一種阿尼利定的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種阿尼利定的合成方法。屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿尼利定（anileridine)是哌啶類鎮(zhèn)痛藥的一種，為阿片受體激動劑，作用與哌 替啶（pethidine)相似，但鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，現(xiàn)主要應(yīng)用于口服止痛或靜脈滴注輔助麻醉。
[0003]
[0004]Elpern等（ElpernB，GardnerLN，GrumbachL.J.A.C.S. 1957,1951-1954.)以 4-乙氧?；?4-苯基哌啶鹽酸鹽5為原料，通過取代和催化氫化兩步反應(yīng)合成了阿尼利定， 合成路線如下圖。
[0005]
[0006] 此合成路線存在一下兩個缺點(diǎn)：一是所用原料4-乙氧?；?4-苯基哌啶鹽酸鹽5 需經(jīng)多步反應(yīng)制備，價(jià)格昂貴；二是由中間體6合成阿尼利定4的反應(yīng)中使用了以貴金屬鉑 為催化劑的高壓催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)設(shè)備要求高，反應(yīng)所用催化劑昂貴，提高了生產(chǎn)成本。 因此探索出一條高效合成阿尼利定的合成方法具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的要解決的技術(shù)問題是通過改變合成方法，提高反應(yīng)產(chǎn)率，降低生產(chǎn) 成本，高效合成阿尼利定。
[0008] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：阿尼利定的合成方法通過兩步反應(yīng) 合成阿尼利定（4)，反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 具體反應(yīng)步驟如下：
[0011] 將磺酸酯1溶于溶劑中，濃度控制在0. 01~1M，加入2~5eq的堿與3~5eq的 對氨基苯乙胺2,在密閉反應(yīng)器中升溫至120~140°C反應(yīng)12~24h;停止反應(yīng)，降至室溫， 蒸除溶劑，加入反應(yīng)產(chǎn)物體積1~5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取 液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)色譜分離或重結(jié)晶純化得4-氰 基-4-苯基哌啶3。
[0012] 將所述4-氰基-4-苯基哌啶3溶于無水乙醇中，濃度控制在0. 1~1M，降溫至 0°C，滴入5. 0~10.Oeq的濃硫酸，攪拌反應(yīng)0. 5h;升溫至回流，反應(yīng)10~20h;降至室溫， 將反應(yīng)液倒入冷得1(20)3水溶液中，調(diào)節(jié)pH至10,加入反應(yīng)體積2~5倍的乙酸乙酯、二氯 甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng) 色譜分離或重結(jié)晶純化得阿尼利定4。
[0013]堿為叔胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8_二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
[0014]溶劑為乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯 甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基芐基醚、二芐醚、二噁烷、三噁烷、四氫呋喃、乙 二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁 酯、甲酸戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、 丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸異丁酯、丙酸戊酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷 或1，2-二氯乙烷。
[0015]本發(fā)明所用原料對氨基苯乙胺2的分子中含有兩個氨基，均與磺酸酯1發(fā)生環(huán)合 反應(yīng)，如下式所示，反應(yīng)產(chǎn)物包括：對氨基苯乙胺2上的烷基胺和磺酸酯1反應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物 3 ;對氨基苯乙胺2上的芳香胺和磺酸酯1反應(yīng)的副產(chǎn)物7 ;對氨基苯乙胺2上的烷基胺和 芳香胺均與磺酸酯1反應(yīng)的副產(chǎn)物8。
