47(s，1H)，4· 05(s，2H),1. 33(s,9H)ppm.
[0071] 實施例6
[0072] 7-(3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基）丁醇基）香豆素（1-5)的制備
[0073]
有機溶劑，石油醚/乙酸乙酯（4:1)柱層析得到約1.24g(76.0 %收率）7-(3,3_二甲 基-2-羰基-1-(1, 2, 4-三氮唑基）丁醇基）香豆素（1-5)。熔點：134-1361^4^^(6001^, CDC13)δ:8. 52(s，1H)，8. 04(s，1H)，7. 64(t，J= 7. 8Hz，1H)，7. 45(s，1H)，7. 09 ~ 7. 04(m,2H), 7. 00 (d,J= 8. 4Hz, 1H), 6. 19 (d,J= 8. 4Hz, 1H), 1. 29 (s, 9H)ppm.
[0074] 實施例7
[0075] 7-(3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1, 2, 4-三氮唑基）丁醇基）-6-氯，4-氯甲基香豆 素（1-6)的制備
[0076]
加入1. 35g(0. 0055mol)溴代3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基）丁烷的5mL甲苯 溶液。此混合物加熱回流約6小時。過濾此混合物，減壓濃縮去除有機溶劑，石油醚/乙酸 乙酯（4:1)柱層析得到得到約1. 64g(80. 0%收率）7-(3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三 氮唑基）丁醇基）-6-氯，4-氯甲基香豆素（1-6)。熔點：143-144°C。iNMR(600MHz，CDC13) δ：8.46(s,1H), 7. 91(s,1H), 7. 66(s,1H), 7. 18(s,1H), 7. 01(s,1H), 6. 43(s,1H),4.5 (d, 2H ),1. 96(s,9H)ppm..
[0077] 實施例8
[0078] 7-(3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基）丁醇基）-6-氯4-甲基香豆素 (1-7)的制備
[0079]
柱層析得到約1. 64g(87.Ο%收率）7- (3, 3-二甲基-2-羰基-1- (1，2, 4-三氮唑基）丁醇 基）-6_ 氯 4-甲基香豆素（1-7)。熔點：136-137°C。iHNMR^OOMHzADClJδ:8.44(s，lH)， 7. 94 (s, 1H), 7. 55 (s, 1H), 7. 09 (s, 1H), 6. 94 (s, 1H), 6. 18 (s, 1H), 2. 32 (s, 3H),L25 (s, 9H). ppm.
[0080] 實施例9
[0081] 7-(3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基）丁醇基）-6-氯-3, 4-二甲基香 豆素（1-8)的制備
[0082]
1. 32g(68%收率）7- (3, 3-二甲基-2-羰基-1- (1，2, 4-三氮唑基）丁醇基）-6-氯-3, 4-二 甲基香豆素（1-8)。熔點：125-126°C。iHNMR^OOMHz，CDC13)δ:8. 44(s, 1H), 7. 922(s, 1H) ,7. 53 (s, 1H), 7. 04 (s, 1H), 6. 97 (s, 1H), 2. 27 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H), 1. 25 (s, 9H)ppm.
[0083] 實施例10
[0084] 7-(3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1, 2, 4-三氮唑基）丁醇基）-3-正戊基，4-甲基香 豆素硝酸鹽（1-9)的制備
[0085] 將0.41(^(0.01臟〇1)7-(3,3-二甲基-2-羰基-1-(1，2,4-三氮唑基）丁醇 基）-3-正戊基，4-甲基香豆素（12)，溶解于5mL甲苯中，緩慢滴加硝酸溶液，攪拌，至無白 色沉淀生成為止，過濾后干燥得白色固體0. 3920g，產(chǎn)率：83%，熔點：160~162°C。
[0086] 實施例11
[0087] 7-(3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基）丁醇基）-3-正戊基，4-甲基香 豆素乙酸鹽（1-10)的制備
[0088] 將0.41(^(0.01臟〇1)7-(3,3-二甲基-2-羰基-1-(1，2,4-三氮唑基）丁醇 基）-3-正戊基，4-甲基香豆素（12)，溶解于5mL乙醚-氯仿混合液中，緩慢滴加冰醋酸， 攪拌，至無白色沉淀生成為止，過濾后干燥得白色固體〇. 350g，產(chǎn)率：74. 4%，熔點：133~ 135Γ。
[0089] 實施例12
[0090] 體外抗真菌活性實驗
[0091] 化合物使用倍比稀釋法和標準微量滴定技術，針對幾種常見農(nóng)業(yè)真菌進行實驗。 實驗結果以最低抑菌濃度（MIC)值判斷。
[0092] 測試采用符合美國國家委員會制定的臨床實驗標準（NationalCommitteefor ClinicalLaboratoryStandards，NCCLS)〇
[0093] 最低抑菌濃度（MIC)操作：
[0094] 瓊脂稀釋法是將一定濃度的抗菌藥物，加入融化并冷至50°C左右的定量ΜΗ瓊脂 中，制成含一定濃度抗菌藥物的試管中，接種受試菌，孵育后觀察細菌生長情況，以抑制細 菌生長的瓊脂試管所含最低藥物濃度為MIC。
