應(yīng)在DMAP的催化下二氯甲烷中進(jìn)行。
[0047] 以N15為例，具體制備過(guò)程如下：
[0048] (1)將5mmol的鄰三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL無(wú)水乙醇中，再加入2. 5mmol的 哌啶酮鹽酸鹽，加入3-5滴40%NaOH作為催化劑，控制反應(yīng)溫度在8°C以下，用TLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)完后，對(duì)固體進(jìn)行抽濾，用50%乙醇，水洗滌沉淀，真空干燥，倘若沒(méi)有固體 析出，用10%HC1調(diào)節(jié)PH至中性，再按上述方法操作。用硅膠柱層析（用氯仿：甲醇或者石 油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者重結(jié)晶方法純化得到3, 5-二（2-(三氟甲基） 亞芐基）哌啶-4-酮的純品。
[0049] (2)取0? 3mmol的3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮化合物、3mg的 DMAP、5ml三乙胺、10ml二氯甲烷置于燒瓶冰浴30min后，滴加0. 6mmol的各種具有4-氯取 代的苯酰氯。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)完后，依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化 鈉洗滌，真空干燥，用硅膠柱層析（氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑） 或者重結(jié)晶方法純化得到N-(4-氯苯甲?；?3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮 的純品。
[0050] 本發(fā)明還提供了一種所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮 衍生物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。
[0051] 作為優(yōu)選，所述的抗炎藥物包含治療有效量的N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基） 亞芐基）哌啶-4-酮衍生物和藥用輔料；
[0052] 所述抗炎藥物的制劑形式包括：注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸 劑、軟膏劑、控釋劑、緩釋劑或納米制劑。
[0053] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0054] 本發(fā)明的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物對(duì)試驗(yàn)用 細(xì)胞有一定抑制作用，表現(xiàn)出一定的抗炎活性。合成的化合物N1-N18對(duì)炎癥因子的抑制率 普遍高于陽(yáng)性對(duì)照藥C66,所以這類(lèi)化合物具有較好的抗炎作用。其中化合物Nl、N2、N10、 N12、N13、N14、N15、N16、N17、N18 對(duì)TNF-a以及IL-6 的抑制率都高于C66,而其中的N2、 N12、N13、N16、N17、N18對(duì)兩種炎癥因子的抑制率都超過(guò)了 50%?；衔颪17的N位取代 3-甲基苯甲?；难苌飳?duì)炎癥因子TNF-a和IL-6的抑制率達(dá)到了 72. 97%和82. 50%， 初步推斷N-(3-甲基苯甲?；?3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基對(duì)抗炎藥物的研發(fā)有一定 的潛力。
【附圖說(shuō)明】
[0055]圖1為現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)姜黃素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化的方式；
[0056]圖2為本發(fā)明所有目標(biāo)化合物作用于抑制炎癥因子的抑制率的示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0057] 下面將結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。應(yīng)當(dāng)注意的是，下述實(shí)施例 中描述的技術(shù)特征或者技術(shù)特征的組合不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是孤立的，它們可以被相互組合從而 達(dá)到更好的技術(shù)效果。
[0058] 一、化合物的合成
[0059] 1. 1化合物的合成路線
[0060] 實(shí)施例1~3N1-N3的合成
[0061] 將5mmol的鄰三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL無(wú)水乙醇中，再加入2. 5mmol的N上 含有&取代的哌啶酮，加入3-5滴40%NaOH作為催化劑，控制反應(yīng)溫度在8°C以下，用TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)完后，對(duì)固體進(jìn)行抽濾，用50%乙醇、水洗滌沉淀，真空干燥，倘若沒(méi) 有固體析出，用10%HC1調(diào)節(jié)PH至中性，再按上述方法操作。用硅膠柱層析（用氯仿：甲 醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者重結(jié)晶方法純化得到N1-N3化合物的 純品。反應(yīng)結(jié)果和產(chǎn)物性狀見(jiàn)表2,產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。