[0016]
[0017]本發(fā)明通過條件篩選實(shí)驗(yàn)對上述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、對氨基苯乙胺2 的用量以及堿的用量進(jìn)行了考察，極大程度上避免了副產(chǎn)物7與8的生成。通過條件篩選 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：上述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度應(yīng)介于120°C~140°C，當(dāng)反應(yīng)溫度為100°C時(shí)，反應(yīng)不 完全，目標(biāo)化合物3的產(chǎn)率較低，當(dāng)反應(yīng)溫度較高時(shí)（大于140°C)造成了副產(chǎn)物8的增加； 對氨基苯乙胺2的用量應(yīng)介于磺酸酯1用量的3~5倍，對氨基苯乙胺2的用量低于3eq時(shí)目標(biāo)化合物3的反應(yīng)產(chǎn)率明顯下降，而對氨基苯乙胺2的用量超過5eq不能明顯提高產(chǎn) 率。
[0018] 本發(fā)明中所用原料磺酸酯1通過苯乙腈為原料經(jīng)一鍋法制得，反應(yīng)式如下：
[0019]
[0020] 本發(fā)明所得中間體4-氰基-4-苯基哌啶3,在濃硫酸的乙醇溶液中通過醇解反應(yīng) 即可高產(chǎn)率制得目標(biāo)化合物阿尼利定4。
[0021] 本發(fā)明的有益效果：
[0022] (1)本發(fā)明在以對氨基苯乙胺2為原料和磺酸酯1發(fā)生的成環(huán)反應(yīng)中，通過反應(yīng)條 件篩選，減少了副產(chǎn)物7和8的生成，使目標(biāo)化合物3的產(chǎn)率大于90%，合成路線兩步總收 率達(dá)到70~80%，相比文獻(xiàn)方法合成效率高；
[0023] (2)本發(fā)明所涉及的兩步反應(yīng)中，反應(yīng)原料便宜易得，未使用昂貴催化劑，無劇毒 中間體，合成成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 甲磺酸-3-氰基-3-苯基戊二酯的制備
[0026]
[0027] 將二異丙基胺（3. 30mL，24mmol)溶于20mL無水四氫咲喃中，氬氣保護(hù)下降 溫至-30 °C，滴入2. 4mol/L正丁基鋰（10mL，24mmol)，反應(yīng)0? 5h;加入苯乙腈（1. 17g， lOmmol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0. 5h;滴入環(huán)氧乙烷（1. 06g，24mmol)，反應(yīng)0. 5h;滴入甲磺酰氯 (2. 74g，24mmol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0. 5h;緩慢升至0°C反應(yīng)lh，加入lmL水終止反應(yīng)；蒸除四 氫呋喃，加入50mL二氯甲烷與20mL水萃取，水相用50mL二氯甲烷再次萃??；合并有機(jī)相， 飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離得白色固體，收率65%。
[0028] 泊NMR(400MHz，CDC13):S7. 56 ~7. 36(m，5H)，4. 20(m，4H)，2. 94(s，6H)， 2. 59(dt，J= 14. 1，7. 0Hz，2H)，2. 46(ddd，J= 14. 4,6. 8,6. 0Hz，2H);
[0029]13CNMR(100MHz，CDC13):S135. 0,129. 6,129. 0,125. 7,120. 3,64. 7,43. 3,39. 7， 37. 4 ；
[0030] MS(ESI,m/z) ：379. 1 [M+NHj+.
[0031] 實(shí)施例2
[0032] 中間體哌啶3和副產(chǎn)物哌啶8的制備
[0033]
[0034] 將磺酸酯l(10.6g，29.4mmol)溶于 100mLTHF中，加入Et3N(17.6mL，145mmol) 和對氨基苯乙胺2(12. 0g，88. 2mmol)，在密閉反應(yīng)器中升溫至120°C反應(yīng)20h;停止反應(yīng)， 降至室溫，蒸除溶劑，加入200mL二氯甲烷與100mL水萃取，水相用100mL二氯甲烷再次萃 ??；合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離得哌啶3 8.20g，收率91.5% ;另得副產(chǎn)物哌啶8 0.42g。
[0035] 中間體哌啶3的譜圖數(shù)據(jù)：
[0036] 4NMR(600MHz，CDC13)S7. 52 ~7. 45(m，2H)，7. 38(dd，J= 10. 5,4. 9Hz，2H)， 7.30(t，J= 7.3Hz，lH)，6.98(d，J= 8