[0095] 表1香豆素一三唑類化合物的體外抗微生物活性
[0098] 測試濃度約為125mg/L，陽性對照品為三唑酮濃度約為125mg/L
[0099] 通過初步的活性測試，發(fā)現(xiàn)所測的化合物對典型的BotrytiscinereaParsex Fr.引起的小麥赤霉病有比較好的效果，其中1-1，1-2, 1-3, 1-4以及1-7效果較陽性對照 好；除了 1-6, 1-8外合成的化合物對典型的Fusariumgramineaum引起的小麥灰霉病的抑 制活性與對照品相似；在對典型的Rhizoctoniace-realis引起的水稻紋枯病抑制活性測 試中，化合物活性出現(xiàn)較大差異，1-3, 1-7, 1-8的活性與三唑酮相當，1-1效果強于三唑酮。
[0100] 本發(fā)明已用如上優(yōu)選實施例進行了描述，但本領域技術人員可以理解可以使用這 些優(yōu)選實施例的各種變化，而且本發(fā)明可以以與本文所述不同的方法進行。因此本發(fā)明包 括權利要求所定義的精神和范圍內(nèi)的所有改進。
【主權項】
1. 一種香豆素-三唑類化合物，其特征在于，具體為7- (3, 3-二甲基-2-羰 基-1-(1，2, 4-三氮唑基）丁醇基）-3, 4-取代基香豆素，其結構式如（I)所示：R1，!?2各選自氫、烷基、芳基、鹵素和多鹵代烴基； R3, R4各選自氫、烷基、鹵素和烷氧基。2. 如權利要求1所述的香豆素-三氮唑化合物，其特征在于，所述的R 1是甲基或鹵代 甲基，R2是鹵素或正戊基；R3, R4是氫。3. -種如權利要求1所述香豆素-三唑類化合物在農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，其特征在于，包 括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽。4. 一種如權利要求1所述香豆素-三唑類化合物的制備方法，其特征在于，以取代的 酚類、取代的?；宜嵋阴槠鹗荚希跐饬蛩岽呋臈l件下，溫度控制在室溫至〇°C反 應6~12小時，得到中間體3, 4-取代基-7-羥基香豆素；在堿催化劑三乙胺的存在下，任 選惰性溶劑中加入1，2, 4-三氮唑，在70°C下加入一氯頻吶酮參與反應，得到中間體3, 3-二 甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基）丁烷；3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基） 丁烷在任選惰性溶劑中與液溴反應，得到溴代3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基） 丁烷；3, 4-取代基-7-羥基香豆素再與溴代3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基） 丁烷，在惰性有機溶劑縮合反應制得香豆素-三唑類化合物。5. 如權利要求4所述香豆素-三唑類化合物的制備方法，其特征在于，取代的酚類包括 間苯二酚，4-氯-間苯二酚；取代的?；宜嵋阴グ?-戊基乙酰乙酸乙酯，4-氯乙酰乙 酸乙酯，2-甲基乙酰乙酸乙酯。6. -種如權利要求3所述香豆素-三唑類化合物在農(nóng)業(yè)上可接受的鹽的制備方法，其 特征在于，是將7-(3, 3-二甲基-2-羰基-1-(1，2, 4-三氮唑基）丁醇基）-3, 4-取代基香 豆素與酸在常溫條件下，溶解于乙醚-氯仿混合液中，緩慢滴加冰醋酸，攪拌至無白色沉淀 生成為止，過濾后干燥得白色固體反應制備而得，所述的酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸。7. 權利要求1所述的香豆素三唑類化合物或者它們的農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的溶 劑化物或它們的混合物用于制備農(nóng)用抗菌藥物的應用。8. 權利要求1所述的香豆素唑類化合物（I)或者它們的農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的溶 劑化物或它們的混合物用于制備農(nóng)用抗真菌藥物的應用。9. 權利要求1所述的香豆素唑類化合物（I)或者它們的農(nóng)業(yè)上可接受的鹽或它們的溶 劑化物或它們的混合物在制備植物保護劑方面的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種香豆素-三唑類化合物及其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽、制備及其應用。制備用于生產(chǎn)商業(yè)價值的殺微生物特性的化合物7-(3,3-二甲基-2-羰基-1-(1,2,4-三氮唑基)丁醇基)-3,4-取代基香豆素(I)及其在農(nóng)業(yè)上可接受的鹽的方法，通過3,4-取代基-7-羥基香豆素(A)與溴代3,3-二甲基-2-羰基-1-(1,2,4-三氮唑基)丁烷，任選在惰性有機溶劑縮合成式(I)的衍生物制備，且收率和純度都非常好。其中，本文具體定義了R1,R2,R3和R4。優(yōu)選的是那些R1為甲基或鹵代甲基，R2為正丁基或正戊基的新型組合物。本文所述的方法可用于提供高收率的式(I)的化合物。
【IPC分類】C07D405/12, A01P3/00
【公開號】CN105272971
【申請?zhí)枴緾N201510736129
【發(fā)明人】張旭, 王曉萌, 曹洪恩, 俞磊
【申請人】揚州大學
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2015年11月3日