本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種吡唑類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

吡唑類化合物作為一種合成其他醫(yī)藥化合物的中間體，廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工、醫(yī)藥、有機(jī)合成等領(lǐng)域。

肼與1,3-二羰基類化合物發(fā)生knorr脫水縮合，是一種方便的合成吡唑類化合物的通用方法。這種方法簡便高效，在吡唑類化合物的工業(yè)生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用，然而knorr反應(yīng)本身所存在的區(qū)域選擇性問題導(dǎo)致其副反應(yīng)難以避免，異構(gòu)體較多，嚴(yán)重影響其工業(yè)化生產(chǎn)中產(chǎn)品收率和純度的提高。另外在工業(yè)化生產(chǎn)中，由于在反應(yīng)過程中反應(yīng)體系放出大量的熱量，局部的散熱不均勻極易導(dǎo)致異構(gòu)體雜質(zhì)水平較大；以及在試劑操作中，需要緩慢地滴加物料并且不斷強(qiáng)烈攪拌以控制反應(yīng)放熱過快和過于劇烈，防止反應(yīng)器溫度過高，引起生產(chǎn)事故。但是緩慢滴加物料防止反應(yīng)器溫度過高，導(dǎo)致反應(yīng)時間延長，工業(yè)化生產(chǎn)周期變長，導(dǎo)致生產(chǎn)效率低下。

因此，本領(lǐng)域亟需一種反應(yīng)時間短、區(qū)域選擇性高、安全性高、工藝易于控制以及生產(chǎn)成本低的吡唑化合物的制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中使用常規(guī)合成方法合成吡唑類化合物時副反應(yīng)嚴(yán)重、反應(yīng)周期長、生產(chǎn)效率及生產(chǎn)成本低下等問題，因而提供一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的吡唑類化合物的制備方法，本發(fā)明的制備方法利用微通道反應(yīng)器進(jìn)行，反應(yīng)時間極短，反應(yīng)條件控制精準(zhǔn)，安全性高，適合于產(chǎn)品的快速制備，能夠連續(xù)生產(chǎn)，成本低，并且利用微通道反應(yīng)器制備吡唑類化合物，反應(yīng)的區(qū)域選擇性高，目標(biāo)化合物純度好，更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

在吡唑類化合物的合成中，Knorr反應(yīng)的區(qū)域選擇性一直是難以攻克的問題。本申請的發(fā)明人創(chuàng)造性地使用微通道反應(yīng)器(又名微反應(yīng)器，意指利用精密加工技術(shù)制造的特征尺寸在10-300μm(或1000μm)之間的微型反應(yīng)器，可將化學(xué)反應(yīng)控制在微小空間進(jìn)行)，來進(jìn)行吡唑類化合物的合成，顯著改善了此類反應(yīng)區(qū)域選擇性差的問題，是針對吡唑類化合物的常規(guī)合成工藝的一項重大突破。

本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的。

本發(fā)明提供了一種如式III所示的吡唑類化合物的制備方法，其包括如下步驟：將如式I所示的化合物和如式II所示的化合物分別經(jīng)不同管道通入微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，即可；其中，反應(yīng)溫度為10-60℃；

其中，R¹為C₁-C₄的烷基；R²和R³各自獨(dú)立地為鹵素；R⁴為甲基或苯基。

本發(fā)明中，所述的C₁-C₄的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，所述的鹵素優(yōu)選為F、Cl或Br。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的化合物優(yōu)選其中R²和R³均為F或均為Cl，R¹為甲基或乙基；進(jìn)一步優(yōu)選如式I所示的化合物為如下任一：

本發(fā)明中，所述的微通道反應(yīng)器可為本領(lǐng)域常規(guī)所述的可適用于液-液均相反應(yīng)的微通道反應(yīng)器；本發(fā)明優(yōu)選內(nèi)設(shè)若干模塊的微通道反應(yīng)器，包括換熱模塊、混合模塊和反應(yīng)模塊等；進(jìn)一步優(yōu)選內(nèi)設(shè)兩個換熱模塊，一個混合模塊和一個反應(yīng)模塊(如附圖1所示)的微通道反應(yīng)器。其中，所述的模塊材質(zhì)一般為耐腐蝕、耐壓的材料，本發(fā)明優(yōu)選特種玻璃，單晶硅，陶瓷，耐酸材料，涂有耐腐涂層的不銹鋼，涂有耐腐涂層的金屬合金，聚四氟乙烯或碳復(fù)合材料等。

