發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。本發(fā)明涉及一類用于治療或預(yù)防組織蛋白酶依賴性病癥的化合物及其藥物組合物。這些化合物及包含這些化合物的組合物可以用作骨吸收抑制劑來治療相關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
：：骨質(zhì)疏松是老年人尤其是絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女中的一種常見病、多發(fā)病。隨著當(dāng)代疾病譜的改變，who把骨質(zhì)疏松癥列為中老年三大疾病之一，在常見病中居第7位。大約50％年滿50歲的婦女和20％的男性遭受骨質(zhì)疏松引起的骨折。目前治療骨質(zhì)疏松的常見藥物有抗骨吸收藥物、促進(jìn)骨形成藥物、前兩者的雙重作用藥物、生物藥或其他藥物，但藥物大多副作用較大，新型的治療藥物處于急需中。組織蛋白酶(cathepsin)是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成員，在生物界已發(fā)現(xiàn)20余種，在人體中主要存在11種，它們與人類腫瘤、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎等多種重大疾病密切相關(guān)。組織蛋白酶的主要亞型有組織蛋白酶b、f、h、l、k、s、w和z。組織蛋白酶s主要表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞中，因組織蛋白酶s調(diào)節(jié)抗原提呈作用，所以被認(rèn)為是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要靶點。組織蛋白酶l參與許多特殊的生理過程，如激素原的激活、抗原呈遞、組織器官的發(fā)育等。組織蛋白酶b在肝、脾、腎、骨、神經(jīng)細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等都有分布，以酶原的形式貯存在溶酶體中，參與許多特殊的生理過程，如激素原的激活、抗原呈遞、組織器官發(fā)育等。組織蛋白酶k(其已知也被縮寫為catk)也被稱為組織蛋白酶o和組織蛋白酶o2。組織蛋白酶k選擇性地大量表達(dá)于破骨細(xì)胞，其生理作用底物正是在有機(jī)骨基質(zhì)中含量達(dá)95％的i型膠原，除此之外它還能降解骨基質(zhì)中的骨橋接素和骨連接素，是破骨細(xì)胞中表達(dá)量最高、溶骨活性最強(qiáng)的一種半胱氨酸蛋白酶，它對成骨膠原的降解能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于各種酶，是骨吸收過程中的一個關(guān)鍵酶，也是近年來骨質(zhì)疏松研究中的一個熱點。在人體內(nèi)，組織蛋白酶k對生理過程的作用十分重要而且極其復(fù)雜。目前fda并未批準(zhǔn)任何一個抗組織蛋白酶k抑制劑，但有相關(guān)的組織蛋白酶k抑制劑正在進(jìn)行臨床研究。目前研究進(jìn)展較快的為默沙東的odanacatib，但由于其對組織蛋白酶s也具有較好的抑制效果，對多種組織蛋白酶的選擇性抑制效果不理想，因而在臨床研究中也出現(xiàn)了一些令人不安的副作用跡象。為了避免廣譜性抑制造成臨床以外的其它副作用，因此仍需要設(shè)計合成一些高選擇性的組織蛋白酶k抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一類用于治療或預(yù)防組織蛋白酶依賴性病癥的化合物或其藥物組合物。本發(fā)明化合物或藥物組合物對組織蛋白酶k具有較好的抑制活性，而對其他亞型如組織蛋白酶b、l和s等的抑制活性較差，表現(xiàn)出非常高的選擇性。組織蛋白酶k作為骨吸收過程中的一個關(guān)鍵酶，是近年來骨質(zhì)疏松疾病研究中的一個熱門靶點，但由于組織蛋白酶多種亞型的存在，尤其是組織蛋白酶b、l和s與組織蛋白酶k有很高的同源性，且在人體內(nèi)都有著非常重要的生理作用，組織蛋白酶k抑制劑在人體內(nèi)很容易引起脫靶效應(yīng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。 因此，如何提高組織蛋白酶k抑制劑的選擇性是開發(fā)該類抑制劑必須克服的難題。本發(fā)明化合物不僅對組織蛋白酶k有較好的抑制活性，同時對同源性高的組織蛋白酶b、l和s的抑制效果較差，表現(xiàn)出高的選擇性，降低了由于化合物選擇性引起的脫靶副作用，從而大大提高了作為組織蛋白酶k抑制劑用于治療骨質(zhì)疏松癥藥物開發(fā)的可能性。本發(fā)明提供一種化合物，其為式(i)所示化合物，或式(i)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，r1、r2、e和n具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實施方案中，r1為h、d、f、cl或br。在一些實施方案中，環(huán)e為3-8個原子組成的單環(huán)碳環(huán)、5-10個原子組成的螺碳雙環(huán)、5-10個原子組成的橋碳雙環(huán)、3-8個原子組成的單環(huán)雜環(huán)、5-10個原子組成的螺雜雙環(huán)、5-10個原子組成的橋雜雙環(huán)或5-6個原子組成的雜芳環(huán)；其中，所述的單環(huán)碳環(huán)、螺碳雙環(huán)、橋碳雙環(huán)、單環(huán)雜環(huán)、螺雜雙環(huán)、橋雜雙環(huán)和雜芳環(huán)任選獨立地被一個或多個r3所取代；所述r3具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實施方案中，環(huán)e為5-6個原子組成的單環(huán)碳環(huán)、7-10個原子組成的螺碳雙環(huán)、7-10個原子組成的橋碳雙環(huán)、5-6個原子組成的單環(huán)雜環(huán)、7-10個原子組成的螺雜雙環(huán)、7-10個原子組成的橋雜雙環(huán)或5-6個原子組成的雜芳環(huán)；其中，所述的單環(huán)碳環(huán)、螺碳雙環(huán)、橋碳雙環(huán)、單環(huán)雜環(huán)、螺雜雙環(huán)、橋雜雙環(huán)和雜芳環(huán)任選獨立地被一個或多個r3所取代；所述r3具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實施方案中，環(huán)e為以下結(jié)構(gòu)：其中，各x1、x2、y1和y3獨立地為ch2、o、s、s(＝o)、s(＝o)2或nh；各y2和y4獨立地為ch或n；所述的t、e、f、n1、r和r3具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實施方案中，環(huán)e為以下子結(jié)構(gòu)式：其中，r3、f、n1和r具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實施方案中，各r2獨立地為鹵素、氰基、硝基、鹵代c1-4烷基、c3-8環(huán)烷基、3-8個原子組成的雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-sr4a、-s(＝o)r4a、-s(＝o)2r4a、-c(＝o)r4b、-c(＝o)or4c、-or4c、-nr4dr4e或＝nr4f；其中，所述的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨立任選地被一個或多個選自氧代(＝o)、氰基、硝基、羥基、氨基、鹵素、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷基氨基的取代基所取代；其中，所述的r4a、r4b、r4c、r4d、r4e和r4f具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實施方案中，各r2獨立地為氟、氯、溴、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、咪唑啉基、惡唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫嘧啶基、1,3-惡嗪啉基、苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、-s(＝o)2r4a、-c(＝o)r4b、-c(＝o)or4c、-or4c、-nr4dr4e或＝nr4f，其中，所述的二氟甲基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、咪唑啉基、惡唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫嘧啶基、1,3-惡嗪啉基、苯基、吡咯基、吡啶基和嘧啶基獨立任選地被一個或多個選自氧代(＝o)、氰基、硝基、羥基、氨基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基的取代基所取代；其中，所述的r4a、r4b、r4c、r4d、r4e和r4f具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實施方案中，各r2獨立地為氟、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、-s(＝o)2ch3、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-oh、-och3、-nh2或＝noh，其中，所述的四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基獨立任選地被一個或多個氧代(＝o)基團(tuán)所取代。