專利名稱：制備有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液的方法
制備有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液的方法本發(fā)明涉及一種制備有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液的方法，該化合物在20°C下的水溶性不超過2g/l且熔點(diǎn)不超過110°C并且能夠形成至少一種晶型，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在。具有低水溶性，即在20°C /1013毫巴下的水溶性不超過2g/l的有機(jī)農(nóng)藥化合物通常配制成含水懸浮濃縮物，也稱為SC (或者在種子處理配制劑的情況下稱為FS配制劑，或者簡(jiǎn)單地稱為FQ。在SC中以及同樣在FS配制劑中，農(nóng)藥以精細(xì)分散顆粒形式存在，這些顆粒懸浮于含水液相中，該液相除水以外通常含有至少一種表面活性劑以穩(wěn)定農(nóng)藥顆粒并且可以含有其他配制添加劑如流變改進(jìn)劑、生物殺傷劑、染料、消泡劑(防沫劑)和防凍劑。 SC通?？梢匀菀椎赜盟♂尣⒁虼颂峁┰诖筇镏惺┯棉r(nóng)藥的易處理方式。此外，SC和FS 通常僅含有少量或甚至不含有機(jī)揮發(fā)物且因此因環(huán)境原因而優(yōu)選。盡管與使用SC和FS相關(guān)的上述優(yōu)點(diǎn)，但存在許多熟練技術(shù)人員已知的問題，這些問題有時(shí)由于長(zhǎng)期儲(chǔ)存或在升高的溫度下儲(chǔ)存過程中的沉降、沉降顆粒的耐再懸浮性和儲(chǔ)存時(shí)形成結(jié)晶物質(zhì)而被SC和FS遇到。因此，配制劑可能難以處理且生物效力可能不一致。當(dāng)將低熔點(diǎn)有機(jī)農(nóng)藥配制成SC時(shí)，可能在制備過程中遇到困難。SC和FS通常通過將一種或多種有機(jī)農(nóng)藥化合物懸浮于含有合適表面活性劑和任選其他配制添加劑的水中并粉碎懸浮的農(nóng)藥顆粒至所需粒度而制備。然而，該方法主要要求該有機(jī)農(nóng)藥化合物呈固態(tài)，優(yōu)選呈結(jié)晶狀態(tài)，因?yàn)樵撚袡C(jī)農(nóng)藥可能堵塞研磨設(shè)備。對(duì)于低熔點(diǎn)農(nóng)藥，通常難以制備固體材料，尤其是結(jié)晶材料。此外，該農(nóng)藥可能由于粉碎所引入的機(jī)械能而在粉碎過程中熔融，從而造成研磨設(shè)備的堵塞。多次有人建議通過熔體乳化方法制備低熔點(diǎn)、水不溶性有機(jī)化合物的含水懸浮濃縮物。在該熔體乳化方法中，通過對(duì)混合物施加高剪切而將熔融的有機(jī)化合物乳化在水相中，然后急冷。熔體乳化通常得到含水懸浮液或水乳液，其中懸浮/乳化的活性成分顆粒以過冷熔體的液滴形式存在。EP-A M9075公開了一種制備低熔點(diǎn)農(nóng)藥胺硝草(pendimethalin)的含水懸浮濃縮物配制劑的方法，該方法包括在含有表面活性劑和消泡劑的水溶液中乳化熔融胺硝草， 將該乳液冷卻以固化胺硝草液滴并研磨如此得到的懸浮液至胺硝草顆粒的所需粒度。EP-A 145 879公開了一種制備農(nóng)藥化合物的含水懸浮液的方法，其中將熔融的農(nóng)藥化合物計(jì)量加入配制添加劑的水溶液的冷射流中。然而，該方法限于熔點(diǎn)顯著高于70°C 的農(nóng)藥化合物。EP-A 1060667公開了一種制備水不溶性結(jié)晶活性物質(zhì)的含水懸浮濃縮物的方法， 其中將熔融活性物質(zhì)的料流在高剪切條件下在混合室中與含水溶劑料流合并，從而乳化該熔融活性物質(zhì)，其中選擇在混合室中的停留時(shí)間以使得在離開混合室之前該乳液冷卻到活性物質(zhì)的熔點(diǎn)以下并且活性物質(zhì)顆粒固化。然而，該方法限于在冷卻時(shí)快速結(jié)晶的農(nóng)藥化合物。盡管這些方法主要允許制備水不溶性農(nóng)藥化合物的含水懸浮濃縮物，但它們具有幾個(gè)局限或缺點(diǎn)。例如，所得懸浮濃縮物可能具有有限穩(wěn)定性，尤其當(dāng)該農(nóng)藥化合物具有低熔點(diǎn)和/或在冷卻時(shí)顯示緩慢結(jié)晶速率時(shí)。這是因?yàn)樵撧r(nóng)藥化合物顆?？赡芤颉皧W斯特瓦爾德熟化”而發(fā)生未受控顆粒生長(zhǎng)，因?yàn)樵撧r(nóng)藥在含水懸浮介質(zhì)中的殘留溶解度可能足以允許結(jié)晶過程如無定形材料的結(jié)晶或同素異形形式的相變化(若該農(nóng)藥能夠形成多晶形的話)。這些問題在將懸浮濃縮物在升高的和/或變化的溫度下儲(chǔ)存時(shí)變得明顯。唑菌胺酯(Pyraclostrobin)(IUPAC {2-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基氧基甲基] 苯基}(甲氧基)氨基甲酸甲酯；CAS號(hào)175013-18-0)為低熔點(diǎn)殺真菌劑化合物，其熔點(diǎn)低于68°C。唑菌胺酯實(shí)際不溶于水中(在20°C下溶解度< aiig/1)(例如參見Herms， S. , Seehaus, K. , Koehle, H.禾口 Conrath, U. (2002)Pyraclostrobin- "More than just a Fungicide”Phytomedizin 32 :17 ;C. D. S. Tomlin(編輯)，“The Pesticide Manual”，第 14 版，BCPC Publications Hampshire 2006)。