本發(fā)明涉及一種生物活性中間體化合物的制備方法，更特別地涉及一種藥物中間體吲哚二酮化合物的制備方法，屬于藥物和有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
吲哚二酮結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和染料中，可以被用于合成多種雜環(huán)結(jié)構(gòu)化合物，例如吲哚等多種稠合雜環(huán)結(jié)構(gòu)，是非常重要的藥物合成中間體。
吲哚二酮的合成方法日益受到科學(xué)工作者的關(guān)注與重視，人們對(duì)其進(jìn)行了大量的研究，并取得了一定的成果。到目前為止，吲哚二酮的合成方法包括：吲哚的氧化、分子內(nèi)氧化等。然而，盡管有很多路線得到吲哚二酮，這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如，產(chǎn)率較低、反應(yīng)溫度高、操作復(fù)雜，或僅適用于n-取代的吲哚二酮的合成，影響其大規(guī)模生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用。因此研究吲哚二酮化合物的新的制備方法，有非常重要的意義。
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中吲哚二酮化合物制備方法存在的上述缺陷，本發(fā)明對(duì)吲哚二酮化合物的制備方法進(jìn)行了深入的研究，從而獲得一種新的吲哚二酮化合物制備方法。該方法通過本發(fā)明的制備路線設(shè)計(jì)，以及中間體乙醛酰胺化合物(ii)的制備方法中原料、催化劑和配體的綜合協(xié)同和相互促進(jìn)，從而實(shí)現(xiàn)了吲哚二酮化合物的中間體和終產(chǎn)物的高產(chǎn)率合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種吲哚二酮化合物的制備方法，包括以下步驟：i.式(i)化合物與叔丁胺在氧化劑、催化劑、堿和配體的存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到式(ii)的化合物；ii.式(ii)化合物在鹽酸存在下得到式(iii)的吲哚二酮化合物；
其中，r選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、氰基或硝基。
本發(fā)明進(jìn)一步的還提供了，式(i')化合物與叔丁胺在氧化劑、銠催化劑、堿和配體的存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到式(ii')的化合物；ii.式(ii')化合物在鹽酸存在下得到式(iii')的吲哚二酮化合物；
r選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或硝基。
本發(fā)明提供了一種吲哚二酮化合物的制備方法，所述方法包括：式(i)化合物與胺在氧化劑、催化劑、堿和配體的存在下，在溶劑中20-80℃下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌。有機(jī)將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，即得所述式(ii)化合物。式(ii)化合物在鹽酸存在下得到式(iii)的吲哚二酮化合物。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如f、cl、br或i。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述c1-c6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述c1-c6烷氧基的含義是指具有上述含義的c1-c6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述c1-c6鹵代烷基的含義是指具有上述含義的c1-c6烷基被鹵素原子部分取代或全部取代后得到的基團(tuán)。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述催化劑為銠催化劑，選自三(三苯基膦)氯化銠、三乙酰丙酮銠、二(三苯基膦)羰基氯化銠、三苯基膦羰基乙酰丙酮銠，優(yōu)選三苯基膦羰基乙酰丙酮銠。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述配體為結(jié)構(gòu)式為l1或l2的化合物
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一種，優(yōu)選三乙胺。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為二乙酸碘苯、雙(三氟乙酸)碘苯或叔丁基過氧化氫中的任意一種，最優(yōu)選為雙(三氟乙酸)碘苯。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、苯、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一種或任意多種的混合物，優(yōu)選二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺或三氯甲烷。其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(i)化合物與胺的摩爾比為1:1-3，例如可為1:1.2、1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(i)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.5，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.3。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(i)化合物與堿的摩爾比為1:1-4，例如可為1:1.5、1:2或1:3。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(i)化合物與氧化劑的摩爾比為1:2-4，例如可為1:2.5、1:3或1:3.5。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(i)化合物與配體的摩爾比為1:0.05-0.5，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.25。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(ii)化合物與鹽酸的摩爾比為1:1-20，例如可為1:5、1:10或1:15。
在本發(fā)明的所述制備方法中，步驟i.反應(yīng)溫度為40-80℃，優(yōu)選50-60℃；反應(yīng)時(shí)間為6-12小時(shí)，優(yōu)選8-10小時(shí)。
在本發(fā)明的所述制備方法中，步驟ii.反應(yīng)溫度為0-60℃，優(yōu)選20-30℃或室溫；反應(yīng)時(shí)間為0.5-12小時(shí)，優(yōu)選4-5小時(shí)。
