本發(fā)明屬于曲克蘆丁的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以羧甲基纖維素鈉為催化劑采用高壓釜制備曲克蘆丁的方法。

背景技術(shù)：

曲克蘆?。╰roxerutin），化學(xué)名稱為3',4',7-三[o-2-羥乙基]蘆丁或3′,4′,7-三[o-(2-羥乙基)-5羥基黃酮-3]-蕓香苷，是蘆丁經(jīng)羥乙基化合成的半合成黃酮類(lèi)化合物。曲克蘆丁是一類(lèi)抗凝血藥及溶栓藥，具有活血化瘀的作用，能夠抑制血小板的凝集，有效防止血栓的形成，常用于腦血栓和腦栓塞所致的偏癱、失語(yǔ)、動(dòng)脈硬化、靜脈曲張、中心視網(wǎng)膜炎、心肌梗塞前綜合征以及血管通透性增高所致的水腫。同時(shí)能對(duì)抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，可防止因血管通透性升高引起的水腫，對(duì)急性缺血性腦損傷有顯著的保護(hù)作用。而且在治療普通感冒上，能夠減緩上呼吸道、下呼吸道感染等癥狀，同時(shí)，對(duì)于各種眼底病變或視疲勞，曲克蘆丁以滴眼液的制劑形式對(duì)人體進(jìn)行治療。曲克蘆丁還可以用來(lái)治療靜脈曲張、腦梗塞及中風(fēng)后遺癥等多種病癥，有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過(guò)敏和抗?jié)兊茸饔?，具有臨床療效確切、安全性好和價(jià)格低等特點(diǎn)。

在曲克蘆丁的制備方法中，環(huán)氧乙烷法反應(yīng)簡(jiǎn)便，收率高，故應(yīng)用最為廣泛。環(huán)氧乙烷法是以蘆丁和環(huán)氧乙烷為原料，在反應(yīng)介質(zhì)和催化劑存在下發(fā)生williamson醚化親核取代反應(yīng)。由于該反應(yīng)屬于連續(xù)反應(yīng)，同時(shí)原料蘆丁的黃酮骨架中含有四個(gè)羥基，且這四個(gè)羥基的反應(yīng)活性相差不大，故反應(yīng)產(chǎn)物中含有一羥、二羥、三羥及四羥乙基蘆丁，其中三羥乙基蘆?。ㄇ颂J丁）是有效成分，而且除四羥乙基蘆丁外，一羥、二羥、三羥乙基蘆丁都存在異構(gòu)體，因此反應(yīng)復(fù)雜。

心腦血管疾病是國(guó)內(nèi)外人口死亡的主要原因之一，尤其是對(duì)于中老年人，腦血栓和腦栓塞是心腦血管疾病的重要危害因素之一，抗凝血藥和溶栓藥能夠降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率。曲克蘆丁對(duì)于腦血栓和腦栓塞所致的偏癱、失語(yǔ)、動(dòng)脈硬化和血栓性靜脈炎等具有很好的療效。自上市以來(lái)，因其價(jià)格低廉、藥效好，受到廣大心腦血管疾病患者的喜愛(ài)。因此，提高曲克蘆丁的純度和收率，是一項(xiàng)意義重大且任重道遠(yuǎn)的任務(wù)。

