專利名稱：奧美拉唑鹽水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物及制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
奧美拉唑鹽是一種優(yōu)良的胃酸抑制劑。已有多篇專利報道了奧美拉唑鹽及其制備方法和應(yīng)用，如GB2137616，ES2023778和ES2024993等。但是，由于奧美拉唑鹽的吸濕性，在吸水后穩(wěn)定性大幅度下降。影響其臨床應(yīng)用。此外，現(xiàn)有的制備方法存在一些缺陷。例如目前報道的制備奧美拉唑鈉的方法是采用奧美拉唑和氫氧化鈉、醇鈉或乙酰乙酸酯鈉反應(yīng)，見反應(yīng)式一 其中R＝OH-、CH3O-、CH3C-CH2CO-、CH3C-CHCOR’該方法中采用了水、乙酸乙酯、四氫呋喃、三氯乙烯等溶劑，制備的奧美拉唑鈉純度不高，有時還夾有溶劑，會產(chǎn)生一定的毒性。
本發(fā)明目的為了解決奧美拉唑鹽的穩(wěn)定性和殘留溶劑的毒性問題，經(jīng)過研究試制成功奧美拉唑鹽的水合物。該水合物不易吸水、穩(wěn)定性好，并且能采用奧美拉唑粗品制備高純度的奧美拉唑鹽水合物。
本發(fā)明提供式I的奧美拉唑鈉水合物。(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑鹽水合物) 其中M為Na、K、Li，n＝1-3的整數(shù)本發(fā)明的奧美拉唑鈉水合物[I]通過下列方法確證1、TGA(熱失重)和DSC(差熱掃描)分析，證實了其結(jié)構(gòu)中含有結(jié)晶水。由測試結(jié)果可見，熱失重為4.75％。與理論計算值4.68％相符，失水起始溫度為124.8℃。(見

圖1、圖2)圖1奧美拉唑鈉水合物熱失重2奧美拉唑鈉-水合物示差掃描量熱圖2、掃描電子顯微分析(見圖3)圖3奧美拉唑鈉水合物掃描電鏡圖3、經(jīng)C、H、N元素分析結(jié)果如下元 素 C H N O S理論值 52.97％ 5.23％ 10.90％ 16.60％ 8.32％實測值 52.95％ 5.23％ 10.85％ 16.78％ 8.37％4、用卡氏法測定奧美拉唑鈉水合物中水的含量，結(jié)果為4.5-5.0％。
5、旋轉(zhuǎn)陽極X-射線衍射分析，并與奧美拉唑鈉進行比較，其晶體結(jié)構(gòu)完全不同。(見圖4、圖5)
圖4奧美拉唑鈉-水合物旋轉(zhuǎn)陽極X射線衍射5奧美拉唑鈉旋轉(zhuǎn)陽極X射線衍射圖上述結(jié)構(gòu)證實了本發(fā)明的奧美拉唑鈉有結(jié)晶水。
6、紅外光譜(IR)分析(見圖6、圖7)圖6奧美拉唑鈉-水合物紅外線光譜7進口Astra公司奧美拉唑凍干粉(含少許水)紅外光譜圖7、紫外光譜(UV)分析(見圖8-圖11)圖8奧美拉唑鈉-水合物紫外光譜圖(95％乙醇溶劑)圖9奧美拉唑鈉-水合物紫外光譜圖(0.1mol 1-1NaOH水溶液作溶劑)圖10進口Astra公司奧美拉唑凍干粉(含少許水)紫外光譜圖(95％乙醇溶劑)圖11進口Astra公司奧美拉唑凍干粉(含少許水)紫外光譜圖(0.1mol.1-1NaOH水溶液作溶劑)8、核磁共振(H-NMR)分析(13C-NMR)分析(見圖12-圖19)圖12奧美拉唑鈉-水合物’H-NMR圖(D2O作溶劑)測試儀器Bruker，Am-300圖13進口Astra公司奧美拉唑凍干粉(含少許水)’H-NMR14奧美拉唑鈉-水合物13C-NMR圖(D2O作溶劑)圖15奧美拉唑鈉-水合物Dept90℃16奧美拉唑鈉-水合物Dept135℃17進口Astra公司奧美拉唑凍干粉(含少許水)13C-NMR18進口Astra公司奧美拉唑凍干粉(含少許水)Dept90℃19進口Astra公司奧美拉唑凍干粉(含少許水)Dept135℃圖9、質(zhì)譜MS分析并與瑞典Astra公司生產(chǎn)的奧美拉唑凍干粉劑對照(見圖20、圖21)圖20奧美拉唑鈉-水合物MS圖(FAB，單硝化甘油作底物)圖21進口Astra公司奧美拉唑凍干粉(含少許水) M8圖(FAB，單硝化甘油作底物)上述結(jié)果表明奧美拉唑鈉水合物(I)中的奧美拉唑陰離子結(jié)構(gòu)和奧美拉唑鈉完全一致。
本發(fā)明的奧美拉唑鈉水合物經(jīng)過濕度、溫度、光照穩(wěn)定性考察結(jié)果如下1、濕度試驗條件80％相對濕度 40℃露置十天。