在本發(fā)明的所述制備方法中，上述使用的所有物料均可以通過多種商業(yè)渠道而購(gòu)買得到，再此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種吲哚二酮化合物的制備方法，實(shí)現(xiàn)了吲哚二酮化合物的高產(chǎn)率合成，操作簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1
向反應(yīng)器中加入20ml二甲基亞砜和1mmol上式(i-1)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.1mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮銠、0.1mmol配體l1、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯和1mmol三乙胺，60℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮并蒸發(fā)至干，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，有機(jī)將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(ii-1)化合物，產(chǎn)率為96.2％。1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ9.58(s,1h,ar-h)；8.12(d,8hz,1h,ar-h)；7.03(brs,2h,nh2)；6.79(brs,1h,conh)；6.70(d,8hz,1h,ar-h)；1.40(s,9h,c(ch3)3)。
將所得式(ii-1)化合物溶于20ml四氫呋喃，加入鹽酸水溶液(5mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)，反應(yīng)完成后加入去離子水，并用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，即得式(iii-3)化合物，總產(chǎn)率為95.1％。
實(shí)施例2
向反應(yīng)器中加入20ml二甲基亞砜和1mmol上式(i-2)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.15mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮銠、0.2mmol配體l1、3mmol雙(三氟乙酸)碘苯和1.5mmol三乙胺，50℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮并蒸發(fā)至干，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，有機(jī)將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(ii-2)化合物，產(chǎn)率為95.3％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.44(s,1h,ar-h)；7.18(d,8hz,1h,ar-h)；6.71(brs,1h,conh)；6.59(d,8hz,1h,ar-h)；6.23(brs,2h,nh2)；1.42(s,9h,c(ch3)3)。
將所得式(ii-2)化合物溶于20ml四氫呋喃，加入鹽酸水溶液(5mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)完成后加入去離子水，并用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，即得式(iii-2)化合物，總產(chǎn)率為94.4％。
實(shí)施例3
向反應(yīng)器中加入20ml二甲基亞砜和1mmol上式(i-3)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.1mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮銠、0.1mmol配體l2、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯和1.5mmol三乙胺，60℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮并蒸發(fā)至干，將殘余物溶于氯仿中，用水洗滌，有機(jī)將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(ii-3)化合物，產(chǎn)率為93.8％。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.14(s,1h,ar-h)；7.12(d,8hz,1h,ar-h)；6.61(brs,1h,conh)；6.56(d,8hz,1h,ar-h)；6.08(brs,2h,nh2)；2.19(s,3h,ch3)；1.41(s,9h,c(ch3)3)。
將所得式(ii-2)化合物溶于20ml四氫呋喃，加入鹽酸水溶液(5mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)完成后加入去離子水，并用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，即得式(iii-2)化合物，總產(chǎn)率為92.7％。
實(shí)施例4-5：
將實(shí)施例1中的催化劑三苯基膦羰基乙酰丙酮銠替換為三(三苯基膦)氯化銠，其它操作均相同制備式(ii-1)化合物，從而得到實(shí)施例4。
將實(shí)施例2中的催化劑三苯基膦羰基乙酰丙酮銠替換為三乙酰丙酮銠，其它操作均相同制備式(ii-2)化合物，從而得到實(shí)施例5。
結(jié)果如下表1所示。
表1
上述結(jié)果表明，使用銠催化劑時(shí)，式(ii)化合物產(chǎn)物也能獲得較高的產(chǎn)率，而使用三苯基膦羰基乙酰丙酮銠作為催化劑時(shí)獲得產(chǎn)物產(chǎn)率最高，三苯基膦羰基乙酰丙酮銠作為催化劑能夠取得優(yōu)異的催化效果，作為本發(fā)明制備方法催化劑的優(yōu)選。
實(shí)施例6-7：
1、將實(shí)施例1中的雙(三氟乙酸)碘苯替換為二乙酸碘苯，其它操作均相同制備式(ii-1)化合物，從而得到實(shí)施例6。
2、將實(shí)施例1中的雙(三氟乙酸)碘苯替換為叔丁基過氧化氫，其它操作均相同制備式(ii-1)化合物，從而得到實(shí)施例7。
結(jié)果如下表2所示。
表2
可以看出，雙(三氟乙酸)碘苯作為在氧化劑具有較好的產(chǎn)率效果，而其它氧化劑會(huì)導(dǎo)致式(ii)化合物產(chǎn)率的降低。
實(shí)施例8-10：
1、將實(shí)施例1中的三乙胺替換為氫氧化鈉，其它操作均相同制備式(ii-1)化合物，從而得到實(shí)施例8。
2、將實(shí)施例1中的三乙胺替換為碳酸鉀，其它操作均相同制備式(ii-1)化合物，從而得到實(shí)施例9。
3、將實(shí)施例1中的三乙胺替換為吡啶，其它操作均相同制備式(ii-1)化合物，從而得到實(shí)施例10。
結(jié)果如下表3所示。
表3
由此可見，使用三乙胺在本發(fā)明的制備方法中得到最好的效果，其它堿導(dǎo)致式(ii)化合物產(chǎn)率和總產(chǎn)率有顯著的降低。
上述實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。同時(shí)，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。