在一些實施方案中，各r3獨立地為h、氧代(＝o)、鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基或c1-4烷基氨基。在一些實施方案中，各r3獨立地為h、氧代(＝o)、氟、氯、溴、羥基、氰基、硝基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。在一些實施方案中，各r4a和r4b獨立地為h、羥基、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基或 c1-4烷基氨基；各r4c、r4d和r4e獨立地為h、c1-4烷基、鹵代c1-4烷基、c1-4烷?；騝1-4烷基磺?；?；各r4f獨立地為h、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基或鹵代c1-4烷基。在一些實施方案中，各r4a和r4b獨立地為h、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基；各r4c、r4d和r4e獨立地為h、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲基?；蚣谆酋；?；各r4f獨立地為h、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基。在一些實施方案中，n為1、2、3或4。在一些實施方案中，t為1或2。在一些實施方案中，e為0或1。在一些實施方案中，f為1、2或3。在一些實施方案中，各n1和r獨立地為0、1、2或3。另一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其為以下其中之一的結(jié)構(gòu)：或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的化合物；所述的藥物組合物可進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑和媒介物中的至少一種。一些實施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，更進(jìn)一步任選地包含選自：有機(jī)二膦酸化合物(如阿倫磷酸鈉)、雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如雷諾昔芬)、雌激素受體β調(diào)節(jié)劑(如雌二醇、結(jié)合雌激素)、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子腺苷三磷酸酶抑制劑、hmg-coa還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、成骨細(xì)胞同化劑、活性維生素d(如1α-羥維生素d(α-骨化醇)、1,25-雙羥維生素d(骨化三醇))、植物雌激素(依普拉酮)、降鈣素類(如密蓋息)、雷尼酸鍶、odanacatib、ono5334、miv-711、miv-710以及其藥用的鹽和混合物的另一種物質(zhì)。一方面，本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于抑制組織蛋白酶的活性；更進(jìn)一步地，所述的組織蛋白酶包括但不限于組織蛋白酶k。一方面，本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于處理、治療或減輕患者的組織蛋白酶依賴性疾病。一方面，本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于 治療、預(yù)防、減輕或緩解患者骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨更新異常增加、牙周疾病、牙損失、骨折、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、骨生成不完全、轉(zhuǎn)移性骨疾病、惡性高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤、多發(fā)性硬化病、重癥肌無力、牛皮癬、尋常天胞瘡、突眼性甲狀腺腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘、疼痛、動脈粥樣硬化、骨損失、股周轉(zhuǎn)異常增加、惡性腫瘤的高鈣血癥、肥胖癥或骨轉(zhuǎn)移的疾病?！敖M織蛋白酶依賴性疾病或病癥”指的是依賴于一種或多種組織蛋白酶活性的病理學(xué)病癥?！敖M織蛋白酶k依賴性疾病或病癥”指的是依賴于組織蛋白酶k的活性的病癥。與組織蛋白酶k活性有關(guān)的病癥包括骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)巰松、佩吉特氏病、骨更新異常增加、牙周疾病、牙損失、骨折、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、骨生成不完全、轉(zhuǎn)移性骨疾病、惡性高鈣血癥和多發(fā)性骨髓瘤。在用本發(fā)明所要求保護(hù)的化合物對該類病癥進(jìn)行治療時，所需的治療量將隨著特定的疾病所變化，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地對其進(jìn)行確定。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明詳細(xì)說明書定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術(shù)語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類 動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。“手性”是具有與其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子?！皩τ钞悩?gòu)體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。“非對映異構(gòu)體”是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如hplc來分離。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany，newyork；andeliel，e.andwilen，s.，“stereochemistryoforganiccompounds”，johnwiley&sons，inc.，newyork，1994。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，使用前綴d和l或r和s來表示分子關(guān)于其一個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(r)-或(s)-構(gòu)型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應(yīng)異構(gòu)體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(r)-或(s)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為e或z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法分離不同的立體異構(gòu)體。可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光 學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(hplc)。特別地，對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考jacques,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；principlesofasymmetricsynthesis(2nded.roberte.gawley,jeffreyaubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)；chiralseparationtechniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個實例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術(shù)語“c1-c4烷基”或“c1-4烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、c3烷基和c4烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時，針對該基團(tuán)所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對該變量的馬庫什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個術(shù)語與“取代或非取代的”這個術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù)語“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代；術(shù)語“任選地”不論是否位于術(shù)語“取代的”之前，表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子可以被具體取代基所取代或未取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團(tuán)可以有一個取代基在基團(tuán)的各個可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個位置能被選自具體基團(tuán)的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代?！