本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高含量蘆丁的制備方法。

背景技術(shù)：

蘆?。╮utin）又叫蕓香苷或蕓香葉苷、維生素p，呈黃色或黃綠色粉末或極細(xì)微針狀結(jié)晶；無(wú)臭，無(wú)味；遇光易變質(zhì)，在空氣中顏色逐漸變深，分子式為c27h30o16，casno.153-18-4，分子量為610.51，熔點(diǎn)為190-192℃，結(jié)構(gòu)式如下：

蘆丁是一種來(lái)源很廣的黃酮類化合物，具有降低毛細(xì)血管通透性和脆性的作用，保持及恢復(fù)毛細(xì)血管的正常彈性；臨床上用于防治腦溢血、高血壓、糖尿病、視網(wǎng)膜出血、紫癜和急性出血性腎炎等；也可用作食品抗氧化劑和色素；對(duì)皮膚具有較好的抗輻射、抗自由基作用，對(duì)紫外線和x射線具有極強(qiáng)的吸收作用，作為天然防曬劑，添加10wt%的蘆丁，紫外線的吸收率高達(dá)98%；具有很明顯的清除細(xì)胞活性氧自由基的作用。國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)以蘆丁為原料生產(chǎn)蘆丁片、曲克蘆丁、蘆丁鎂鉻鹽、多維葡萄糖羥丁蘆丁和槲皮素等藥物，擴(kuò)大了蘆丁的應(yīng)用范圍及市場(chǎng)。

蘆丁易溶于沸甲醇，溶于熱乙醇、堿性溶液，略溶于熱水和冷甲醇，不溶于冷水、乙醇、氯仿、石油醚、丙酮和乙酸乙酯。蘆丁廣泛存在于槐米（槐花的花蕾）、蕎麥、蕓香、沙棘、山楂、桉樹(shù)葉及煙葉等多種植物中，其中在槐米、蕎麥、桉樹(shù)葉中含量最高，可作為提取蘆丁的原料。此外，它還存在于冬青科植物毛冬青、木樨科植物連翹、豆科植物槐角以及煙草、棗、杏、橙皮和番茄等植物中。

目前，我國(guó)的蘆丁生產(chǎn)主要以槐米為原料進(jìn)行提取。由于蘆丁易溶于堿液，加酸后析出，因此，實(shí)驗(yàn)室及企業(yè)生產(chǎn)中提取蘆丁常用堿提酸沉法。由于槐米中存在大量黃酮類物質(zhì)，且結(jié)構(gòu)與蘆丁類似，故常規(guī)的提取蘆丁方法很難將蘆丁含量達(dá)到很高，hplc含量一般為90%-95%，粗品蘆丁中雜質(zhì)的存在將會(huì)影響蘆丁原料藥質(zhì)量及以蘆丁為原料制備的曲克蘆丁的質(zhì)量，因此制備高含量的蘆丁顯得尤為重要。

蘆丁精制方法有以下幾種：（1）趙文彬等報(bào)道了利用分子大小分離的方法，將蘆丁用甲醇溶解后，加入葡聚糖凝膠柱頂，用甲醇洗脫，收集甲醇液，濃縮，結(jié)晶。原理是由于大分子不能進(jìn)入葡聚糖凝膠內(nèi)部，因而先被洗脫，小分子后被洗脫，從而將分子大小不同的成分得到分離。（2）王厚全等報(bào)道了利用在室溫下用醇溶解蘆丁，過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，母液濃縮后再次結(jié)晶得到高含量蘆丁。該方法將蘆丁的二維平面結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槿S立體結(jié)構(gòu)，有利于溶劑分子進(jìn)入，增加溶解性，可除去加熱后溶于醇的一些雜質(zhì)。（3）沈繼紅等報(bào)道采用三氯醋酸法脫蛋白及改良的sevage法脫蛋白來(lái)純化蘆丁，該方法操作簡(jiǎn)單、節(jié)省勞力，但是所用試劑毒性較高，而且純度僅為90%，難以滿足當(dāng)前對(duì)高含量蘆丁的需求。（4）錢(qián)淵華等報(bào)道采用高速逆流色譜法精制高純度蘆丁，其特點(diǎn)是采用含水、多元有機(jī)溶劑體系，利用高速逆流色譜無(wú)不可逆吸附、回收率高和分離效率高的特點(diǎn)，精制得到高含量蘆丁。該方法所制備蘆丁純度可達(dá)98%以上，但是使用多種有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境有一定影響，同時(shí)其制備只有克量級(jí)，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。（5）劉志強(qiáng)采用樹(shù)脂進(jìn)行柱層析精制蘆丁，該方法將所得蘆丁用去離子水淋洗，在80-90℃條件下干燥10-14h，因?yàn)檩^高溫度下長(zhǎng)時(shí)間干燥尤其有空氣或光照存在的情況下易發(fā)生部分蘆丁的氧化或分解，因此存在一定的缺陷。