已知唑菌胺酯以四種不同的互變性晶形(晶型)I-IV存在，晶型IV是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的晶形(見WO 2006/136357)。盡管唑菌胺酯的含水懸浮濃縮物已經(jīng)在本領(lǐng)域中描述，但它們尤其由于唑菌胺酯的低熔點(diǎn)而難以通過常規(guī)方法制備。除此以外，結(jié)晶唑菌胺酯的制備在當(dāng)前是費(fèi)力費(fèi)時(shí)的且因此提高了制備唑菌胺酯的含水懸浮濃縮物的成本。因此，本發(fā)明的目的是提供一種以含水懸浮濃縮物形式制備穩(wěn)定的含水配制劑的方法，該配制劑包含至少一種沒有水溶性或僅具有有限水溶性且具有低熔點(diǎn)的有機(jī)農(nóng)藥化合物。該方法應(yīng)克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)且該方法應(yīng)允許制備具有低熔點(diǎn)且能夠形成結(jié)晶材料的農(nóng)藥化合物的穩(wěn)定懸浮濃縮物。該方法應(yīng)特別適合制備含有唑菌胺酯，尤其是唑菌胺酯的晶形IV的穩(wěn)定含水懸浮濃縮物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些和其他目的由一種制備有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液的方法實(shí)現(xiàn)， 該化合物在20°C下的水溶性不超過2g/l且熔點(diǎn)不超過110°C并且能夠形成至少一種晶型， 其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在，所述方法包括下列步驟a)和b)a)提供該有機(jī)農(nóng)藥化合物的水乳液，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以該有機(jī)農(nóng)藥化合物的無定形形式的液滴形式存在，以及b)加入所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在，其中加料在該有機(jī)農(nóng)藥化合物的晶形的熔融溫度以下的溫度下進(jìn)行。本發(fā)明基于如下驚人發(fā)現(xiàn)在低熔點(diǎn)和微溶性或不溶性有機(jī)農(nóng)藥化合物的熔點(diǎn)以下的溫度下向所述農(nóng)藥化合物的水乳液中加入少量含有所述農(nóng)藥化合物的基本結(jié)晶顆粒的含水懸浮液誘發(fā)了含于該水乳液中的該農(nóng)藥化合物的無定形液滴的快速和完全結(jié)晶，而不導(dǎo)致粗物質(zhì)的形成，從而得到該有機(jī)農(nóng)藥化合物的穩(wěn)定含水懸浮液，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在。因此，本發(fā)明涉及一種制備有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液的方法，該化合物具有有限水溶性，即在20°C下的水溶性不超過2g/l且具有通常不超過110°C的低熔點(diǎn)并且能夠形成至少一種晶形，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在，所述方法包括a)提供該有機(jī)農(nóng)藥化合物的水乳液，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以該有機(jī)農(nóng)藥化合物的無定形形式的液滴形式存在，以及b)加入所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在，其中步驟b)中的加料在該有機(jī)農(nóng)藥化合物的晶形的熔融溫度以下的溫度下進(jìn)行。 該方法特別適合制備具有有限水溶性和低熔點(diǎn)且能夠形成至少一種穩(wěn)定晶形的有機(jī)農(nóng)藥化合物的穩(wěn)定含水懸浮液。 除此以外，本發(fā)明方法具有幾個(gè)益處。具體而言，本發(fā)明方法不要求在配制之前制備該農(nóng)藥化合物的大量固體結(jié)晶材料且因此不太耗時(shí)并且避免了固體結(jié)晶材料的處理，該處理可能在該農(nóng)藥具有低熔點(diǎn)時(shí)特別成問題。此外，本發(fā)明方法不要求制備含水懸浮濃縮物中通常所要求的費(fèi)力的粉碎技術(shù)。在所要求保護(hù)的方法的步驟b)中得到的這些穩(wěn)定懸浮液可以直接用作所述農(nóng)藥化合物的含水懸浮濃縮物配制劑或者可以用作其他配制劑，尤其是含水懸浮濃縮物配制劑的基礎(chǔ)材料，所述配制劑含有具有低熔點(diǎn)和有限水溶性的所述低熔點(diǎn)農(nóng)藥化合物與一種或多種在20°C下具有通常不超過2g/l的有限水溶性的其他農(nóng)藥化合物的組合。因此，本發(fā)明還涉及一種以含有至少一種有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮濃縮物形式制備含水農(nóng)藥配制劑的方法，該化合物在20°C下的水溶性不超過2g/l且熔點(diǎn)不超過110°C 并且能夠形成至少一種晶型，該方法包括通過本文所述方法制備該有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在?！坝邢匏苄浴本捅景l(fā)明而言是指該農(nóng)藥化合物不溶于水中或者在20°C (1013毫巴)下的水溶性不超過3g/l或不超過2g/l，特別是不超過lg/Ι，優(yōu)選不超過0. 