含量變化結(jié)果
注含量測定方法HPLC3、光照試驗條件2000nX，一周含量變化結(jié)果<
注含量測定方法HPLC4、產(chǎn)品純度對比
注含量測定方法HPLC，雜質(zhì)測定方法TLC通過上述試驗結(jié)果證明；奧美拉唑鈉水合物(I)對濕度的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于奧美拉唑鈉；對溫度和光照的穩(wěn)定性也優(yōu)于奧美拉唑鈉；產(chǎn)品純度明顯高于奧美拉唑鈉。
本發(fā)明的另一目的是提供了奧美拉唑鈉水合物(I)的制備方法。(見反應(yīng)式二) OM為奧美拉唑本發(fā)明的奧美拉唑鈉水合物的制備方法包括下列步驟(1)按次序分別用NaCl溶液、NaOH溶液及水處理D201樹脂；(2)將處理過的樹脂裝入離子交換柱內(nèi)，并用乙醇充滿全柱；(3)奧美拉唑溶于醇后，將奧美拉唑乙醇溶液從離子交換柱的上端進入上述離子交換柱進行吸附；(4)MOH溶于含水醇，將此溶液從離子交換柱的下端壓入步驟(3)的離子交換柱內(nèi)；(5)從步驟(4)離子交換柱的上端收集奧美拉唑鈉溶液、減壓濃縮至1/4體積，加入2倍量有機溶劑析出固體，過濾、干燥制得奧美拉唑鈉水合物。
上述制備方法步驟(2)中所用的醇可以為C1-C3的醇類；步驟(4)中的MOH可以為NaOH、KOH、或LiOH；步驟(5)中的有機溶劑可以為石油醚或C5-C8的烷烴。
本發(fā)明的制備方法中使用的離子交換柱裝置見圖22圖22 離子交換柱裝置其中1.盛奧美拉唑醇溶液容器2.多孔壓板3.D201陰離子交換樹脂4.多孔托板5.盛堿溶液容器本發(fā)明的奧美拉唑鹽水合物與奧美拉唑鹽有同樣的治療作用，可用于制備靜脈注射用的凍干粉劑和口服制劑治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。該類制劑的穩(wěn)定性好。本發(fā)明提供的奧美拉唑鹽制備方法工藝簡單、產(chǎn)品純度高、不含毒性殘留溶劑，并且可以用粗制的奧美拉唑產(chǎn)品直接制備奧美拉唑鹽水合物，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
實例一、制備奧美拉唑鈉水合物在一根1.4cm×150cm的玻璃管柱中(下端連接一活塞，上端連接一支咀)，充滿經(jīng)堿處理過的D201樹脂(160克)。(裝置見圖22)先用無水乙醇從上端加入柱內(nèi)，待柱中充滿乙醇后，打開下端活塞，控制放出量，保持乙醇充滿全柱，當上端乙醇加完時，立即關(guān)閉下端活塞。將34.5g(0.1mol)奧美拉唑溶于700ml乙醇中，從柱上端加入，同時打開下端活塞，調(diào)節(jié)流出量，使上述溶液在5-6小時內(nèi)通過柱，繼續(xù)加入適量無水乙醇洗柱，以去除雜質(zhì)。保持乙醇充滿全柱，關(guān)閉下端活塞。在(1)容器內(nèi)加入3.2gNaOH與800ml95％乙醇的溶液。從下端壓入柱內(nèi)，并開啟下端活塞，凋節(jié)壓入速度，控制柱上端流出量在每小時100ml，結(jié)束后用200ml95％乙醇繼續(xù)通過柱。從上端收集高純度奧美拉唑鈉乙醇溶液900ml，(去除開始流出液200ml)，將此溶液壓濃縮至殘留體積200ml，加入400ml正己烷，攪拌，固體析出后，冷卻至5℃，攪拌6小時，抽濾，固體用乙醇正己烷混合溶劑洗滌，40℃減壓干燥，得奧美拉唑鈉水合物30g，純度99.5％。(HPLC法測定含量，以去水干品計算)。
實例二、制備奧美拉唑鈉水合物在一根4.7cm×200cm的玻璃管柱中，裝置如實例1先用無水乙醇從上端(2)加入柱內(nèi)，待柱中充滿乙醇后，打開下端活塞，控制放出量，保持乙醇充滿全柱，當上端乙醇加完時，立即關(guān)閉下端活塞。將1.035kg(3mol)奧美拉唑溶于20L無水乙醇中，從柱上端(2)中加入，同時打開下端活塞，凋節(jié)流出量，使上述溶液在5-6小時內(nèi)通過柱。繼續(xù)加入無水乙醇洗柱，以去除雜質(zhì)，保持乙醇充滿全柱，關(guān)掉下端活塞。在(1)容器內(nèi)加入72gNaOH與9L95％乙醇的溶液，從下端壓入柱內(nèi)，并開啟下端活塞，調(diào)節(jié)壓入速度，控制柱上端流出量在每小時2L，結(jié)束后用5L95％繼續(xù)通過柱。從上湍收集高純度奧美拉唑鈉乙醇溶液，(去除開始流出液3.2L)將此溶液減壓濃縮至體積5L，加入10L正己烷，攪拌，固體析出后，冷卻至5℃，攪拌5小時，抽濾，固體用乙醇正己烷混合溶液洗滌，40℃減壓干燥，得奧美拉唑鈉水合物0.65kg。
