本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成的技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種含炔基的甾核衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

在藥物合成的領(lǐng)域中，甾體化合物中17位的改造是非常重要的一環(huán)。對17位進行炔化反應(yīng)對于改造修飾甾核具有重要意義。專利號為cn105001294的專利申請公開了一種炔化方法，將氫氧化鉀，異丁醇在甲苯中脫水得到異丁醇鉀，再與乙炔反應(yīng)制得炔鹽，最后與雄烯二酮反應(yīng)制得炔化物。但該方案操作步驟繁瑣，原材料利用率低。

再者，專利號為cn105820203的專利申請公開了一種炔化方法，但該方法用到的叔丁醇鉀及四氫呋喃價格較貴，且乙炔利用率低，沒有明顯的經(jīng)濟價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于上述問題，提出了本發(fā)明實施例以便提供一種克服上述問題或者至少部分地解決上述問題的一種含炔基的甾核衍生物的制備方法。

為了解決上述問題，本發(fā)明實施例公開了一種含炔基的甾核衍生物的制備方法，所述方法包括以下步驟：

步驟、(1)第一置換反應(yīng)：在反應(yīng)釜中加入非質(zhì)子溶劑及堿性化合物，得到混合溶液，緩慢通入乙炔，使乙炔溶解于所述混合溶液中，進行置換反應(yīng)，生成含有炔鹽的混合溶液；其中，所述非質(zhì)子溶劑包括n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或n-甲基吡咯烷酮中的一種；所述堿性化合物包括氫氧化鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鉀或異丙醇鈉中的一種；

步驟、(2)第二置換反應(yīng)：向所述含有炔鹽的混合溶液中加入如下通式的化合物ⅰ，并再次緩慢通入乙炔，化合物ⅰ反應(yīng)完全后，滴加硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph值至6～8，進行置換反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；其中，所述n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或n-甲基吡咯烷酮的重量與化合物ⅰ的重量的比例為(5～8):1；所述氫氧化鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鉀或異丙醇鈉的重量與化合物ⅰ的重量的比例為1：(0.8～1.5)；

步驟、(3)提?。簭乃鲋虚g產(chǎn)物中提取得到如下通式的化合物ⅱ；

其中，所述r2包括氫原子，所述r1及所述r4的結(jié)構(gòu)中含有單鍵或雙鍵，所述r3及所述r5分別包括羥基或氫原子，所述r6包括甲基或氫原子。

優(yōu)選地，所述乙炔的摩爾數(shù)與化合物ⅰ的摩爾數(shù)的比例為(3～6)：1。

優(yōu)選地，所述第一置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度為0℃～30℃，反應(yīng)時間為2～8小時。

優(yōu)選地，所述第二置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度為0℃～30℃，反應(yīng)時間為2～4小時，并且滴加硫酸溶液后，反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至0℃～5℃，反應(yīng)時間增加1～3小時。

優(yōu)選地，所述從所述中間產(chǎn)物中提取得到如下通式的化合物ⅱ的步驟包括：

將所述中間產(chǎn)物過濾后，得到過濾產(chǎn)物，用水洗滌所述過濾產(chǎn)物兩次，在60℃的真空條件下將洗滌后的過濾產(chǎn)物烘干，得到化合物ⅱ。

本發(fā)明實施例包括以下優(yōu)點：

采用本發(fā)明實施例的方法可以制備得到高純度的含炔基的甾核衍生物，本發(fā)明實施例中，采用堿性化合物在非質(zhì)子極性溶劑中制備炔鹽，利用極性非質(zhì)子溶劑和堿性化合物配合既可以成級數(shù)倍增加堿性化合物的堿度有能有效增加乙炔的溶解性，同時生成的炔鹽因為極性非質(zhì)子溶劑的加入活性增強，同時具有反應(yīng)效率高、反應(yīng)條件溫、選擇性優(yōu)良、收率高、操作便利等特點，與現(xiàn)有技術(shù)的制備方法具有明顯的經(jīng)濟效益。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實施例所述的一種含炔基的甾核衍生物的制備方法的流程圖。

具體實施方式

為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合附圖和具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。

下面通過實施例對本發(fā)明所述方法的實現(xiàn)流程進行詳細說明。

本發(fā)明實施例提供了一種含有雙鍵的甾核衍生物的制備方法。

參照圖1，其示出了本發(fā)明實施例所述的一種含炔基的甾核衍生物的制備方法的流程圖，所述方法包括以下步驟：

步驟、(1)第一置換反應(yīng)：在反應(yīng)釜中加入非質(zhì)子溶劑及堿性化合物，得到混合溶液，緩慢通入乙炔，使乙炔溶解于所述混合溶液中，進行置換反應(yīng)，生成含有炔鹽的混合溶液；其中，所述非質(zhì)子溶劑包括n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或n-甲基吡咯烷酮中的一種；所述堿性化合物包括氫氧化鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鉀或異丙醇鈉中的一種；

步驟、(2)第二置換反應(yīng)：向所述含有炔鹽的混合溶液中加入如下通式的化合物ⅰ，并再次緩慢通入乙炔，化合物ⅰ反應(yīng)完全后，滴加硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph值至6～8，進行置換反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；其中，所述n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或n-甲基吡咯烷酮的重量與化合物ⅰ的重量的比例為(5～8):1；所述氫氧化鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鉀或異丙醇鈉的重量與化合物ⅰ的重量的比例為1：(0.8～1.5)；