5g/l，尤其不超過 0. lg/Ι，例如 0_2g/l，特別是 0. Olmg/1-lg/l 或 0. 02mg/l-0. 5g/l，尤其是 0. 05mg/ 1-0. lg/1。溶解度通常在20°C下在去離子水中測(cè)定?！暗腿埸c(diǎn)”就本發(fā)明而言是指該農(nóng)藥化合物的熔點(diǎn)不超過110°C，特別是不超過 950C，優(yōu)選不超過80°C，尤其不超過70°C，例如40-100°C，特別是45_90°C，優(yōu)選50-80°C，尤其是 55-70°C?！澳軌蛐纬芍辽僖环N穩(wěn)定晶形”就本發(fā)明而言是指該農(nóng)藥化合物能夠形成在25V 以上熔融的結(jié)晶材料且該結(jié)晶材料優(yōu)選具有至少40°C，特別是至少45°C，更優(yōu)選至少 500C，尤其是至少55°C的熔點(diǎn)?！盎窘Y(jié)晶”就本發(fā)明而言是指存在于含水懸浮液中的該農(nóng)藥化合物至少90重量％呈結(jié)晶狀態(tài)且存在于含水懸浮液中的該農(nóng)藥化合物小于10重量％不是結(jié)晶的，即為無定形的。結(jié)晶度可以簡(jiǎn)單地通過該農(nóng)藥化合物的粉末X射線衍射(粉末XRD)、光學(xué)顯微法(由于結(jié)晶相的雙折射)測(cè)定，在大多數(shù)情況下也由DSC分析(DSC =差示掃描量熱法) 測(cè)定，并且在一些情況下由頂光譜法測(cè)定?！盁o定形形式”就本發(fā)明而言是指存在于水乳液中的該農(nóng)藥化合物基本不為結(jié)晶的，即它基于該農(nóng)藥化合物的總量含有小于10重量％或不可追蹤量的結(jié)晶材料。無定形形式包括液體形式，即熔體和過冷熔體以及固態(tài)無定形形式。本發(fā)明方法適合制備具有如上所定義的有限水溶性和如上所給低熔點(diǎn)并且能夠形成至少一種穩(wěn)定晶形的任何有機(jī)農(nóng)藥化合物的穩(wěn)定含水懸浮液。該類有機(jī)農(nóng)藥化合物的實(shí)例包括但不限于下表所給化合物
權(quán)利要求
1.一種制備有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液的方法，所述化合物在20°C下的水溶性不超過2g/l且熔點(diǎn)不超過110°C并且能夠形成至少一種晶型，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在，所述方法包括a)提供所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的水乳液，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物以所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的無定形形式的液滴形式存在，以及b)加入所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在，其中步驟b)中的加料在所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的晶形的熔融溫度以下的溫度下進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物選自艾氏劑、甲草胺、乙基谷硫磷、氟草胺、殺蟲磺、苯螨特、氟氯菊酯、樂殺螨、溴硫磷、溴螨酯、地樂胺、氯腈肟磷、毒死蜱、 氟消草、氟草煙、亞胺菌、利谷隆、吡草胺、環(huán)戊唑菌、綠谷隆、異丙消、胺硝草、亞胺硫磷、啶氧菌酯、抗蚜威、氟吡酰草胺、唑菌胺酯、七氟菊酯、肟菌酯和草萘胺。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物為唑菌胺酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在步驟b)中加入唑菌胺酯的含水懸浮液，其中唑菌胺酯基本以其晶型IV的形式存在。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述加料在比所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的所述晶形的熔點(diǎn)低10-60K的溫度下進(jìn)行。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中選擇在步驟b)中加入的含水懸浮液和水乳液的相對(duì)量以使所述含水懸浮液中含有的所述有機(jī)農(nóng)藥化合物量為0. 01-0. 3重量份/1 重量份所述水乳液中含有的農(nóng)藥化合物。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物在所述水乳液中的濃度為10-50重量％。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物液滴在所述水乳液中的體積平均液滴尺寸為0. 5-10 μ m。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物在步驟b)中加入的所述含水懸浮液中的濃度為1-60重量％。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物顆粒在步驟b)中加入的所述含水懸浮液中的體積平均粒度為0. 2-10 μ m。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述水乳液額外含有至少一種具有至少一個(gè)聚醚基團(tuán)的陰離子或非離子聚合物表面活性劑。