耙粋€或多個”意指被一個或一個以上的取代基所取代，優(yōu)選地，是指被1、2、3、4、5或6個取代基所取代。當(dāng)取代基個數(shù)大于1時，所述取代基是相互獨立的，可以為相同或不同的具體取代基團(tuán)。其中，本發(fā)明所述的取代基可以是，但并不限于：氫，氧代(＝o)，烷基，氟，氯，溴，氨基，羥基，羧基，烷氧基，烷氨基，鹵代烷基，醛基，氰基，烷基?；?，烷基磺酰基，酰氨基，磺酰氨基，羥基取代的烷基，羥基取代的鹵代烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，環(huán)烷基或硝基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”包括1-12個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴基。其中一些實施例是，烷基基團(tuán)含有1-4個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團(tuán)含有1-3個碳原子。烷基基團(tuán)更進(jìn)一步的實例包括，但并不限于，甲基，乙基，丙基(包括正丙基和異丙基)，丁基(包括正丁基，2-甲基丙基，1-甲基丙基和叔丁基)等等。術(shù)語“烷基”和其前綴“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術(shù)語“鹵代烷基”表示烷基可以被一個或多個相同或不同鹵素原子所取代的情況。其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于三氟甲基，1-氯乙基，二氟甲基，二氯乙基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，2-氟-2-甲基丙基等。術(shù)語“氨基”是指-nh2。術(shù)語“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨立地被一個或兩個相同或不同的烷基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包括，但并不限于，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基等等。術(shù)語“氨基?；笔侵富鶊F(tuán)-c(＝o)nh2，其中氨基基團(tuán)(-nh2)可進(jìn)一步被一個或多個烷基基團(tuán)所取代。術(shù)語“烷基?；薄ⅰ巴榛酋；狈謩e是指基團(tuán)“烷基-c(＝o)-”和基團(tuán)“烷基-s(＝o)2-”，其中，所述的烷基具體本發(fā)明所描述的含義。烷基?；ǖ幌抻诩谆；?、乙基?；?。烷基磺?；ǖ幌抻诩谆酋；?、乙基磺?；?。本發(fā)明中所使用的術(shù)語“烷氧基”是指烷基基團(tuán)通過氧原子連接到分子的主體結(jié)構(gòu)上，其中，所述的烷基具有本發(fā)明所描述的含義。這樣的實施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。術(shù)語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”是指一價或多價的飽和或部分不飽和環(huán)，所述的環(huán)是非芳香性的，且不包含雜原子；其中，所述的碳環(huán)包括3-12個碳原子的單環(huán)或5-12個碳原子的二環(huán)或三環(huán)。具有5-12個原子的雙碳環(huán)可以是二環(huán)[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙碳環(huán)可以是二環(huán)[5,6]或[6,6]體系。合適的環(huán)烷基基團(tuán)包括，但并不限于，環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)炔基。環(huán)烷基基團(tuán)的實例進(jìn)一步包括，但絕不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊基-1-烯基，環(huán)己基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等等。術(shù)語“芳基”可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)是芳香族的，且每一個環(huán)包含3-7個原子。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用，如芳香環(huán)可以包括苯基，萘基和蒽基。術(shù)語“雜芳基”，“雜芳環(huán)”在此處可交換使用，是指在具有高至15個原子的穩(wěn)定的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是芳香性的，且至少一個環(huán)包含1至4個選自o、n和s的雜原子。這種定義范圍內(nèi)的雜芳基非限制性地包括：噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和呋喃基。如果該雜芳基包含氮原子，則應(yīng)當(dāng)清楚的是該定義也包含其相應(yīng)的n-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”，“雜環(huán)”，“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”在此處可交換使用，都是指單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)或者四環(huán)體系，其中環(huán)上一個或多個原子獨立任選地被選自n、o、s、p的雜原子所取代。所述的雜環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類。雜環(huán)體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。除非另外說明，本發(fā)明所述的雜環(huán)包括n，s或p任選地被一個或多個氧代(＝o)基團(tuán)所取代而得到像no，no2，so，so2，po，po2的基團(tuán)，同時，雜環(huán)中的-ch2-基團(tuán)可 以任選地被-c(＝o)-替代?！半s環(huán)基”同樣也包括雜環(huán)基團(tuán)與飽和或部分不飽和環(huán)或雜環(huán)并合所形成的基團(tuán)。雜環(huán)的實例包括，但并不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、環(huán)氧丙基、嗎啉基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡咯啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧戊基、二氫噻吩基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡唑基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、1,4-二噻烷基，等等。術(shù)語“螺環(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”或“螺雙環(huán)”在此處可交換使用，是指單價或多價的飽和或部分不飽和環(huán)體系，其中一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特定的環(huán)碳原子，且其中的每一個環(huán)包含3-7個原子。例如，像式i所描述的，環(huán)a和環(huán)b在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子，被稱為“螺環(huán)”或“螺雙環(huán)”。螺雙環(huán)基中的每個環(huán)都可以是碳環(huán)基或雜環(huán)基。螺雙環(huán)可以從任何雜原子或者碳原子上連接到主體結(jié)構(gòu)上，或者螺雙環(huán)與其他環(huán)稠合而形成三環(huán)或四環(huán)體系。其中，“螺碳雙環(huán)”或“螺碳雙環(huán)基”是指由碳原子組成的螺雙環(huán)基，這樣的實例包括，但并不限于，螺[4.4]壬烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3,4]辛烷基、螺[4,5]葵烷基等?！