體的5-溴-6-氟-1H-苯并咪 唑-2-甲酸（1.5g)。
[0413] 制造例36
[0414] 在5-溴吡啶-2, 3-二胺（5. 0g)、2, 2, 2-三氯乙酰亞胺酸甲酯（4.lml)和乙酸 (30ml)的混合物中加入三氟乙酸（5.lml)，并在室溫下整夜攪拌。濾出所產(chǎn)生的固體，然 后在減壓下干燥，從而得到作為固體的6-溴-2-(三氯甲基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡啶 (4. 3g) 〇
[0415] 制造例37
[0416]在 4-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺（1. 0g)、N，N-二異丙基乙胺（7.lml)的 1，2-二 氯乙烷（30ml)溶液中加入二氯（甲氧基）乙酸甲酯（2. 5ml)，并在室溫下攪拌1小時(shí)，然后 在60°C攪拌3天。將反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃 取。用無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)?通過硅膠柱色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行純化，從而得到作為固體的5-溴-1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-甲酸甲酯（820mg)。
[0417] 制造例38
[0418]在3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯（500mg)、三氟乙酸（410μ1)和THF(lOml)的 混合物中加入N-溴琥珀酸酰亞胺（480mg)，并在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加 入飽和硫代硫酸鈉水溶液，并用己燒-乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 氯化鈉水溶液清洗有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶 劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行純化，從而得到作為固體的 5-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯（470mg)。
[0419] 制造例39
[0420] 使用微波反應(yīng)裝置（拜泰齊公司），使4-{[2-氨基-5-(甲氧基羰基）苯基]乙炔 基}哌啶-1-甲酸叔丁酯（920mg)、乙酸銅（II) (93mg)和1，2-二氯乙烷（18ml)的混合物 在密封管中于150°C反應(yīng)1小時(shí)，然后自然冷卻至室溫。對4-{[2_氨基-5-(甲氧基羰基） 苯基]乙炔基}哌啶-1-甲酸叔丁酯（920mg)、乙酸銅（II) (93mg)和1，2-二氯乙烷（18ml) 的混合物進(jìn)行同樣的操作，將兩個(gè)反應(yīng)混合物合并，并用氯仿稀釋，然后用水清洗。用無水 硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（氯 仿-甲醇）進(jìn)行純化，從而得到作為固體的2-[1-(叔丁氧基羰基）哌啶-4-基]-1H-吲 哚-5-甲酸甲酯（1.7g)。
[0421] 制造例40
[0422] 在室溫向[4_(二氟甲基）苯基]甲醇（4. 8g)的1，2-二氯乙烷（64ml)溶液加入 亞硫酰氯（8.9ml)和DMF(50μ1)，并在80°C整夜攪拌，然后自然冷卻至室溫。在減壓下濃 縮，從而得到作為油狀物質(zhì)的1_(氯甲基）-4-(二氟甲基）苯（4. 4g)。
[0423] 制造例65
[0424] 在4-[2-({4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基}羰基）-1Η-苯并咪唑-5-基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯（270mg)的二氯甲烷（2ml)溶液中加入三氟乙酸（1ml)，并在室溫下 攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水 溶液清洗有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所 得到的殘?jiān)ㄟ^氨基硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）進(jìn)行純化，從而得到作為非晶的[5-(哌 啶-4-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基}甲酮（150mg)。
[0425] 制造例92
[0426] 在7-溴咪唑并[l，2_a]吡啶-2-甲酸（1.0g)、l-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪 (l.lg)、l-羥基苯并三唑（840mg)和DMF(lOml)的混合物中加入N-[3-(二甲基氨基）丙 基]-Ν'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1.2g)，在室溫整夜攪拌。在減壓下蒸餾掉溶劑，在所得到 的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出所產(chǎn)生的固體，然后在減 壓下干燥，從而得到作為固體的（7_溴咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）{4-[4-(三氟甲基）芐 基]哌嗪-1-基}甲酮（1.7g)。
[0427] 制造例100
[0428] 在氬氣氣氛下將（7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）{4-[4_(三氟甲基）芐基] 哌嗪-1-基}甲酮（1.78)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基）-3,6-二氫吡 啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯（2. 3g)、四（三苯基膦）鈀（1. 3g)、2M碳酸鈉水溶液（15ml)和二 氧雜環(huán)己烷（58ml)的混合物在100°C整夜攪拌，然后自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加 入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。除去不溶物，分液，然后用乙酸乙酯對水層進(jìn)行萃取。 將合并后的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液清洗，然后用無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，然后在 減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）和氨基硅膠柱色譜 (氯仿-甲醇）進(jìn)行純化，在所得到的固體（2. 7g)中加入二乙醚（60ml)，然后在室溫?cái)嚢?1小時(shí)。濾出固體，然后在減壓下干燥，從而得到作為固體的4-[2-({4-[4-(三氟甲基）芐 基]哌嗪-1-基}羰基）咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3, 6-二氫吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁 酯（1. 9g) 〇
[0429] 制造例107