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述水乳液額外含有至少一種具有聚醚側(cè)鏈的陰離子聚合物表面活性劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述陰離子聚合物表面活性劑為具有帶有羧酸鹽基團(tuán)和聚醚側(cè)鏈的碳骨架的聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述水乳液額外含有至少一種具有至少一個(gè)聚醚基團(tuán)的非離子表面活性劑。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)包括a. 1)在所述有機(jī)農(nóng)藥化合物保持所述農(nóng)藥化合物呈熔融態(tài)的液滴形式的溫度下提供所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的水乳液，和a. 2)任選將所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的水乳液冷卻至比所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的晶形的熔點(diǎn)低至少IOK的溫度。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中步驟a.1)包括提供所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的熔體并在所述有機(jī)農(nóng)藥化合物保持呈熔融態(tài)的溫度下將所述熔體在水中乳化。
17.一種以含有至少一種有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮濃縮物形式制備含水農(nóng)藥配制劑的方法，所述化合物在20°C下的水溶性不超過2g/l且熔點(diǎn)不超過110°C并且能夠形成至少一種晶型，所述方法包括通過根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法制備所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液，其中所述有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其進(jìn)一步包括向所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液中加入至少一種配制添加劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述配制添加劑選自防凍劑、粘度改進(jìn)劑、消泡劑、 殺菌劑和著色劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括加入至少一種其他有機(jī)農(nóng)藥化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述其他有機(jī)農(nóng)藥化合物在20°C下具有的水溶性不超過2g/l。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述其他有機(jī)農(nóng)藥化合物選自環(huán)戊唑菌、氧唑菌、戊叉唑菌、喹唑菌酮、丙硫菌唑、ρ悉醚唑、環(huán)唑醇、萎銹靈、氧化萎銹靈、啶酰菌胺、 isopyrazam、bixafen、penflufen、口比口塞菌月安、sedaxane、異口塞菌月安、N_(3 ‘ ,4' ,5'-三氟聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺、N44' _三氟甲硫基聯(lián)苯-2-基)-1-甲基-3- 二氟甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺、二噻農(nóng)、二甲嘧菌胺、代森聯(lián)、代森錳鋅、克菌丹、滅菌丹、百菌清、甲基托布津、銳勁特、伏蟲隆、甲體氯氰菊酯、噻蟲胺、噻蟲嗪、吡蟲啉、齊墩螨素、氯蟲酰胺、氰氟蟲胺、草甘膦、草銨膦、咪草啶酸、滅草煙、甲基咪草煙、咪草煙、麥草畏、助壯素陽離子和矮壯素陽離子以及可能的話上述化合物的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的方法，其中所述其他有機(jī)農(nóng)藥化合物以含水懸浮液形式加入。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液的方法，該化合物在20℃下的水溶性不超過2g/l且熔點(diǎn)不超過110℃并且能夠形成至少一種晶型，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在，該方法包括a)提供該有機(jī)農(nóng)藥化合物的水乳液，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以該有機(jī)農(nóng)藥化合物的無定形形式的液滴形式存在，以及b)加入所述有機(jī)農(nóng)藥化合物的含水懸浮液，其中該有機(jī)農(nóng)藥化合物以基本結(jié)晶的顆粒形式存在，其中步驟b)中的加料在該有機(jī)農(nóng)藥化合物的晶形的熔融溫度以下的溫度下進(jìn)行。
文檔編號(hào)A01N47/24GK102469775SQ201080031803
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月14日
發(fā)明者C·W·芬奇 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司