奥蓦s雙環(huán)”或“螺雜雙環(huán)基”是指所述的螺環(huán)中至少一個環(huán)包含1、2、3或4個選自n、o、s的雜原子，在此包括n或s任選地被一個或多個氧代(＝o)所取代而得到的像no，no2，so，so2的基團(tuán)，這樣的實例包括但不限于，2-氧-8-氮雜螺[4,5]癸烷基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷基、7-氧-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、4-氮雜螺[2.4]庚烷基、4-氧雜螺[2.4]庚烷基等。同時，螺雙環(huán)基中的-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(＝o)-替代。術(shù)語“橋雙環(huán)基”表示飽和或部分不飽和的橋環(huán)體系，涉及到非芳香族的雙環(huán)體系，如式j(luò)所示，即環(huán)r1與環(huán)r2共有一個烷鏈或一個雜烷鏈，其中p為1、2、3或4。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)，且其中的每一個環(huán)包含3-7個原子。橋雙環(huán)基包括橋碳雙環(huán)基和橋雜雙環(huán)基。橋雙環(huán)可以從任何雜原子或者碳原子上連接到主體結(jié)構(gòu)上，或者橋雙環(huán)與其他的環(huán)稠合而形成三環(huán)或四環(huán)體系?！皹蛱茧p環(huán)”或“橋碳雙環(huán)基”是指由碳原子組成的橋雙環(huán)基，這樣的實例包括，但并不限于，雙環(huán)[2.2.1]庚烷基等?！皹螂s雙環(huán)”或“橋雜雙環(huán)基”是指所述的橋環(huán)中至少一個環(huán)包含1、2、3或4個選自n、o、s的雜原子，在此包括n或s任選地被一個或多個氧代(＝o)所取代而得到的像no，no2，so，so2的基團(tuán)，這樣的實例包括但不限于，2-甲基-雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基等。同時，所述橋雙環(huán)基中的-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(＝o)-替代?！?-8個原子組成的碳環(huán)”、“5-10個原子組成的螺碳雙環(huán)”等描述表示組成環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)原子的個數(shù)，其中，所述的環(huán)原子包括碳原子和n、o、s、p等雜原子，原子的種類取決于所形成的具體基團(tuán)的種類。 例如，“3-8個原子組成的碳環(huán)”是指由3-8個碳原子組成的環(huán)烷基；“3-7個原子組成的雜環(huán)”是指由3-7個原子組成的雜環(huán)基，其中，所述雜環(huán)基包含1、2、3或4個選自n、o、s、p的雜原子。當(dāng)所述環(huán)結(jié)構(gòu)被具體基團(tuán)取代時，取代基的原子個數(shù)不包括在所述的環(huán)原子的個數(shù)中。例如，當(dāng)環(huán)戊烷被一個氧代(＝o)基團(tuán)取代時，氧原子不包括在環(huán)原子中。如本發(fā)明所描述的，取代基r由一個鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系代表取代基r可以在環(huán)上任何可取代或任何合理的位置進(jìn)行取代。例如，式a代表環(huán)a上任何可能被取代的位置均可被r取代，如式b，式c，式d和式e所示；同時，r也可以在環(huán)d上任意可取代的位置進(jìn)行取代，如式f中，環(huán)d具體為環(huán)b和環(huán)c所形成的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，則r可在環(huán)a、環(huán)b或環(huán)c上任何可取代的位置上進(jìn)行取代。如本發(fā)明所描述的，附著點可以在環(huán)上任何可連接的位置與分子其余部分連接。例如，式g代表a環(huán)上任何可能被連接的位置均可作為連接的點與分子的其余部分連接，如式g-1，式g-2，式g-3和式g-4所示。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…獨立地為”、“…和…各自獨立地為”和“…和…分別獨立地為”可以互換，應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項之間互相不影響。例如，式h中每個rc的具體選項可以相同，也可以不同，且相互之間所表達(dá)的具體項也不一樣；而在不同的情況中，每個k的具體選項也是可以相同的，或者不同的。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指當(dāng)給人施用時生理上可耐受的并且一般不產(chǎn)生過敏或相似不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，例如腸胃不適、眩暈等的分子實體和組合物。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指聯(lián)邦監(jiān)管機(jī)構(gòu)或國家政府批準(zhǔn)的或美國藥典或其他一般認(rèn)可的藥典上列舉的在動物中、更特別在人體中使用的。術(shù)語“載體”指與所述化合物一同施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或基質(zhì)。這些藥物載體可以是無菌液體，例如水和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水和水性溶液鹽水溶液和水性葡萄糖與甘油溶液優(yōu)選用作載體、特別是可注射溶液。適宜的藥物載體描述于e.w.martin的“remington′spharmaceuticalsciences”中。本發(fā)明的“水合物”是指本發(fā)明所提供的化合物或其鹽，其還包括化學(xué)量或非化學(xué)當(dāng)量通過非共價分子間力結(jié)合的水，也可說是溶劑分子是水所形成的締合物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。本發(fā)明的“酯”是指含有羥基的式(i)所示化合物形成的體內(nèi)可水解的酯。這樣的酯是例如在人或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體醇的藥學(xué)上可接受的酯。含有羥基的式(i)所示化合物體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)包括，但不限于，磷酸基、乙酰氧基甲氧基、2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基、烷酰基、苯甲酰基、苯甲乙?；?、烷氧基羰基、二烷基氨基甲酰基和n-(二烷基氨基乙基)-n-烷基氨基甲?；?。本發(fā)明的“氮氧化物”是指當(dāng)化合物含幾個胺官能團(tuán)時，可將1個或大于1個的氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊實例是叔胺的n-氧化物或含氮雜環(huán)氮原子的n-氧化物?？捎醚趸瘎├邕^氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺形成n-氧化物(參見advancedorganicchemistry,wileyinterscience,第4版,jerrymarch,pages)。尤其是，n-氧化物可用l.w.deady的方法制備(syn.comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(mcpba)反應(yīng)。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。本發(fā)明包括同位素標(biāo)記的化合物，它們等同于式(i)所述的那些，但一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。可以引入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽都屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物、例如引入放射性同位素(例如3h和14c)的那些可用于藥物和/或底物組織分布測定。氚、即3h和碳-14、即14c同位素是特別優(yōu)選的，因為它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。而氫原子被更重的同位素取代，例如氘、即2h，由于代謝穩(wěn)定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明式(i)所示化合物及其前體藥物一般可以這樣制備，在進(jìn)行下述流程和/或?qū)嵤├_的工藝時，用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的各種藥學(xué)上可接受的鹽形式都是有用的。