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精制蘆丁的新方法

文檔序號:3548845閱讀:8915來源:國知局
專利名稱:精制蘆丁的新方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥用蘆丁的精制新方法——分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法。
蘆丁是從槐米中提取的黃酮類化合物,用于心血管疾病的防治和合成維腦路通等藥物的原料。中國的槐米年產(chǎn)量達7000多噸,折合蘆丁近1400多噸。目前我國由于蘆丁精制工藝不過關(guān),精制蘆丁產(chǎn)品達不到國際最高標準DAB-10,大部分以槐米和粗品蘆丁出口,利潤較低,1噸純品蘆丁與1噸粗品蘆丁的差價為5~6萬元。
目前國內(nèi)外所采用的精制蘆丁的方法,一般為加熱法,即根據(jù)蘆丁在溶劑中隨著溫度升高,溶解度增大,如蘆丁在冷水中的溶解度為1∶10000,熱水中1∶200,在冷乙醇中為1∶650,熱乙醇中為1∶60。蘆丁加入上述溶劑,加熱溶解,過濾除去不溶性雜質(zhì),放冷蘆丁析出。但溫度升高,蘆丁的溶解度增大,同時雜質(zhì)的溶解度也增大,過濾放冷,蘆丁析出的同時,也有部分雜質(zhì)隨之析出。所以當粗品蘆丁雜質(zhì)含量較高時,精制出的蘆丁不合格,這也是目前方法收率低的原因。若以乙醇為溶劑,產(chǎn)品質(zhì)量好,但生產(chǎn)成本高, 精制1噸蘆丁需60多噸乙醇和大量的設(shè)備及能耗。亦有采用甲醇精制,因蘆丁在甲醇中溶解度大,可減少溶劑投量比,但甲醇極性大,所得產(chǎn)品醇不溶物含量高,所以達不到標準要求。
本發(fā)明的目的是創(chuàng)立一種精制蘆丁的新方法,該方法應(yīng)具有工藝簡便,生產(chǎn)周期短,成本低,收率高,產(chǎn)品質(zhì)量達到國際最高標準DAB-10要求。
蘆丁的母體結(jié)構(gòu)為黃酮,為多羥基衍生物,極性強,在極性、半極性溶劑如水、醇中的溶解度應(yīng)較大,但事實上蘆丁在各種溶劑中溶解度均不大,其原因是蘆丁的母體結(jié)構(gòu)黃酮為一交叉共軛體系,結(jié)構(gòu)中的二個苯環(huán)與C2,C3位雙鍵及C4位羰基形成大兀鍵而具共平面性,即整個分子為二維平面結(jié)構(gòu),因此分子堆砌緊密,分子間氫鍵締合較強,分子間相互吸引力大,溶劑分子不易進入,故難溶于極性、半極性溶劑;由于分子中含有較多親水性基因,分子極性強,所以也難溶于非極性溶劑如石油醚、苯、氯仿等。蘆丁在極性及非極性溶劑中溶解度均不大。所以傳統(tǒng)的精制方法成本高。實驗證明,改變蘆丁的分子形態(tài),即由二維平面結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槿S立體結(jié)構(gòu),由于分子間隙加大,分子間相互吸引力變小,可以大大地提高溶解度。
蘆丁分子是由甙元和蕓香糖組成。實驗證實甙元上C′3和C′4上的羥基及C4羰基和C5上的羥基形成一次氫鍵締合物,見附

圖1甙元上結(jié)晶水的位置和存在狀態(tài)。經(jīng)氫鍵締合的水分子中的一個氫帶有較多正電荷,選擇適當?shù)娜軇韵潞喎Q溶劑以R-O-R′表示,可與帶正電荷的氫原子形成二次氫鍵締合物。參與二次氫鍵締合的溶劑分子中的R、R′基與蘆丁的平面結(jié)構(gòu)相互垂直,見附圖2蘆丁與水分子、溶劑分子形成的締合物。因為只有相互垂直締合物分子內(nèi)的位阻最小,締合部位的勢能最低,締合物才能形成并在一定時間內(nèi)維持穩(wěn)定狀態(tài)。蘆丁分子的二維平面結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槿S立體結(jié)構(gòu),分子間隙加大,此時溶劑可以自由地進人蘆丁分子間,其溶解度增大。