[0430] 在4-[2-({4-[4_(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基}羰基）咪唑并[l，2_a]吡 啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.8g)的二氯甲烷（12ml)溶液中加入三氟乙酸（6ml)，并 在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮，在所得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，并用 氯仿萃取。用無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。在所得到 的殘?jiān)屑尤肼确拢?0ml)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。除去不溶物，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。 將所得到的殘?jiān)ㄟ^氨基硅膠柱色譜（氯仿-甲醇）進(jìn)行純化，從而得到作為油狀物質(zhì)的 [7-(哌啶-4-基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]{4-[4-(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基} 甲酮（860mg)。
[0431] 制造例109
[0432] 在4-[2-({4-[4_(三氟甲基）芐基]哌嗪-1-基}羰基）咪唑并[l，2_a]吡 啶-7-基]-3, 6-二氫吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯（1. 9g)、THF(20ml)和甲醇（20ml)的混 合物中加入20 %氫氧化鈀-活性炭（約50 %含水品、560mg)，在氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢?1.5小時(shí)。除去不溶物，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^氨基硅膠柱色譜 (己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行純化，從而得到作為固體的4-[2-({4-[4-(三氟甲基）芐基]哌 嗪-1-基}羰基）咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（1. 8g)。
[0433] 制造例比5
[0434] 在冰冷下將硼氫化鈉（2. 6g)分?jǐn)?shù)次加入5-乙氧基吡嗪-2-甲酸乙酯（4. 5g)的 甲醇（100ml)溶液中，并在室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入1M鹽酸設(shè)成pH4,然后 在室溫?cái)嚢?5分鐘。在混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)成pH9,然后用氯仿萃取。用 無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅 膠柱色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)行純化，從而得到作為油狀物質(zhì)的（5-乙氧基吡嗪-2-基） 甲醇（2. 6g)。
[0435] 制造例1冊
[0436] 在冰冷下向（5-乙氧基吡嗪-2-基）甲醇（150mg)的二氯甲烷（3ml)溶液中加入 亞硫酰氯（200μ1)，并在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮，得到作為油狀物質(zhì)的2-(氯 甲基）-5-乙氧基吡嗪（160mg)。
[0437] 制造例比7
[0438] 在2, 2,2_三氟-1-{4-[(5-{1_[ (6-甲氧基吡啶-3-基）甲基]哌啶-4-基}-1Η-苯 并咪唑-2-基）羰基]哌嗪-l-基}乙酮（1.3g)的甲醇（7ml)溶液中加入1M氫氧化鈉 水溶液（2. 8ml)，并在室溫下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和硫酸鈉水溶液，用氯 仿和2-丙醇的混合溶劑進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減 壓下蒸餾掉溶劑，從而得到作為油狀物質(zhì)的（5-{1-[(6_甲氧基吡啶-3-基）甲基]哌 啶-4-基}-1Η-苯并咪唑-2-基）（哌嗪-1-基）甲酮（1.lg)。
[0439] 制造例比8
[0440] 在氬氣氣氛下將5-溴-1H-苯并咪唑-2-甲酸（3. 0g)、4_ (4, 4, 5, 5-四甲 基-1，3, 2-二氧硼戊環(huán)-2-基）-3, 6-二氫吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯（7. 7g)、[1，Γ-雙（二 叔丁基膦基）二茂鐵]二氯合鈀（410mg)、2M碳酸鈉水溶液（50ml)和二氧雜環(huán)己烷（75ml) 的混合物在95°C整夜攪拌，然后自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入水（170ml)和乙酸 乙酯（200ml)，攪拌20分鐘，然后進(jìn)行分液。用乙酸乙酯（50ml)清洗水層，然后加入檸檬酸 調(diào)節(jié)成pH6~7。濾出所產(chǎn)生的固體，然后在減壓下干燥，從而得到作為固體的5-[1-(叔丁 氧基羰基）_1，2, 3, 6-四氫吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酸（2. 7g)。
[0441] 制造例169
[0442] 在4-(2-{[4-(4-氰基芐基）哌嗪-1-基]羰基}-1Η-吲哚-6-基）-3,6-二氫吡 啶-1(2H)_甲酸叔丁酯（470mg)、THF(14ml)和乙醇（3ml)的混合物中加入10%鈀-活性炭 (約50%含水品、230mg)，在氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去不溶物，然后在減壓下蒸 餾掉溶劑，在所得到的殘?jiān)?、THF(14ml)和乙醇（3ml)的混合物中加入10%鈀-活性炭（約 50%含水品、230mg)，并在氫氣氣氛下于室溫整夜攪拌。除去不溶物，然后在減壓下蒸餾掉 溶劑，在所得到的殘?jiān)?、THF(14ml)和乙醇（3ml)的混合物中加入20%氫氧化鈀-活性炭 (約50%含水品、23〇11^)，在3.01^;17/〇]12的氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后靜置3天。 除去不溶物，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得到的殘?jiān)ㄟ^氨基硅膠柱色譜（氯仿-甲 醇）進(jìn)行純化，從而得到作為油狀物質(zhì)的4-[2-(哌嗪-1-基羰基）-1Η-吲哚-6-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯（360mg)。
[0443] 制造例170
[0444] 將5-乙基吡嗪-2-甲酸（2. 3g)、芐基溴（2. 3ml)、碳酸鉀（4. 0g)和DMF(20ml)的 混合物在80°C攪拌1小時(shí)，然后自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并用飽和 氯化鈉水溶液清洗。用無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，除去干燥劑，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。 將所得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜（己烷-乙酸乙酯）進(jìn)