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指那些鹽形式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，即它們基本上無毒并能提供所需的藥代動力學(xué)性質(zhì)、適口性、吸收、分布、代謝或排泄。其他因素，在性質(zhì)上更加實用，對于選擇也很重要，這些是：原材料的成本、結(jié)晶的容易、產(chǎn)率、穩(wěn)定性、吸濕性和結(jié)果原料藥的流動性。簡單地講，藥物組合物可以通過有效成分與藥學(xué)上可接受的載體制備得到。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,66:1-19,1977.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于， 與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，硝酸鹽等，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，丙酸鹽，乙醇酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，苯甲酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，磺基水楊酸鹽等，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽、等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和n+(c1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含n的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽；過渡金屬或其鹽包括鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺鹽，例如但不限于n,n’-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，氨，二乙醇胺和其它羥烷基胺，乙二胺，n-甲基還原葡糖胺，普魯卡因，n-芐基苯乙胺，1-對-氯芐基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷。術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”或“pg”是指一個取代基與別的官能團(tuán)起反應(yīng)的時候，通常用來阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個取代基與氨基基團(tuán)相連來阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(boc)，芐氧羰基(cbz)和9-芴亞甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛??！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-ch2ch2so2ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；?乙基，2-(對硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：tw.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991；andp.j.kocienski,protectinggroups,thieme,stuttgart,2005.在本說明書中，如果在化學(xué)名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)間存在任何差異，結(jié)構(gòu)是占優(yōu)的。本發(fā)明所使用的任何保護(hù)基團(tuán)、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認(rèn)的縮寫為準(zhǔn)，或參照iupac-iubcommissiononbiochemicalnomenclature(參見biochem.1972，11：942-944)。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范圍。具體地說，鹽是藥學(xué)上可接受 的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學(xué)或毒理學(xué)地，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動物有關(guān)。本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(i)所示化合物的中間體或式(i)所示化合物分離的對映異構(gòu)體的鹽，但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物、組合物、及其用途本發(fā)明的化合物可以單獨或優(yōu)選地與可藥用載體或稀釋劑一起，任選與公知的助劑如明礬一起在標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐的藥物組合物中被給藥于哺乳動物，優(yōu)選人。該化合物可以被口服給藥或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸給藥和局部給藥。在用于口服的片劑中，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式進(jìn)行的口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對于本發(fā)明化合物的口服應(yīng)用而言，所選擇的化合物可以被以例如片劑或膠囊的形式或水溶液或混懸液的形式進(jìn)行給藥。對于以片劑或膠囊形式進(jìn)行的口服給藥而言，可以將活性藥物成分與口服無毒的可藥用的惰性載體如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等等相合并；對于以液體形式進(jìn)行的口服給藥而言，可以將口服藥物組分與任何口服無毒的可藥用的載體如乙醇、甘油、水等等相合并。此外，當(dāng)需要或必需時，還可以向該混合物中混入適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然的糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等?？捎糜谶@些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等等。當(dāng)需要用水性混懸液來進(jìn)行口服應(yīng)用時，將活性成分與潤滑劑和混懸劑相合并。如果需要的話，可以加入某些甜味劑和/或矯味劑。對于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)應(yīng)用而言，通常制備活性成分的無菌溶液，并且應(yīng)對該溶液的ph進(jìn)行適宜的調(diào)節(jié)和緩沖。對于靜脈內(nèi)應(yīng)用而言，應(yīng)控制溶質(zhì)的總濃度以使該制劑等滲。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式來進(jìn)行給藥，所述脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)如小的單層囊、大的單層囊和多層囊?？梢杂迷S多磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。本發(fā)明的化合物還可以通過使用作為獨立載體的單克隆抗體來進(jìn)行傳遞，化合物分子被偶聯(lián)到該抗體上。本發(fā)明的化合物還可以與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物相偶聯(lián)。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯-多熔素。此外，本發(fā)明的化合物還可以與一類用于獲得藥物的控釋的可生物降解的聚合物相偶聯(lián)，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。本發(fā)明的化合物還可以與用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、骨更新異常增加、牙周疾病、牙損失、骨折、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨質(zhì)溶解、骨生成不完全、轉(zhuǎn)移性骨疾病、惡性高鈣血癥和多發(fā)性骨髓瘤的已知物質(zhì)聯(lián)用。本發(fā)明所公開的化合物與用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松或其它骨病癥的物質(zhì)的組合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能根據(jù)所涉及藥物和疾病的特性來了解哪些物質(zhì)的組合是有用的。