曲克蘆丁最早由瑞士齊瑪藥廠經(jīng)過(guò)加氧化乙烯反應(yīng)制成。梁克軍等用氯乙醇-醇介質(zhì)法首先制得（醫(yī)藥工業(yè),1977,8-9:68），1979年12月，通過(guò)藥品鑒定并投料生產(chǎn)。王厚全等通過(guò)去掉蘆丁分子中c3'和c4'位上羥基的結(jié)晶水，避免了結(jié)晶水在合成過(guò)程中的屏蔽作用，并通過(guò)控制反應(yīng)中堿的用量、準(zhǔn)確地控制反應(yīng)速率和反應(yīng)終點(diǎn)沉淀雜質(zhì)ph值，使產(chǎn)品中三羥乙基蘆丁的含量達(dá)到70%（cn1056850c）。2011年，黃新蘋(píng)等報(bào)道了將環(huán)氧乙烷和碳酸鈉加入到蘆丁的水溶液里，75℃下攪拌的方法，含量61%，重量收率141%，但反應(yīng)過(guò)程中需乙二胺四乙酸二鈉金屬離子絡(luò)合劑、亞硫酸鈉抗氧化劑和磷酸二氫鉀作為緩沖鹽，操作復(fù)雜，另外得到的晶體需要多次重結(jié)晶，成本較高（河南師范大學(xué)學(xué)報(bào),2011,39(3):89-91）。2013年，劉玉發(fā)等報(bào)道了將環(huán)氧乙烷和氫氧化鈉加到蘆丁的水溶液里，75℃條件下攪拌的方法（chinesechemicalletters,2013,24:223-226），但強(qiáng)堿作催化劑，反應(yīng)后期易引起水解、氧化等副反應(yīng)，增加了純化三羥乙基蘆丁的難度。章思規(guī)等人利用環(huán)氧乙烷和蘆丁在甲醇中反應(yīng)，吡啶為催化劑，收率62%（精細(xì)化學(xué)品及中間體手冊(cè),化學(xué)工業(yè)出版社,2004:1790）。吳振剛等人用環(huán)氧乙烷分階段對(duì)蘆丁上的酚羥基進(jìn)行羥乙基化，反應(yīng)在水或水醇混合溶劑中進(jìn)行，較有效地減少了四羥乙基蘆丁的生成（cn103113437a），但是程序復(fù)雜，操作不便，而且需要加入硼砂作為配位催化劑，增加了物耗能耗。李玉山用環(huán)氧乙烷和蘆丁在甲醇中反應(yīng)，吡啶為催化劑，在氮?dú)夥諊?，使用超聲波輻射進(jìn)行反應(yīng)，收率和含量不詳，有效地縮短了反應(yīng)時(shí)間，但是在反應(yīng)結(jié)束后需加活性炭脫色，而且超聲波方法不適合工業(yè)生產(chǎn)（cn103601772a）。

羧甲基纖維素鈉，是當(dāng)今世界上使用范圍最廣、用量最大的纖維素種類(lèi)，屬陰離子型纖維素醚，為白色或乳白色纖維狀粉末或顆粒，無(wú)嗅，無(wú)味，無(wú)毒。羧甲基纖維素鈉通常是由天然纖維素與苛性堿及氯醋酸反應(yīng)制得的一種陰離子型高分子化合物，其原料來(lái)源廣泛易得，天然無(wú)毒，呈弱堿性，目前尚沒(méi)有關(guān)于以羧甲基纖維素鈉為催化劑催化合成曲克蘆丁的相關(guān)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種以羧甲基纖維素鈉為催化劑采用高壓釜制備曲克蘆丁的方法，該方法具有反應(yīng)條件溫和、終點(diǎn)容易控制、成本相對(duì)較低、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，是一條具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成路線。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案：一種以羧甲基纖維素鈉為催化劑采用高壓釜制備曲克蘆丁的方法，其特征在于具體步驟為：

（1）將原料蘆丁、環(huán)氧乙烷、溶劑和催化劑弱堿性高分子化合物羧甲基纖維素鈉加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為70~100℃，攪拌升溫至設(shè)定反應(yīng)溫度后保溫反應(yīng)；

（2）hplc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)用冷水迅速降溫，關(guān)閉數(shù)字控制儀，放氣，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，將反應(yīng)液調(diào)節(jié)為酸性，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，過(guò)濾，濾餅經(jīng)洗滌、烘干后得到目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）中的溶劑優(yōu)選為無(wú)水甲醇。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）中蘆丁、環(huán)氧乙烷和催化劑弱堿性高分子化合物羧甲基纖維素鈉的投料摩爾比為1:5~8:0.005~0.2，蘆丁與溶劑的質(zhì)量比為1:1.5~5。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）中的保溫反應(yīng)時(shí)間為3~7h。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）數(shù)字控制儀的電壓調(diào)為200v，設(shè)定轉(zhuǎn)速為1500r/min。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（2）中通過(guò)鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph為5~6。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（2）中濾餅通過(guò)冷的有機(jī)溶劑淋洗，該有機(jī)溶劑為乙醇或異丙醇中的一種或多種。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（2）中有機(jī)溶劑的用量為蘆丁質(zhì)量的0.5~5倍。

本發(fā)明采用的催化劑羧甲基纖維素鈉，是一種弱堿性的高分子化合物，在反應(yīng)中不產(chǎn)生水，從根本上避免了原料蘆丁及其雜質(zhì)在反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生水解，另外羧甲基纖維素鈉為一種弱堿，反應(yīng)溫和，能夠有效抑制反應(yīng)向四羥乙基蘆丁進(jìn)行，而且具有反應(yīng)過(guò)程綠色、后處理簡(jiǎn)便及有毒物質(zhì)殘留少等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下明顯優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明使用的催化劑為弱堿性高分子化合物羧甲基纖維素鈉，原料來(lái)源廣泛，價(jià)廉無(wú)毒，呈弱堿性，避免了因強(qiáng)堿催化引起的水解、氧化等副反應(yīng)。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