步驟、(3)提?。簭乃鲋虚g產(chǎn)物中提取得到如下通式的化合物ⅱ；

其中，所述r2包括氫原子，所述r1及所述r4的結(jié)構(gòu)中含有單鍵或雙鍵，所述r3及所述r5分別包括羥基或氫原子，所述r6包括甲基或氫原子。

采用本發(fā)明實施例的方法可以制備得到高純度的含炔基的甾核衍生物，采用堿性化合物在非質(zhì)子極性溶劑中制備炔鹽，利用極性非質(zhì)子溶劑和堿性化合物配合既可以成級數(shù)倍增加堿性化合物的堿度有能有效增加乙炔的溶解性，同時生成的炔鹽因為極性非質(zhì)子溶劑的加入活性增強，使制備反應(yīng)具有反應(yīng)效率高、反應(yīng)條件溫、選擇性優(yōu)良、收率高、操作便利等特點，與現(xiàn)有技術(shù)的制備方法具有明顯的經(jīng)濟效益。

本發(fā)明實施例中，優(yōu)選地，所述乙炔的摩爾數(shù)與化合物ⅰ的摩爾數(shù)的比例為(3～6)：1。

本發(fā)明實施例中，優(yōu)選地，所述第一置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度為0℃～30℃，反應(yīng)時間為2～8小時。

本發(fā)明實施例中，優(yōu)選地，所述第二置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度為0℃～30℃，反應(yīng)時間為2～4小時，并且滴加硫酸溶液后，反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至0℃～5℃，反應(yīng)時間增加1～3小時。

本發(fā)明實施例中，優(yōu)選地，所述從所述中間產(chǎn)物中提取得到化合物ⅱ的步驟包括：

將所述中間產(chǎn)物過濾后，得到過濾產(chǎn)物，用水洗滌所述過濾產(chǎn)物兩次，在60℃的真空條件下將洗滌后的過濾產(chǎn)物烘干，得到化合物ⅱ。

為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，以下通過多個具體的實施例來說明本發(fā)明實施例的含炔基的甾核衍生物的制備方法。

實施例1

在反應(yīng)釜中加入二甲亞砜150g及乙醇鉀20g，得到混合溶液，緩慢通入乙炔7g，使乙炔溶解于所述混合溶液中，在反應(yīng)溫度為0℃及反應(yīng)時間為2小時的條件下，進行置換反應(yīng)，生成含有炔鹽的混合溶液；向所述含有炔鹽的混合溶液中加入如下式的化合物3(雄烯二酮)30g，并再次緩慢通入乙炔1g，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)2小時，滴加20％硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph值至6～8后，將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至0℃，反應(yīng)時間增加1小時，進行置換反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；將所述中間產(chǎn)物過濾后，得到過濾產(chǎn)物，用60ml水洗滌所述過濾產(chǎn)物兩次，在60℃的真空條件下將洗滌后的過濾產(chǎn)物烘干，得到高效液相色譜法(hplc)檢測到純度99.4％的如下式的化合物4。

實施例2

在反應(yīng)釜中加入n，n-二甲基甲酰胺240g及叔丁醇鉀37.5g，得到混合溶液，緩慢通入乙炔10g，使乙炔溶解于所述混合溶液中，在反應(yīng)溫度為30℃及反應(yīng)時間為8小時的條件，進行置換反應(yīng)，生成含有炔鹽的混合溶液；向所述含有炔鹽的混合溶液中加入如下式的化合物5(△^9,11雄烯二酮)30g，并再次緩慢通入乙炔7g，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)4小時，滴加20％硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph值至6～8后，將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至5℃，反應(yīng)時間增加3小時，進行置換反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；將所述中間產(chǎn)物過濾后，得到過濾產(chǎn)物，用60ml水洗滌所述過濾產(chǎn)物兩次，在60℃的真空條件下將洗滌后的過濾產(chǎn)物烘干，得到hplc純度99.13％的如下式的化合物4。

實施例3

在反應(yīng)釜中加入n，n-二甲基乙酰胺195g及異丙醇鉀25g，得到混合溶液，緩慢通入乙炔9g，使乙炔溶解于所述混合溶液中，在反應(yīng)溫度為15℃及反應(yīng)時間為5小時的條件，進行置換反應(yīng)，生成含有炔鹽的混合溶液；向所述含有炔鹽的混合溶液中加入如下式的化合物6(16-甲基-△^9,11雄烯二酮)30g，并再次緩慢通入乙炔3g，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)3小時，滴加20％硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph值至6～8后，將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至3℃，反應(yīng)時間增加2小時，進行置換反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；將所述中間產(chǎn)物過濾后，得到過濾產(chǎn)物，用60ml水洗滌所述過濾產(chǎn)物兩次，在60℃的真空條件下將洗滌后的過濾產(chǎn)物烘干，得到hplc純度99.34％的如下式的化合物7。

實施例4

在反應(yīng)釜中加入n-甲基吡咯烷酮220g及甲醇鈉30g，得到混合溶液，緩慢通入乙炔12g，使乙炔溶解于所述混合溶液中，在反應(yīng)溫度為25℃及反應(yīng)時間為6小時的條件，進行置換反應(yīng)，生成含有炔鹽的混合溶液；向所述含有炔鹽的混合溶液中加入如下式的化合物8(酸脫物)30g，并再次緩慢通入乙炔4g，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)3.5小時，滴加20％硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph值至6～8后，將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至4℃，反應(yīng)時間增加2.5小時，進行置換反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；將所述中間產(chǎn)物過濾后，得到過濾產(chǎn)物，用60ml水洗滌所述過濾產(chǎn)物兩次，在60℃的真空條件下將洗滌后的過濾產(chǎn)物烘干，得到hplc純度99.13％的如下式的化合物4。

以上對本發(fā)明所提供的一種含炔基的甾核衍生物的制備方法進行了詳細介紹，本文中應(yīng)用了具體個例對本發(fā)明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實施方式及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。