該類物質(zhì)包括下面的物質(zhì)：有機(jī)二膦酸化合物；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié) 劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子腺苷三磷酸酶抑制劑；hmg-coa還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞同化劑，如pth；以及其可藥用的鹽和混合物。一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和有機(jī)二膦酸化合物的組合。另一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和雌激素受體調(diào)節(jié)劑的組合。另一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和雄激素受體調(diào)節(jié)劑的組合。另一種優(yōu)選的組合是本發(fā)明的化合物和成骨細(xì)胞同化劑的組合。本文所用的有機(jī)二膦酸化合物的非限制性的實例包括阿侖膦酸、英卡膦酸鈉、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、伊卡膦酸、米諾膦酸、奈立膦酸、奧帕膦酸、帕米膦酸、吡膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、和唑來膦酸以及其可藥用的鹽和酯。特別優(yōu)選的二膦酸化合物是阿侖膦酸鹽，尤其是阿侖膦酸的鈉、鉀、鈣、鎂、或銨鹽。優(yōu)選的二膦酸化合物的實例是阿侖膦酸的鈉鹽，尤其是阿侖膦酸的水合的鈉鹽。該鹽可以被整摩爾數(shù)的水或非整摩爾數(shù)的水水合。更優(yōu)選的二膦酸化合物的實例是阿侖膦酸的水合的鈉鹽，尤其是阿侖膦酸單鈉三水合物。有機(jī)二膦酸化合物的確切劑量將隨著給藥時間表、所選擇的特定二膦酸鹽、哺乳動物或人的年齡、大小、性別和身體情況、被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、以及其它相關(guān)的醫(yī)學(xué)和身體因素而變化?！斑x擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是不考慮機(jī)理，可以干擾或抑制雌激素與受體的結(jié)合的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例非限制性地包括雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、tse-424、他莫昔芬、艾多昔芬、ly353381、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2h-1-苯并吡喃-3-基)-苯基-2,2-二甲基丙酸酯和4,4’-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙。“雌激素受體β調(diào)節(jié)劑”是可以選擇性激動或拮抗雌激素受體β(erβ)的化合物。激動erβ增加了通過erβ介導(dǎo)的事件進(jìn)行的色氨酸羥化酶基因(tph，血清素合成中的關(guān)鍵酶)的轉(zhuǎn)錄?！靶奂に厥荏w調(diào)節(jié)劑”指的是不考慮機(jī)理，可以干擾或抑制雄激素與受體的結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它的5a-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和乙酸阿比特龍?！捌乒羌?xì)胞質(zhì)子腺苷三磷酸酶抑制劑”指的是質(zhì)子腺苷三磷酸酶的抑制劑，其被發(fā)現(xiàn)于破骨細(xì)胞的頂端膜上，并且已經(jīng)報道其在骨吸收過程中起著重要作用。這類抑制劑可以用作骨吸收抑制劑，用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和相關(guān)代謝疾病。“hmg-coa還原酶抑制劑”指的是3-羥基-3-甲基戊二酰-coa還原酶的抑制劑。可以使用的hmg-coa還原酶抑制劑的實例非限制性地包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀。優(yōu)選地，所述hmg-coa還原酶抑制劑選自洛伐它汀和辛伐他汀，并且最優(yōu)選地是辛伐他汀。本文所用的術(shù)語hmg-coa還原酶抑制劑包括具有hmg-coa還原酶抑制活性的化合物的所有可藥用的內(nèi)酯和打開的酸形式(即其中內(nèi)酯環(huán)被打開從而形成游離酸)以及鹽和酯形式，因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括使用該類鹽、酯、打開的酸和內(nèi)酯形式。上面所用的“整聯(lián)蛋白受體拮抗劑”指的是可以選擇性拮抗、抑制或抵消生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物，可以選擇性拮抗、抑制或抵消生理學(xué)配體與αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物，可以拮抗、抑制或抵消生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化物，以及可以拮抗、抑制、或抵消在毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的特定的整聯(lián)蛋白的活性的化合物。該術(shù)語還涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的任何組合的拮抗劑?！俺晒羌?xì)胞同化劑”指的是可以構(gòu)建骨的物質(zhì)，如pth。已經(jīng)表明甲狀旁腺激素(pth)或其氨基-末端片段和類似物的間歇性給藥可以預(yù)防、阻止、部分逆轉(zhuǎn)動物和人體內(nèi)的骨損失并刺激骨形成。本發(fā)明化合物還可與選自非甾體抗炎藥如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑、白介素-1β的抑制劑、lox/cox抑制劑、維生素d、合成的維生素d類似物、鈣、rankl抑制劑等的另一物質(zhì)聯(lián)用。″非甾體抗炎藥″或nsaids，經(jīng)環(huán)加氧酶cox-1和cox-2，可抑制從花生四烯酸到前炎性前列腺素的新陳代謝。非限定性nsaids實例包括：乙酰水楊酸、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、環(huán)氟拉嗪、依托度酸、非諾洛芬、氟吡洛芬、吲哚氯甲酰、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲丙嗪、吡羅昔康、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、二氟苯水楊酸、甲氯胺苯酸酯和苯基保泰松?！暹x擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑″或cox-2抑制劑，是指一種非甾體抗炎藥(nsaid)，可以抑制能導(dǎo)致疼痛和體內(nèi)炎癥的cox-2輔酶。cox-2抑制劑的非限定性實例包括：塞來昔布、依托考昔布，帕瑞昔布，羅非昔布，伐地昔布和魯米考昔布?！灏捉樗?1β的抑制劑″或il-1β抑制劑是通過單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其他細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性因子，它活化t-淋巴細(xì)胞并加強(qiáng)它們對有絲分裂原或免疫抗原的反應(yīng)。il-1b抑制劑的非限定性實例包括雙醋瑞因和大黃酸?！錶ox/cox抑制劑″是指參與花生四烯酸路徑的抑制劑。lox/cox抑制劑的非限定性實例是利克飛龍。"維生素d"包括但不限于維生素d3(膽鈣化醇)和維生素d2(麥角鈣化醇)，它們是天然存在的、羥基化生物活性代謝物維生素d：la-羥基維生素d；25-羥基維生素d和la,25-羥基維生素d的生物無活性前體。維生素d2和維生素d3在人類中具有相同的生物效能。當(dāng)維生素d2或維生素d3進(jìn)入循環(huán)時，可被細(xì)胞色素p450-維生素d-25-羥化酶羥化，得到25-羥基維生素d。代謝產(chǎn)物25-羥基維生素d生物學(xué)上是無活性的，其在腎內(nèi)可被細(xì)胞色素p450-單氧合酶、25(oh)d-la-羥化酶進(jìn)一步羥化，得到1,25-二羥基維生素d。當(dāng)血清鈣減少時，會增加曱狀旁腺激素(pth)的生產(chǎn)，其通過增加25-羥基維生素轉(zhuǎn)換為1,25-二羥基維生素d來調(diào)節(jié)鍋動態(tài)平衡和增加血漿鈣水平。在本發(fā)明的實施方案中，選擇維生素d化合物的適當(dāng)量，以提供給藥間隔期間足夠的維生素d營養(yǎng)物，而沒有干擾組織蛋白酶k抑制劑獲得抑制骨吸收效果的能力。"合成的維生素d類似物"包括非天然存在的產(chǎn)生維生素d樣效果的化合物。"鈣"包括但不限于碳酸鈣、檸檬酸鈣或任何包含元素鈣的其它化合物。鈣是人類健康必需的，又是骨骼結(jié)構(gòu)完整所需要的。血鈣的離子化部分是生理學(xué)上重要的，并通過甲狀旁腺激素(pth)和1,25-二羥基維生素d嚴(yán)密地維持。