本發(fā)明中，所述的微通道反應(yīng)器優(yōu)選英國Vapourtec公司生產(chǎn)的微通道反應(yīng)器(如Vapourtec E-Series微通道反應(yīng)器)，美國康寧公司生產(chǎn)的微通道反應(yīng)器(如Advanced-Flow^TM Reactors-AFR微通道反應(yīng)器)，或荷蘭Chemtrix BV公司生產(chǎn)的反應(yīng)器(如Labtrix微通道反應(yīng)器)等，進(jìn)一步優(yōu)選康寧Advanced-Flow^TM Reactors-AFR微通道反應(yīng)器，更進(jìn)一步優(yōu)選康寧Advanced-Flow^TM Reactors-AFR G1微通道反應(yīng)器，其集成了混合模塊和反應(yīng)模塊，微通道內(nèi)徑為1mm-5mm，溫度-30-200℃，材質(zhì)為玻璃，壓力范圍高至1.8MPa。

本發(fā)明中，將所述的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物分別通入微通道反應(yīng)器時，按照本領(lǐng)域常規(guī)所述的，一般以有機(jī)溶液或水將其進(jìn)行稀釋后，再分別經(jīng)不同的計量泵通入所述的微通道反應(yīng)器。其中，所述的有機(jī)溶劑可采用本領(lǐng)域進(jìn)行所述反應(yīng)常規(guī)所用的極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選二甲苯和/或甲苯。所述的稀釋倍數(shù)可為本領(lǐng)域使用微通道反應(yīng)器進(jìn)行此類反應(yīng)常規(guī)所用。

本發(fā)明中，優(yōu)選將如式I所示的化合物配置成其甲苯或二甲苯溶液通入微通道反應(yīng)器；優(yōu)選將如式II所示的化合物以水或甲苯稀釋通入微通道反應(yīng)器，根據(jù)如式II所示的化合物在相關(guān)溶劑中的溶解度性質(zhì)，可配置成其均相溶液或懸濁液通入微通道反應(yīng)器。

以下對于所述的如式I所示的化合物和所述的如式II所示的化合物在所述的微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)的相關(guān)描述中，當(dāng)提及所述的如式I所示的化合物時，均指其相應(yīng)的有機(jī)溶液，當(dāng)提及所述的如式II所示的化合物時，均指其相應(yīng)的有機(jī)溶液或懸濁液。

本發(fā)明中，所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選15-55℃，進(jìn)一步優(yōu)選20-40℃，更進(jìn)一步優(yōu)選20-35℃。

本發(fā)明中，當(dāng)所述的微通道反應(yīng)器集合了換熱模塊、混合模塊和反應(yīng)模塊時，所述的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物分別經(jīng)計量泵通入微通道反應(yīng)器的換熱模塊中，再同步進(jìn)入混合模塊形成混合物，最后流入反應(yīng)模塊進(jìn)行反應(yīng)。所述的換熱模塊、混合模塊和反應(yīng)模塊的溫度均為10-60℃，優(yōu)選15-55℃，進(jìn)一步優(yōu)選20-40℃，更進(jìn)一步優(yōu)選20-35℃。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的摩爾比可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的摩爾比；本發(fā)明優(yōu)選1:1-1:1.6，進(jìn)一步優(yōu)選1:1-1:1.2，更進(jìn)一步優(yōu)選1:1.05～1:1.1。所述的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的摩爾比可以通過兩者輸入微通道反應(yīng)器的流速比來進(jìn)行控制，所述的流速比與所述的摩爾比之間的換算關(guān)系如下：所述的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的摩爾比＝(V_a×ρ_a/M_a):(V_b×ρ_b/M_b)，其中V_a表示所述的如式I所示的化合物的流速，ρ_a表示所述的如式I所示的化合物的密度，M_a表示如式I所示的化合物的相對分子質(zhì)量，V_b表示所述的如式II所示的化合物的流速，ρ_b表示所述的化合物II的密度，M_b表示所述的如式II所示的化合物的相對分子質(zhì)量；ρ_a和ρ_b的單位一致。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的流速在所述的微通道反應(yīng)器本身的流速允許的范圍之內(nèi)，可為本領(lǐng)域采用微通道反應(yīng)器進(jìn)行此類反應(yīng)常規(guī)所用的流速；其中，所述的如式I所示的化合物的流速優(yōu)選為0.01-60mL/min，進(jìn)一步優(yōu)選為20-30mL/min，更進(jìn)一步優(yōu)選為25mL/min。所述的如式II所示的化合物的流速優(yōu)選為0.01-60mL/min，進(jìn)一步優(yōu)選為4-10mL/min，更進(jìn)一步優(yōu)選為4.5-5mL/min，如4.3mL/min。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的流速比可采用微通道反應(yīng)器進(jìn)行此類反應(yīng)常規(guī)所用的流速比，本發(fā)明優(yōu)選為10:1-1:1，進(jìn)一步優(yōu)選5:1-3:1，更進(jìn)一步優(yōu)選25:4.3-4:1。

