.3Hz，2H)，6.61(d，J= 8.3Hz，2H)，3.55(s，2H)， 3. 08(d，J =12. 4Hz，2H)，2. 71(dd，J =10. 2,5. 4Hz，2H)，2. 64(dd，J= 10. 3,5. 2Hz，2H)， 2. 54(td，J= 12. 1，3. 9Hz，2H)，2. 17 ~2. 07(m，4H).
[0037] 13C匪R(150MHz，CDC13)S144. 5, 140. 2, 130. 0, 129. 4, 129. 0, 128. 1，125. 6， 122. 0,115. 3,60. 7,50. 8,42. 8,36. 6,32. 8.
[0038] HRMScalcdfor[M+H]+306. 1970,found306. 1974.
[0039] 副產(chǎn)物哌啶8的譜圖數(shù)據(jù)：
[0040] 4NMR(600MHz，CDC13) S7.56(dd，J=11.3,4.2Hz，4H)，7.48~7.41(m，4H)， 7. 40~7. 33(m，2H)，7. 19(d，J = 8. 5Hz，2H)，6. 98(d，J = 8. 6Hz，2H)，3. 77(d，J = 13. 1Hz， 2H)，3.29~3.22(m，2H)，3.14(d，J = 12.3Hz，2H)，2.82(dd，J = 10.1，5.8Hz，2H)， 2. 73 (dd，J = 10. 2, 5. 7Hz，2H)，2. 61 (td，J = 11. 8, 3. 9Hz，2H)，2. 26 (dd，J = 10. 2, 3. 6Hz， 4H)，2. 22~2. 13(m，5H).
[0041] 13C匪R(150MHz，CDC13)S149. 4,140. 2, 140. 0,132. 0,129. 4,129. 1 (129. 11)， 129. 1(129. 07)，129. 0,128. 3,128. 1，125. 6,122. 1，121. 7,117. 2,60. 4, 50. 8,47. 8, 42. 8， 42. 7, 36. 6, 36. 4, 32. 8.
[0042] HRMScalcdfor[M+H]+475. 2862,found475.2863.
[0043] 實施例3
[0044] 中間體哌啶3和副產(chǎn)物哌啶8的制備
[0045]
[0046] 將磺酸酯l(10.6g，29.4mmol)溶于 100mLTHF中，加入Et3N(17.6mL，145mmol) 和對氨基苯乙胺2(12.0g，88. 2mmol)，在密閉反應器中升溫至140°C反應12h;停止反應， 降至室溫，蒸除溶劑，加入200mL二氯甲烷與lOOmL水萃取，水相用lOOmL二氯甲烷再次萃 取；合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離得哌啶3 8. 12g，收率90. 3% ;另得副產(chǎn)物哌啶8 0? 56g。
[0047] 中間體哌啶3和副產(chǎn)物哌啶8的譜圖數(shù)據(jù)見實施例2
[0048] 實施例4
[0049] 阿尼利定4的制備
[0050]
[0051] 將哌啶3 (1. 98g，6. 5mmol)溶于10mL乙醇中，降溫至0°C，滴入3mL濃硫酉愛，攪拌 反應0. 5h;升溫至回流，反應10h;降至室溫，將反應液倒入冷得1(20)3水溶液中，調(diào)節(jié)PH至 10,加入100mL乙酸乙酯萃取，水相用50mL乙酸乙酯再次萃??；合并有機相，飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離得阿尼利定4 1. 85g，收率80. 6%
[0052]4匪R(600MHz，CDC13) S 7. 36(d，J = 7. 7Hz，2H)，7. 30(t，J = 7. 7Hz，2H)， 7. 22(dd，J = 13. 0,5. 5Hz，1H)，6. 96(d，J = 8. 2Hz，2H)，6. 59(d，J = 8. 2Hz，2H)，4. 10(q， J = 7. lHz，2H)，3. 53(s，2H)，2. 92(s，2H)，2. 72~2. 64(m，2H)，2. 57(d，J = 13. 0Hz，2H)， 2. 54~2. 46(m，2H)，2. 20(d，J = 11. 0Hz，2H)，1. 99(s，2H)，1. 15(t，J = 7. lHz，3H).
[0053]13C匪R(150MHz，CDC13)S174. 4, 144. 5, 142. 8, 130. 0, 129. 5, 128. 5, 126. 9， 125. 8,115. 3,61. 0,60. 8,51. 5,49. 3,33. 8,32. 8,14. 1.
[0054] HRMScalcdfor[M+H]+353. 2229,found353. 2233〇
【主權項】
1. 一種阿尼利定的合成方法，其特征在于該合成方法通過兩步反應合成阿尼利定 (4)，反應式如下：具體反應步驟如下： 將磺酸酯（1)溶于溶劑中，濃度控制在〇. 01~1M，加入2~5eq的堿與3~5eq的 對氨基苯乙胺（2)，在密閉反應器中升溫至120~140°C反應12~24h;停止反應，降至室 溫，蒸除溶劑，加入反應產(chǎn)物體積1~5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取 液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)色譜分離或重結晶純化得4-氰 基-4-苯基哌啶（3); 將所述4-氰基-4-苯基哌啶（3)溶于無水乙醇中，濃度控制在0. 1~1M，降溫至(TC， 滴入5. 0~10.Oeq的濃硫酸，攪拌反應0. 5h;升溫至回流，反應10~20h;降至室溫，將其 倒入冷的K2OyK溶液中，調(diào)節(jié)pH至10,加入反應體積2~5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯 仿萃取2次；合并萃取液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)色譜分離 或重結晶純化得阿尼利定（4); 所述堿為叔胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8_二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀； 所述溶劑為乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯 甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基芐基醚、二芐醚、二噁烷、三噁烷、四氫呋喃、乙 二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁 酯、甲酸戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、 丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸異丁酯、丙酸戊酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷 或1，2-二氯乙烷。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿尼利定的合成方法。以磺酸酯(1)為原料，通過控制對氨基苯乙胺(2)的用量、反應溫度和反應時間，減少了副產(chǎn)物的生成，使中間體化合物(3)的產(chǎn)率大于90％；中間體化合物(3)在濃硫酸的乙醇溶液中通過醇解反應即可高產(chǎn)率制得目標化合物阿尼利定(4)。與文獻報道方法相比，本發(fā)明的合成方法產(chǎn)率高、成本低。
【IPC分類】C07D211/64
【公開號】CN105037250
【申請?zhí)枴緾N201510317736
【發(fā)明人】高振華, 郭永彪, 鄒傳品, 鐘輝, 何小偉, 王普慧, 孟祥燕, 焦劍嵐
【申請人】中國人民解放軍63975部隊
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年6月11日