像這樣，血鈣減少(或僅僅飲食鈣不充分)可迅速地影響pth和1,25-二羥基維生素d的水平，同樣會不利地影響骨骼健康，因而補(bǔ)充鈣的供應(yīng)趨向于降低pth水平，以減小鉤從骨架貯存中除去，同樣地會有利于骨骼健康。"rankl抑制劑"是指受體活性劑nf-κβ配體(rankl)的抑制劑。rankl是破骨細(xì)胞形成和成熟的關(guān)鍵刺激劑。rankl抑制劑的非限制性實例包括amg-162。若配制成固定劑量的組合產(chǎn)品時，使用在如下所述劑量范圍之內(nèi)的本發(fā)明的化合物和其他在其核準(zhǔn)劑量范圍之內(nèi)的藥學(xué)活化劑(們)。本發(fā)明的化合物可以與已知的藥學(xué)上可接受的試劑順序使用。在涉及本發(fā)明的化合物時使用的術(shù)語“給藥”以及其變型(例如“施用”化合物)指的是將該化合物或化合物的前藥引入到需要進(jìn)行治療的動物的系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前藥以與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如細(xì)胞毒害劑)的組合的形式被提供時，“給藥”及其變型各自應(yīng)被理解為包括該化合物或其前藥以及其它物質(zhì)的同時和相繼引入。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。本文所用術(shù)語“組合物”包括以指定量包含指定成分的產(chǎn)品以及可以直接或間接由特定量特定成分的組合所產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。本文所用術(shù)語“治療有效量”指的是可以在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥學(xué)物質(zhì)的量。本文所用術(shù)語疾病的“治療”或“處理”包括：預(yù)防了疾病，即使得出現(xiàn)該疾病或傾向于出現(xiàn)該疾病但是還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病的癥狀的哺乳動物不形成該疾病的臨床癥狀；抑制了疾病，即阻止或降低了疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或緩解了疾病，即，使得疾病或其臨床癥狀消退。本文所用術(shù)語“骨吸收”指的是破骨細(xì)胞通過其降解骨的過程。本發(fā)明還包括用于治療骨質(zhì)疏松或其它骨病癥的藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物，并且包含或不包含可藥用的載體或稀釋劑。本發(fā)明的適宜組合物包括例如在7.4的ph水平包含本發(fā)明化合物和可藥用載體例如鹽水的水溶液。可以通過局部推注將該溶液引入到患者的血液中。當(dāng)本發(fā)明的化合物被給藥于人類患者時，該日劑量一般由開方的主治醫(yī)師所決定，并且該劑量一般隨著各患者的年齡、體重、和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。在一個應(yīng)用實例中，將適宜量的化合物給藥于對組織蛋白酶依賴性病癥進(jìn)行治療的哺乳動物。當(dāng)由于所指出的病癥被使用時，本發(fā)明的口服劑量為約0.01mg/kg/天至約100mg/kg/天，優(yōu)選地為0.01至10mg/kg/天，并且最優(yōu)選地為0.1至5.0mg/kg/天。對于口服給藥而言，該組合物優(yōu)選地是以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片劑的形式被提供的，對于被治療的患者而言，根據(jù)癥狀對劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)。藥物一般包含約0.01mg至約500mg活性成分，優(yōu)選地包含約1mg至約100mg的活性成分。在以恒速輸入期間，最優(yōu)選的靜脈內(nèi)劑量為約0.1至約10mg/kg/分鐘。本發(fā)明的化合物可以有利地以單一的日劑量形式被給藥，或者可以將總的日劑量以每天二、三或四次的分割劑量的形式來進(jìn)行給藥。此外，可以通過使用適宜的鼻內(nèi)基質(zhì)將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以鼻內(nèi)形式進(jìn)行給藥，或者可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的這些經(jīng)皮貼劑形式通過經(jīng)皮途徑來對其進(jìn)行給藥。對于以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)形式進(jìn)行的給藥而言，所給藥的劑量在劑量方案期間當(dāng)然是被連續(xù)而不是被間歇地給藥的。本發(fā)明的化合物可以與用于治療組織蛋白酶介導(dǎo)的病癥的其它物質(zhì)聯(lián)用。在治療過程中，該類組合的各組分可以以分割或單一組合的形式在不同的時間點被獨立給藥或者同時給藥。因此，本發(fā)明應(yīng)被理解為包含所有該類同時或者交替的治療方案，并且術(shù)語“給藥”也具有相應(yīng)的解釋。應(yīng)當(dāng)清楚的是，在本發(fā)明化合物與用于治療組織蛋白酶介導(dǎo)的病癥的其它物質(zhì)的組合的范圍在原則上包括與用于治療涉及雌激素功能的病癥的任何藥物組合物的任何組合。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括聯(lián)合使用本發(fā)明所要求的化合物和選自下面物質(zhì)的第二種物質(zhì)的組合： 有機(jī)二膦酸化合物；雌激素受體調(diào)節(jié)劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；破骨細(xì)胞質(zhì)子腺苷三磷酸酶抑制劑；hmg-coa還原酶抑制劑；整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；成骨細(xì)胞同化劑，如pth；以及其可藥用的鹽和混合物。本發(fā)明化合物可藥用的鹽包括與無機(jī)或有機(jī)酸形成的本發(fā)明化合物無毒的常規(guī)鹽。例如，無毒的常規(guī)鹽包括這些得自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的鹽以及由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等等所制備的鹽。本發(fā)明化合物可藥用的鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由包含堿性或酸性部分的本發(fā)明的化合物來合成。一般而言，堿性化合物的鹽是通過離子交換色譜或通過將游離堿與化學(xué)計量的或過量的所需的成鹽的無機(jī)酸或有機(jī)酸在適宜的溶劑或溶劑的各種組合中進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備的。類似地，酸性化合物的鹽是通過與適宜的無機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來形成的。一般合成方法一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(i)所示化合物。下面的反應(yīng)方案和實施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實施例，除非其他方面表明，所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應(yīng)商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用時都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠、廣東光華化學(xué)試劑廠、廣州化學(xué)試劑廠、天津好寓宇化學(xué)品有限公司、青島騰龍化學(xué)試劑有限公司和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。核磁共振光譜數(shù)據(jù)通過brukeravance400核磁共振譜儀或brukeravanceiiihd600核磁共振譜儀來測定，以cdc13,d6-dmso,cd3od或d6-丙酮為溶劑(報導(dǎo)以ppm為單位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰),d(doublet，雙峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，寬峰),dd(doubletofdoublets，雙二重峰),dt(doubletoftriplets，雙三重峰),ddd(doubletofdoubletofdoublets，雙雙二重峰),ddt(doubletofdoubletoftriplets，雙雙三重峰),dddd(doubletofdoubletofdoubletof doublets，雙雙雙二重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(ms)數(shù)據(jù)測定的條件是：agilent6120quadrupolehplc-ms(柱子型號：zorbaxsb-c18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速為0.6ml/min，流動相：5％-95％(含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例))，在210/254nm用uv檢測，用電噴霧電離模式(esi)。