本發(fā)明中，所述的反應(yīng)停留時間可設(shè)置為本領(lǐng)域在微通道反應(yīng)器條件下進(jìn)行此類反應(yīng)的常規(guī)反應(yīng)停留時間，本發(fā)明優(yōu)選為10-600s，進(jìn)一步優(yōu)選為20-390s，更進(jìn)一步優(yōu)選為200-210s、230-240s、240-360s、或290-300s。其中，所述的反應(yīng)停留時間為本領(lǐng)域的常規(guī)術(shù)語，一般指反應(yīng)物料從進(jìn)入微通道反應(yīng)器開始在微通道反應(yīng)器內(nèi)停留的時間。

本發(fā)明中，優(yōu)選所述的制備方法包括下述步驟：將所述的如式I所示的化合物的甲苯或二甲苯溶液，和所述的如式II所示的化合物的水溶液或甲苯懸濁液分別通過計量泵通入康寧Advanced-Flow^TM Reactors-AFR G1微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，設(shè)定溫度10-60℃；控制二者流速為0.01-60mL/min，且二者流速比為10:1-1:1，反應(yīng)停留時間為10-600s，即可。具體反應(yīng)工藝流程可參考圖1中合成吡唑類化合物的反應(yīng)工藝流程圖。

本發(fā)明中，所述的制備方法優(yōu)選還包括后處理過程，所述的后處理過程可采用本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)后處理操作和條件，本發(fā)明優(yōu)選包括如下步驟：將反應(yīng)液分層，分去廢水層，加入30％氫氧化鈉和水，升溫至60-65℃，在60-65℃保溫1小時，取樣檢測，分層，水層進(jìn)行下步酸化處理，有機(jī)層進(jìn)入溶劑回收系統(tǒng)。向反應(yīng)器中投鹽酸和水，升溫至70-80℃，滴加上述水層，溫度保持在70-80℃，2h內(nèi)滴畢，pH<2，保溫15min，降溫到室溫保溫30min，過濾，用水洗滌，濕品用水和異丙醇打漿，過濾洗滌，濕品干燥：真空，夾套溫度<60℃，得干品。

在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：1、該反應(yīng)工藝為連續(xù)流反應(yīng)，反應(yīng)時間縮短為幾秒至幾分鐘，提高了產(chǎn)率，顯著提高了反應(yīng)效率和生產(chǎn)效率；2、原料在微通道反應(yīng)器中混合效果極佳，溫度易控制，并且無需常規(guī)攪拌，簡化了設(shè)備，減少了生產(chǎn)能耗；3、該工藝采用的微通道反應(yīng)器傳質(zhì)傳熱效果更佳，保持了溫度的恒定，避免了局部過熱，減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生；4、該方法可以依靠流體本身的動能進(jìn)行傳質(zhì)傳熱，無需常規(guī)反應(yīng)器的機(jī)械攪拌過程，亦無需反應(yīng)通道外的繼續(xù)反應(yīng)過程就可以獲得高于常規(guī)反應(yīng)器的收率；5、與傳統(tǒng)工藝相比，該工藝具有反應(yīng)條件精確控制，連續(xù)生產(chǎn)，而且在極短的時間內(nèi)完成轉(zhuǎn)化，減少了副產(chǎn)物的形成等優(yōu)點；同時避免了反應(yīng)過程中溫度和濃度的波動，更為安全。

附圖說明

圖1為本發(fā)明合成吡唑類化合物的反應(yīng)工藝流程圖。

圖2為本發(fā)明所使用的康寧微通道反應(yīng)器的工藝流程示意圖。

其中，1和2表示原料罐，3和4表示計量泵，5和6表示截止閥，7表示Corning微通道反應(yīng)器，8表示收集罐。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