由于二次締合物為三維立體結(jié)構(gòu),即蘆丁分子被“架高”,存在較大的勢能,不穩(wěn)定,緩緩地釋放出能量,恢復(fù)原來的平面穩(wěn)定結(jié)構(gòu),其具體表現(xiàn)形式為二次締合物中的溶劑分子或溶劑分子連同水分子一起掉下來,恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)下的溶解度,蘆丁自溶液中析出。由于溶解、過濾、結(jié)晶均在自然溫度下進行,在理論上可最大限度地除去雜質(zhì),產(chǎn)品純度高。
在上述理論指導(dǎo)下,經(jīng)過反復(fù)試驗驗證,本發(fā)明創(chuàng)立了用分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法精制蘆丁的新方法,其生產(chǎn)工藝程序見附圖3。
1、蘆丁置于塑料、不銹鋼或搪玻璃、玻璃等化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的容器中,在自然溫度0~60℃條件下,加4~10倍量醇類溶劑,常規(guī)方法攪拌溶解。
由于蘆丁與水及溶劑分子形成二次氫鍵締合物溶解度增大而溶解,所以溶解過程不需加熱。
2、溶解后,采用加壓或減壓方法過濾,濾除不溶性雜質(zhì),并自濾器上加少量溶劑洗凈蘆丁,不溶性雜質(zhì)棄去。
3、濾液自然溫度下放置12-16分鐘開始析出蘆丁結(jié)晶,在有晶種的條件下,析出較快,通常需要12分鐘;無晶種析出較慢,通常需要16分鐘,一般在1小時內(nèi)結(jié)晶基本完成。
4、結(jié)晶完成后,過濾,濾餅部分壓緊以充分濾除母液,并自濾器上加少量溶劑洗除母液,以除去可溶性雜質(zhì),得濕蘆丁。
5、濕蘆丁于70~80℃烘干得純品蘆丁一般收率為65~70%。
6、濾液回收部分溶劑,可根據(jù)粗品蘆丁的含量決定溶劑回收量,蘆丁純度高,溶劑回收量可多一些,粗品蘆丁含量低,回收溶劑可少一些,一般回收70~85%。
7、回收部分溶劑后的溶液自然溫度下放置結(jié)晶,放置時間決定于粗蘆丁中可溶性雜質(zhì)的含量,雜質(zhì)含量高,溶液粘稠不易結(jié)晶,放置時間可長一些,通常為3~6小時。
8、結(jié)晶完全后,過濾并自濾器上加少量溶劑洗除母液,濾干,得濕蘆丁,70~80℃烘干得純品蘆于一般收率為20%左右。
9.所剩濾液回收溶劑得殘余物,以40倍量石灰水提取得粗品蘆丁。
分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法精制蘆丁的溶解、過濾、結(jié)晶均在同一溫度,自然溫度下進行,不溶性雜質(zhì)通過過濾除去,而溶解了的雜質(zhì)在溶液內(nèi)外條件如pH,溫度、溶液組成不變的情況下也不會析出,所以收率高。根據(jù)粗品蘆丁的含量不同(90~93%),純品總收率為85~90%。較傳統(tǒng)方法提高收率10%以上。
分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法精制蘆丁專一性強,具有特定結(jié)構(gòu)的化合物才能經(jīng)歷上述分子形態(tài)轉(zhuǎn)變過程,而絕大部分雜質(zhì)不具備上述特定結(jié)構(gòu),可完全除去,所以產(chǎn)品純度高。采用衛(wèi)生部頒標準的分光光度法及DAB-10氫氧化四丁基銨非水滴定法測定,平均含量為100.5%,DAB-10要求含量為98.5%~102%。采用硅膠G薄層層析法檢查雜質(zhì),DAB-10樣品有2個雜質(zhì)斑點,國家對照品有3個雜質(zhì)斑點。而采用分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法精制的蘆丁只有1個雜質(zhì)斑點——槲皮素,原因是槲皮素與蘆丁有相同的母體結(jié)構(gòu),精制過程中同樣經(jīng)歷了分子形態(tài)轉(zhuǎn)變過程。