稱量183kg(300mol)蘆丁、3.9kg(15mol)羧甲基纖維素鈉、732kg無(wú)水甲醇和105kg(2400mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為80℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至80℃保溫反應(yīng)6h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，放氣，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=5，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用90kg冷乙醇淋洗濾餅，烘干得到175kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為95.6%，含量為90.5%。

實(shí)施例2

稱量183kg(300mol)蘆丁、7.9kg(30mol)羧甲基纖維素鈉、274kg無(wú)水甲醇和92kg(2100mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為70℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至70℃保溫反應(yīng)6h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，放氣，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=6，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用180kg冷異丙醇淋洗濾餅，烘干得到174kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為95.1%，含量為92.8%。

實(shí)施例3

稱量183kg(300mol)蘆丁、15.8kg(60mol)羧甲基纖維素鈉、274kg無(wú)水甲醇和105kg(2400mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為70℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至70℃保溫反應(yīng)3h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，放氣，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=5，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用400kg冷乙醇淋洗濾餅，烘干得到176kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為96.2%，含量為93.4%。

實(shí)施例4

稱量183kg(300mol)蘆丁、0.39kg(1.5mol)羧甲基纖維素鈉、732kg無(wú)水甲醇和92kg(2100mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為90℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至90℃保溫反應(yīng)7h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，放氣，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=6，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用300kg冷乙醇和異丙醇的混合液淋洗濾餅，烘干得到175.5kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為95.9%，含量為94.3%。

實(shí)施例5

稱量183kg(300mol)蘆丁、3.9kg(15mol)羧甲基纖維素鈉、457kg無(wú)水甲醇和79kg(1800mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為90℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至90℃保溫反應(yīng)5h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=5，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用200kg冷乙醇淋洗濾餅，烘干得到177.2kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為96.8%，含量為91.3%。

實(shí)施例6

稱量183kg(300mol)蘆丁、3.9kg(15mol)羧甲基纖維素鈉、915kg無(wú)水甲醇和92kg(2100mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為80℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至80℃保溫反應(yīng)6.5h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=6，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用300kg冷異丙醇淋洗濾餅，烘干得到177.9kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為97.2%，含量為93.8%。

實(shí)施例7

稱量183kg(300mol)蘆丁、15.8kg(60mol)羧甲基纖維素鈉、732kg無(wú)水甲醇和79kg(1800mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為80℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至80℃保溫反應(yīng)4h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=5，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用200kg冷乙醇和異丙醇的混合液淋洗濾餅，烘干得到178.3kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為97.4%，含量為92.8%。

實(shí)施例8

稱量183kg(300mol)蘆丁、7.9kg(30mol)羧甲基纖維素鈉、732kg無(wú)水甲醇和66kg(1500mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為100℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至100℃保溫反應(yīng)5h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=5，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用90kg冷異丙醇淋洗濾餅，烘干得到178.6kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為97.6%，含量為91.9%。

實(shí)施例9

稱量183kg(300mol)蘆丁、3.9kg(15mol)羧甲基纖維素鈉、457kg無(wú)水甲醇和66kg(1500mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為90℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至90℃保溫反應(yīng)6h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=5，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用90kg冷乙醇和異丙醇的混合液淋洗濾餅，烘干得到174.7kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為95.5%，含量為94.5%。

實(shí)施例10

稱量183kg(300mol)蘆丁、7.9kg(30mol)羧甲基纖維素鈉、457kg無(wú)水甲醇和105kg(2400mol)環(huán)氧乙烷加入到高壓釜中，打開(kāi)數(shù)字控制儀，設(shè)定反應(yīng)溫度為75℃，轉(zhuǎn)速為1500r/min，攪拌升溫至75℃保溫反應(yīng)4.5h；hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開(kāi)高壓釜，倒出反應(yīng)液，用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph=6，并抽濾催化劑，向?yàn)V液中加入晶種靜置析晶，抽濾，用90kg冷乙醇淋洗濾餅，烘干得到178kg目標(biāo)產(chǎn)品曲克蘆丁，收率為97.3%，含量為92.2%。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。