如無特別說明，下述實施例均采用康寧Advanced-Flow^TM Reactors-AFR G1微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，其集成了混合模塊和反應(yīng)模塊，微通道內(nèi)徑為1mm-5mm，溫度-30-200℃，材質(zhì)為玻璃，壓力范圍高至1.8MPa。原料均由計量泵輸入微通道反應(yīng)系統(tǒng)，物料的投料量均通過改變流量進(jìn)行控制，其物料管線上(即原料罐到微通道反應(yīng)器出料口之間的管線)安裝有壓力表，安全閥，單向閥，背壓閥等。具體的操作步驟可參照圖2進(jìn)行。

如無特別說明，下述實施例1、4-12中所檢測到的異構(gòu)體為

實施例1：

1、原料配制：稱取化合物a(31.5g,0.142mol)配置其二甲苯溶液(80.0mL)，放入容器中，攪拌使其混合均勻密封，放于原料罐1；稱取化合物b(40％甲基肼水溶液,17.2g,0.149mol,19.8mL)，放于原料罐2中；

2、利用本發(fā)明的裝置圖2，按照下述步驟：(1)將原料罐1中化合物a的二甲苯溶液通過計量泵3進(jìn)入Corning微通道反應(yīng)器7，原料罐2中的40％甲基肼水溶液通過計量泵4進(jìn)入Corning微通道反應(yīng)器7；(2)設(shè)定各計量泵3和計量泵4控制化合物a的二甲苯溶液和40％甲基肼水溶液分別為20mL/min和5.0mL/min，設(shè)定換熱器溫度為25℃，反應(yīng)停留時間240s；(3)反應(yīng)通道上通過截止閥5和6來防止物料的倒流；(4)在經(jīng)過Corning微通道反應(yīng)器7混合反應(yīng)后，產(chǎn)物連續(xù)出料收集到收集罐8中，產(chǎn)物經(jīng)過LC分析。

3、反應(yīng)產(chǎn)物中化合物c的純度為89.6％(LC分析結(jié)果請見表3)，收率85.7％。

實施例2：

1、原料配制：稱取化合物d(36.2g,0.142mol)配制其甲苯溶液(180.0mL)，放入容器中，攪拌使其混合均勻密封，放于原料罐1；稱取化合物e(苯肼,16.9g,0.156mol)，配制成其甲苯懸濁液(60.0mL)，放于原料罐2中；

2、利用本發(fā)明的裝置圖2，按照下述步驟：(1)將原料罐1中化合物d的甲苯溶液通過計量泵3進(jìn)入Corning微通道反應(yīng)器7，原料罐2中的苯肼的甲苯懸濁液通過計量泵4進(jìn)入Corning微通道反應(yīng)器7；(2)設(shè)定各計量泵3和計量泵4控制化合物d的甲苯溶液和苯肼的甲苯懸濁液分別為30mL/min和10.0mL/min，設(shè)定換熱器溫度為55℃，反應(yīng)停留時間360s；(3)反應(yīng)通道上通過截止閥5和6來防止物料的倒流；(4)在經(jīng)過Corning微通道反應(yīng)器7混合反應(yīng)后，產(chǎn)物連續(xù)出料收集到收集罐8中，產(chǎn)物經(jīng)過LC分析。

3、反應(yīng)產(chǎn)物中化合物f的純度為96.3％(LC分析結(jié)果)，收率91.7％。

實施例3：

1、原料配制：稱取化合物g(41.6g,0.200mol)配制其甲苯溶液(160.0mL)，放入容器中，攪拌使其混合均勻密封，放于原料罐1；稱取化合物b(40％甲基肼水溶液,24.2g,0.210mol,27.8mL)，放于原料罐2中；

2、利用本發(fā)明的裝置圖2，按照下述步驟：(1)將原料罐1中化合物g的甲苯溶液通過計量泵3進(jìn)入Corning微通道反應(yīng)器7，原料罐2中的40％甲基肼水溶液通過計量泵4進(jìn)入Corning微通道反應(yīng)器7；(2)設(shè)定各計量泵3和計量泵4控制化合物g的甲苯溶液和40％甲基肼水溶液分別為25mL/min和4.3mL/min，設(shè)定換熱器溫度為40℃，反應(yīng)停留時間390s；(3)反應(yīng)通道上通過截止閥5和6來防止物料的倒流；(4)在經(jīng)過Corning微通道反應(yīng)器7混合反應(yīng)后，產(chǎn)物連續(xù)出料收集到收集罐8中，產(chǎn)物經(jīng)過LC分析。