繼續(xù)在交換柱(2)容器內(nèi)投入0.62kg奧美拉唑與12L無水乙醇溶液重復(fù)如上操作，可連續(xù)生產(chǎn)高純度奧美拉唑鈉水合物的產(chǎn)品。
實例三、制備奧美拉唑鉀水合物在一根1.4cm×150cm的玻璃管柱中，(裝置見圖22)。先用無水乙醇從上端加入柱內(nèi)，待柱中充滿乙醇后，打開下端活塞，控制放出量，保持乙醇充滿全柱。當上端乙醇加完時，立即關(guān)閉下端活塞。將34.5克(0.1mol)奧美拉唑溶于700ml乙醇中，從柱上端加入，同時打開下端活塞，調(diào)節(jié)流出量，使上述溶液在5-6小時內(nèi)通過柱。繼續(xù)加入適量無水乙醇洗柱，以去除雜質(zhì)。保持乙醇充滿全柱，關(guān)閉下端活塞。在(1)容器內(nèi)加入KOH4.48g與800ml95％乙醇的溶液，從下端壓入柱內(nèi)，并開啟下端活塞，調(diào)節(jié)壓入速度，控制柱上端流出量在每小時100ml，結(jié)束后，用200ml95％乙醇繼續(xù)通過柱。從上端收集高純度奧美拉唑鉀乙醇溶液900ml，(去除開始流出液200ml)，將此溶液減壓濃縮至體積200ml，加入400ml正己烷，攪拌，固體析出后，冷卻至5℃，攪拌6小時，抽濾，固體用乙醇正乙烷混合溶劑洗滌，40℃減壓干燥，得奧美拉唑鉀水合物31g，純度99.5％(HPLC法測定含量，以去水干品計算)。
權(quán)利要求
1.一種具有式I的奧美拉唑鹽水合物(5-甲氧基-2-[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)]-1H-苯并咪唑鹽水合物)，其特征在于該水合物內(nèi)含有結(jié)晶水。 其中M為Na、K、Li；n＝1-3的整數(shù)。
2.一種如權(quán)利要求1所述的具有式I的奧美拉唑鹽水合物的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)按次序分別用NaCl溶液、NaOH溶液及水處理D201樹脂；(2)將處理過的樹脂裝入離子交換柱內(nèi)，并用乙醇充滿全柱；(3)奧美拉唑溶于醇后，將奧美拉唑乙醇溶液從離子交換柱的上端進入上述離子交換柱進行吸附；(4)MOH溶于含水醇，將此溶液從離子交換柱的下端壓入步驟(3)的離子交換柱內(nèi)；(5)從步驟(4)離子交換柱的上端收集奧美拉唑鈉溶液、減壓濃縮至1/4體積，加入2倍量有機溶劑析出固體，過濾、干燥制得奧美拉唑鈉水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式I的奧美拉唑鹽水合物的制備方法，其特征在于其中步驟(2)所用的醇可以為C1-C3的烷基醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式I的奧美拉唑鹽水合物的制備方法，其特征在于其中步驟(4)的MOH可以為NaOH、KOH或LiOH。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式I的奧美拉唑鹽水合物的制備方法，其特征在于其中步驟(5)的有機溶劑可以為石油醚或C5-C8的烷烴。
全文摘要
本發(fā)明涉及奧美拉唑鹽水合物及其制備方法。奧美拉唑鹽是一種優(yōu)良的胃酸抑制劑，但因為穩(wěn)定性不好和殘留溶劑毒性較大，使臨床應(yīng)用受到影響。本發(fā)明提供的奧美拉唑鹽水合物，穩(wěn)定性好、純度高，不含毒性殘留溶劑，可用于制備靜脈注射用的凍干粉劑和口服制劑，治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/12GK1136564SQ95111640
公開日1996年11月27日 申請日期1995年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月25日
發(fā)明者嚴益民, 葛紀龍, 屠永銳 申請人:常州市第四制藥廠