在已有報(bào)道中，蘆丁的精制純度達(dá)98%以上的方法，要么需要色譜法，操作繁瑣；要么采用過(guò)多有毒的有機(jī)溶劑，不利于環(huán)境保護(hù)；或者成本高不適合產(chǎn)業(yè)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種高含量蘆丁的制備方法，通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硅藻土對(duì)蘆丁雜質(zhì)具有較好的吸附能力，效果優(yōu)于活性炭、羥基磷灰石等吸附試劑，使用該方法制備的蘆丁具有收率高、純度高、步驟簡(jiǎn)便、成本低廉、經(jīng)濟(jì)環(huán)保和適用于產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的精制方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種高含量蘆丁的制備方法，其特征在于具體步驟為：

（1）將粗品蘆丁溶于堿的水溶液中；

（2）加熱溶解后加入硅藻土吸附，并趁熱抽濾；

（3）濾液用酸溶液調(diào)節(jié)ph值為3-7；

（4）降溫靜置析晶；

（5）抽濾得到高含量蘆丁。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）中所述的粗品蘆丁為市售普通蘆丁，其hplc含量為92-95%。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或乙醇鉀中的一種或多種。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1）中所述的堿的水溶液中水的體積與粗品蘆丁的比例為15-25l:1kg，堿的水溶液中堿與粗品蘆丁的摩爾比為0.5-2:1。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（2）中加熱溶解過(guò)程的中的加熱溫度為60-100℃。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（2）中所述的硅藻土的用量為粗品蘆丁質(zhì)量的2%-10%。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（3）中所述的酸溶液為鹽酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一種或多種。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明采用水作溶劑，綠色環(huán)保；得到的蘆丁純度可達(dá)到99.0%以上；該方法所得蘆丁收率較高，穩(wěn)定保持在93%-96%，生產(chǎn)蘆丁的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于已報(bào)道專利及文獻(xiàn)中高含量蘆丁的生產(chǎn)成本，適于產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

將264g(6.6mol)氫氧化鈉加入30l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，90攪拌至溶解，加入100g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用鹽酸調(diào)節(jié)ph至5.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用4l水淋洗，收率95.1%，純度99.0%。

實(shí)施例2

將185g(3.3mol)氫氧化鉀加入40l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，80℃攪拌至溶解，加入160g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用鹽酸調(diào)節(jié)ph至5.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用14l水淋洗，收率95.2%，純度99.2%。

實(shí)施例3

將132g(3.3mol)氫氧化鈉加入50l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，100℃攪拌至溶解，加入40g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用硝酸調(diào)節(jié)ph至3.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用20l水淋洗，收率94.3%，純度99.3%。

實(shí)施例4

將265g(4.9mol)甲醇鈉加入40l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，75℃攪拌至溶解，加入200g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用鹽酸調(diào)節(jié)ph至7.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用14l水淋洗，收率95.0%，純度99.8%。

實(shí)施例5

將198g(4.9mol)氫氧化鈉加入30l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，90℃攪拌至溶解，加入160g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用鹽酸調(diào)節(jié)ph至6.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用10l水淋洗，收率94.8%，純度99.3%。

實(shí)施例6

將264g(6.6mol)氫氧化鈉加入40l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，100℃攪拌至溶解，加入160g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用硫酸調(diào)節(jié)ph至5.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用10l水淋洗，收率93.1%，純度99.2%。

實(shí)施例7

將66g(1.6mol)氫氧化鈉加入50l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，60℃攪拌至溶解，加入200g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用醋酸調(diào)節(jié)ph至6.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用20l水淋洗，收率93.9%，純度99.1%。

實(shí)施例8

將198g(4.9mol)氫氧化鈉加入40l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，60℃攪拌至溶解，加入100g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用鹽酸調(diào)節(jié)ph至5.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用20l水淋洗，收率94.8%，純度99.4%。

實(shí)施例9

將264g(6.6mol)氫氧化鈉加入50l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，90℃攪拌至溶解，加入200g硅藻土，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用鹽酸調(diào)節(jié)ph至6.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用20l水淋洗，收率94.4%，純度99.8%。

實(shí)施例10

將264g(6.6mol)氫氧化鈉加入50l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，90℃攪拌至溶解，加入200g活性炭，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用鹽酸調(diào)節(jié)ph至6.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用20l水淋洗，收率90.0%，純度94.2%。

實(shí)施例11

將264g(6.6mol)氫氧化鈉加入50l蒸餾水中，攪拌溶解，再加入2kg(3.3mol)的粗品蘆丁，90℃攪拌至溶解，加入200g羥基磷灰石，趁熱抽濾，得到澄清的濾液。將該濾液用硝酸調(diào)節(jié)ph至6.0。緩慢降溫至室溫，降溫時(shí)間控制在3h，室溫下靜置4h，抽濾，濾餅用20l水淋洗，收率90.0%，純度93.5%。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。