3、反應(yīng)產(chǎn)物中化合物h的純度為92.6％(LC分析結(jié)果)，收率88.0％。

實施例4：

1、原料配制：稱取化合物a(31.5g,0.142mol)配置其二甲苯溶液(80.0mL)，放入容器中，攪拌使其混合均勻密封，放于原料罐1；稱取化合物b(40％甲基肼水溶液,17.2g,0.149mol,19.8mL)，放于原料罐2中；

2、利用本發(fā)明的裝置圖2，按照下述步驟：(1)將原料罐1中化合物a的二甲苯溶液通過計量泵3進(jìn)入Corning微通道反應(yīng)器7，原料罐2中的40％甲基肼水溶液通過計量泵4進(jìn)入Corning微通道反應(yīng)器7；(2)設(shè)定各計量泵3和計量泵4控制化合物a的二甲苯溶液和40％甲基肼水溶液分別為20mL/min和5.0mL/min，設(shè)定換熱器溫度為35℃，反應(yīng)停留時間240s；(3)反應(yīng)通道上通過截止閥5和6來防止物料的倒流；(4)在經(jīng)過Corning微通道反應(yīng)器7混合反應(yīng)后，產(chǎn)物連續(xù)出料收集到收集罐8中，產(chǎn)物經(jīng)過LC分析。

3、反應(yīng)產(chǎn)物中化合物c的純度為89.6％(LC分析結(jié)果請見表3)。

實施例5-12：考察微通道反應(yīng)器工藝中溫度和反應(yīng)停留時間對反應(yīng)的影響

實施例5-12中，除下述表格1和2中所示的參數(shù)外，其他參數(shù)均與實施例1完全相同，并按照實施例1中的工藝過程進(jìn)行反應(yīng)(其產(chǎn)品LC分析結(jié)果請見表1、2)。

表1微通道反應(yīng)器工藝中溫度對反應(yīng)影響的數(shù)據(jù)表

表2微通道反應(yīng)器工藝中反應(yīng)停留時間對反應(yīng)影響的數(shù)據(jù)表

對比例1：

向反應(yīng)器中投入二甲苯100.0g、40％甲基肼水溶液(17.2g,0.149mol,19.8mL)，在25℃下滴加化合物a的二甲苯溶液(31.5g，0.0.142mol,二甲苯100.0g)，在25℃下30min內(nèi)滴完，保溫15min，分層，有機(jī)層中加入2％的氫氧化鈉氯化鈉溶液洗滌溫度保持在19-21℃，有機(jī)層送測LC分析(其分析結(jié)果請見表3)。將反應(yīng)液分層，分去廢水層，加入30％氫氧化鈉和水，升溫至60-65℃，在60-65℃保溫1小時，取樣檢測，分層，水層進(jìn)行下步酸化處理，有機(jī)層進(jìn)入溶劑回收系統(tǒng)。向反應(yīng)器中投鹽酸和水，升溫至70-80℃，滴加上述水層，溫度保持在70-80℃，2h內(nèi)滴畢，pH<2，保溫15min，降溫到室溫保溫30min，過濾，用水洗滌，濕品用水和異丙醇打漿，過濾洗滌，濕品干燥：真空，夾套溫度<60℃，得干品。

對比例2：

向反應(yīng)器中投入二甲苯100.0g、40％甲基肼水溶液(17.2g,0.149mol,19.8mL)，在35℃下滴加化合物a的二甲苯溶液(31.5g，0.0.142mol,二甲苯100.0g)，在35℃下30min內(nèi)滴完，保溫15min，分層，有機(jī)層中加入2％的氫氧化鈉氯化鈉溶液洗滌溫度保持在19-21℃，有機(jī)層送測LC分析(其分析結(jié)果請見表3)。將反應(yīng)液分層，分去廢水層，加入30％氫氧化鈉和水，升溫至60-65℃，在60-65℃保溫1小時，取樣檢測，分層，水層進(jìn)行下步酸化處理，有機(jī)層進(jìn)入溶劑回收系統(tǒng)。向反應(yīng)器中投鹽酸和水，升溫至70-80℃，滴加上述水層，溫度保持在70-80℃，2h內(nèi)滴畢，pH<2，保溫15min，降溫到室溫保溫30min，過濾，用水洗滌，濕品用水和異丙醇打漿，過濾洗滌，濕品干燥：真空，夾套溫度<60℃，得干品。

表3常規(guī)工藝與微通道反應(yīng)器工藝的部分實驗數(shù)據(jù)匯總