實踐證明本發(fā)明較常規(guī)的加熱精制方法節(jié)約大量設(shè)備,縮短了生產(chǎn)周期,由于溶解過程不加熱,可節(jié)約大量能耗及溶劑,更重要的是可以生產(chǎn)高質(zhì)量的純品蘆丁,完全實現(xiàn)了原發(fā)明目的。
實施例1含量93%的粗蘆丁1000g,加醇類溶劑5000ml,30℃(夏天)常規(guī)攪拌溶解過濾,濾液自然溫度下放置0.5小時,結(jié)晶,過濾,自濾器上加少量溶劑洗去母液,烘干,得純品蘆丁685g。濾液回收4000ml溶劑,自然溫度下放置3小時結(jié)晶,過濾,自濾器上加少量溶劑洗去母液,濾干,得濕蘆丁,烘干,得純品蘆丁218g,母液回收溶劑得殘余物,加40倍量石灰水提取得粗蘆丁26g。
實施例2含量85%的粗蘆丁1000g,加醇類溶劑7000ml,8℃(冬天)攪拌溶解后過濾,濾液同溫下放置0.5小時,結(jié)晶,過濾,自濾器上加少量溶劑洗去母液,烘干,得純品蘆丁617g。濾液回收6000ml溶劑,自然溫度下放置5小時,結(jié)晶,過濾,自濾器上加少量溶劑洗去母液,濾干,得濕蘆丁,烘干,得純品蘆丁180g。母液回收溶劑得殘余物加40倍量石灰水提取,得粗蘆丁51g。
實施例3含量90%的粗蘆丁1000g,加醇類溶劑6000ml,20℃(春、秋天)。常規(guī)攪拌溶解后過濾,濾液同溫下放置0.5小時結(jié)晶,過濾,自濾器上加少量溶劑洗去母液,烘干,得純品蘆丁662g,濾液回收5000ml溶劑。自然溫度下放置4小時結(jié)晶,過濾,自濾器上加少量溶劑洗去母液,濾干,得濕蘆丁,烘干得純品蘆丁205g。母液回收溶劑得殘余物,加40倍量石灰水提取,得粗蘆丁31g。
附圖1為蘆丁甙元上結(jié)晶水的位置和存在狀態(tài)示意圖,附圖2為蘆丁分子與水分子、溶劑分子形成締合物結(jié)構(gòu)示意圖。
附圖3為蘆丁精制工藝流程圖。
權(quán)利要求
1.一種精制蘆丁的新方法,將粗品蘆丁加入溶劑攪拌溶解后,經(jīng)過濾除去雜質(zhì),放置結(jié)晶,過濾獲得精品蘆丁的過程,其特征在于該方法將粗品蘆丁加4~10倍量的醇類溶劑,不需加熱,直接在自然溫度下攪拌溶解,過濾除去不溶性雜質(zhì),同溫放置結(jié)晶,過濾,烘干得成品蘆丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之精制蘆丁的新方法,其特征在于溶解過程不需加熱,在自然溫度0~60℃進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之精制蘆丁的新方法,其特征在于放置結(jié)晶過程不需致冷,在自然溫度0~60℃進行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種精制蘆丁的新方法——分子形態(tài)轉(zhuǎn)變法。應(yīng)用在自然溫度條件下,通過蘆丁分子與水分子、溶劑分子形成締合物,改變蘆丁的分子形態(tài),即由二維平面結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槿S立體結(jié)構(gòu),分子間隙加大,提高蘆丁的溶解度。由于三維立體結(jié)構(gòu)存在較大勢能,緩緩釋放出能量,恢復(fù)原來的平面穩(wěn)定結(jié)構(gòu)形態(tài),蘆丁自溶液中析出,達到精制的目的。本法專一性強、純品蘆丁收率高、質(zhì)量好。
文檔編號C07H17/00GK1153174SQ95112289
公開日1997年7月2日 申請日期1995年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月28日
發(fā)明者王厚全, 任慧霞, 程秀民 申請人:山東醫(yī)科大學(xué)
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