[0062] 反應(yīng)式如下：
[0063]
[0064] 實(shí)施例4~11N4-N11的合成
[0065] 取lmmol的哌啶酮鹽酸鹽、lmmol的各種具有取代基（R2)的節(jié)溴以及2mmol的無(wú) 水1(20)3溶于10ml的乙腈，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，旋干乙腈，加水?dāng)嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯 萃取得N上含有R2取代的哌啶酮。將5mmol的鄰三氟甲基苯甲醛溶解在15-50mL無(wú)水乙醇 中，再加入2. 5mmol的N上含有R2取代的哌啶酮，加入3-5滴40%的氫氧化鈉作為催化劑， 控制反應(yīng)溫度在8°C以下，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)完后，對(duì)固體進(jìn)行抽濾，用50 %乙 醇，水洗滌沉淀，真空干燥，倘若沒(méi)有固體洗出，用10%HC1調(diào)節(jié)pH至中性，再按上述方法操 作。用硅膠柱層析（用氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者重結(jié)晶 方法純化得到N4-N11化合物的純品。反應(yīng)結(jié)果和產(chǎn)物性狀見(jiàn)表2,產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。
[0066] 反應(yīng)式如下：
[0067]
[0068] 實(shí)施例12~18N12-N18的合成
[0069] 將5mmol的鄰三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL無(wú)水乙醇中，再加入2. 5mmol的哌 啶酮鹽酸鹽，加入3-5滴40%NaOH作為催化劑，控制反應(yīng)溫度在8°C以下，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng) 的進(jìn)行。反應(yīng)完后，對(duì)固體進(jìn)行抽濾，用50%乙醇，水洗滌沉淀，真空干燥，倘若沒(méi)有固體析 出，用10%HC1調(diào)節(jié)pH至中性，再按上述方法操作。用硅膠柱層析（用氯仿：甲醇或者石 油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者重結(jié)晶方法純化得到3, 5-二（2-(三氟甲基） 亞芐基）哌啶-4-酮化合物的純品。
[0070] 取0? 3mmol的3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮化合物、3mg的DMAP、 5ml三乙胺、10ml二氯甲烷置于燒瓶冰浴30min后，滴加0. 6mmol的各種具有私取代的苯 酰氯。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)完后，依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌， 真空干燥，用硅膠柱層析（氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者重 結(jié)晶方法純化得到N12-N18化合物的純品。反應(yīng)結(jié)果和產(chǎn)物性狀見(jiàn)表2,產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)見(jiàn)表 3〇
[0071] 反應(yīng)式如下：
[0072]
[0073] 表2化合物N1-N18的結(jié)構(gòu)及物理數(shù)據(jù)
[0074]
[0076] 表3目標(biāo)化合物N1-N18的IR和1H-NMR數(shù)據(jù)
[0077]
[0078]
[0079]
[0080] 本發(fā)明所合成目標(biāo)化合物的性狀及其溶解性如下：
[0081] 化合物N1-N18均為黃色、淺黃色或白色固體?；衔颪1-N18易溶于DMSO、DMF、 乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、甲醇、乙腈；不溶于石油醚、水。
[0082] 本發(fā)明所合成的化合物，進(jìn)行質(zhì)譜測(cè)試，正極均顯示了 [M+l] +，且信號(hào)較強(qiáng)，部分 化合物也顯示了 [M+Na] +。本發(fā)明所合成的化合物，進(jìn)行紅外測(cè)試，目標(biāo)化合物均含有羰基， C-N鍵，C=C雙鍵等，IR圖譜上可明顯看到其存在，本發(fā)明所合成的化合物，進(jìn)行4-匪1?測(cè) 試，從1H-NMR圖譜上可以清楚的看到化合物的氫信號(hào)及其所處的化學(xué)位移。
[0083] 二、化合物抗炎活性數(shù)據(jù)
[0084] 1、獲取MPM(巨噬）細(xì)胞，培養(yǎng)單核/巨噬細(xì)胞株，用LPS(脂多糖），IFN-y等誘 導(dǎo)，能產(chǎn)生大量巨噬細(xì)胞，并產(chǎn)生大量的炎癥因子，主要以TNF-a，IL-6為主，而抗炎藥物 通過(guò)抑制細(xì)胞中這兩種因子的產(chǎn)生而發(fā)揮作用。
[0085] 操作方法：
[0086] 1)配制肉湯一一刺激小鼠產(chǎn)生大量巨噬細(xì)胞
[0087] 稱(chēng)取牛肉膏0. 15g，蛋白胨0.5g，NaCl0.25g，可溶性淀粉3g，將肉湯煮至透明 色，降至室溫才可以腹腔注射。
[0088] 2)給小鼠注射肉湯2mL，三天后提細(xì)胞（此期間可以將化合物配制好，用DMS0溶 解）。
[0089] 3)提細(xì)胞鋪板：將小鼠摘眼，放血減少腹腔中紅細(xì)胞，后斷髓處死，身體用75%酒 精消毒，仰位定在泡沫上，固定頭，四肢，尾。在胸廓正中線中位處，用彎鑷夾起隔膜，用注射