化合物純度的表征方式為：agilent1260制備型高效液相色譜(pre-hplc)或caleseppump250制備型高效液相色譜(pre-hplc)(柱子型號：novasep,50/80mm,dac)，在210nm/254nm用uv檢測。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：dcm二氯甲烷；dmfn,n-二甲基甲酰胺；hatu2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯；；cdcl3氘代氯仿；acetone-d6氘代丙酮；dmso二甲亞砜；nh4cl氯化銨；nbsn-溴代丁二酰亞胺；ncsn-氯代丁二酰亞胺；nisn-碘代丁二酰亞胺；otf三氟甲磺酸基；ots對甲苯磺酸基合成方案中間體的合成方案1中間體化合物(1)可以通過中間體的合成方案1所描述的方法制備得到，其中，r1具有如本發(fā)明所描述的含義?；衔?1a)和化合物(1b)先在堿性條件下(如碳酸鉀的作用下)反應(yīng)生成亞胺化合物，再在還原試劑(如硼氫化鋅)的作用下還原得到化合物(1c)。化合物(1c)與1-氨基-1-環(huán)丙基氰或其鹽(如鹽酸鹽)在縮合試劑(如hatu)和堿(如n,n-二異丙基乙胺等)的作用下縮合得到化合物(1d)。化合物(1d)與聯(lián)硼酸頻哪醇酯在催化劑(如1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物)和堿(如醋酸鉀、碳酸鉀)的作用下反應(yīng)得到中間體化合物(1)。中間體的合成方案2中間體化合物(2)可以通過中間體的合成方案2所描述的方法制備得到，其中，hal為cl、br或i，l1為三氟甲磺酰基、對甲苯磺酰基等離去基團(tuán)，e和r2具有如本發(fā)明所描述的含義?；衔?2a)在nbs、ncs 或nis等鹵化試劑的作用下發(fā)生反應(yīng)得到鹵代化合物(2b)。化合物(2b)與r2h在合適的試劑下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(2c)；例如，當(dāng)r2為含氮雜環(huán)基時，化合物(2b)與r2h在堿(如碳酸鉀或磷酸鉀)、催化劑(如碘化亞銅)和配體(如n,n'-二甲基-1,2-乙二胺)的作用下，發(fā)生反應(yīng)得到相應(yīng)的碳氮偶聯(lián)產(chǎn)物?；衔?2c)在三溴化硼的作用下脫去甲基得到羥基化合物(2d)。化合物(2d)與酸酐(如三氟甲磺酸酐)或酰氯(如對甲苯磺酰氯)在堿(如三乙胺或吡啶)的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得到中間體化合物(2)。合成方案1目標(biāo)化合物(4)可以通過合成方案1所描述的方法制備得到，其中，l為otf、ots、鹵素(如br、cl)等離去基團(tuán)，r1、r2、e和n具有如本發(fā)明所描述的含義。中間體化合物(1)和化合物(3)在堿(如碳酸鉀)和催化劑(如1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物)的作用下反應(yīng)得到目標(biāo)體化合物(4)。實施例中間體(a)的合成(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺步驟1：(s)-2-(((s)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-甲基戊酸向干燥的反應(yīng)燒瓶中加入4’-溴-2,2,2-三氟苯乙酮(1.2g,4.75mmol)，l-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(1.03g,5.7mmol)，碳酸鉀(1.64g,11.9mmol)和甲醇(12ml)，氮氣保護(hù)，反應(yīng)混合液在55℃下攪拌反應(yīng)18小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，過濾，濾液留待反應(yīng)。向三口圓底燒瓶中加入硼氫化鋅的乙腈溶液(0.903g,30ml,9.5mmol)，將反應(yīng)瓶冷卻至-40℃，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加上述濾液，滴完后，反應(yīng)體系在-40℃下反應(yīng)4小時。向反應(yīng)液中加入水(20ml)淬滅反應(yīng)，用稀鹽酸溶液(10ml,1mol/l)調(diào)節(jié)體系的ph為3。然后減壓除去乙腈，水相用乙酸乙酯萃取(60ml)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得淺黃色固體(1.64g,90％)。ms(esi,pos.ion)m/z:369.0(m+2).步驟2：(s)-2-(((s)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-甲基戊酰胺向兩口圓底燒瓶中加入(s)-2-(((s)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-甲基戊酸(736mg,2.0mmol)，1-氨基-1-環(huán)丙基氰鹽酸鹽(308mg,2.6mmol)和dmf(8ml)。冷卻至0℃，氮氣保護(hù)下，依次加入hatu (798mg,2.1mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.99ml,6.0mmol)，反應(yīng)體系在0℃下攪拌2.0小時。向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(30ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得白色固體(750mg,82％)。ms(esi,pos.ion)m/z:433.1(m+2).步驟3：(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺向雙口瓶中加入(s)-2-(((s)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-甲基戊酰胺(0.48g,1.0mmol)，聯(lián)硼酸頻哪醇酯(0.305g,1.2mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(0.067g,0.08mmol)，醋酸鉀(0.35g,3.6mmol)和dmf(10ml)，氮氣保護(hù)下，加熱至85℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機(jī)相依次用水(60ml×2)和飽和食鹽水(60ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)，得白色固體(0.16g,61％)。ms(esi,pos.ion)m/z:480.2(m+1).中間體(b)的合成(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺中間體(b)的合成參考文獻(xiàn)bioorg.med.chem.lett.,2008,18,923-928和j.org.chem.,2009,74,1605–1610。ms(esi,pos.ion)m/z:498.2(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)6.96–6.92(m,2h),6.87–6.83(m,1h),6.83–6.79(m,1h),6.61–6.56(m,1h),4.19(s,1h),3.92(s,1h),2.31–2.26(m,1h),2.23(d,j＝7.0hz,1h),1.56(d,j＝6.8hz,3h),1.48(d,j＝6.8hz,3h),1.21(s,12h),0.94–0.89(m,2h),0.85-0.79(m,2h).實施例1(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1',3'-二氫螺[環(huán)戊烷-1,2'-茚]-7'-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺步驟1:4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1',3'-二氫螺[環(huán)戊烷-1,2'-茚]-7'-基三氟甲磺酸酯向一個耐壓的玻璃試管中加入4'-碘-1',3'-二氫螺[環(huán)戊烷-1,2'-茚]-7'-基三氟甲磺酸酯(522mg,1.77mmol)[合成方法參考專利wo2014082379，第113-115頁中間體1-8的合成路線]，2-吡咯烷酮(151mg,1.77mmol)，磷酸鉀(0.75g,3.54mmol)，碘化亞銅(17mg,0.09mmol)和無水甲苯(10ml)，在氮氣流下加入n,n'-二甲基乙二胺(8.0mg,0.09mmol)，密封后加熱到130℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得淡黃色油狀標(biāo)題化合物(606mg,85％)。ms(esi,pos.ion)m/z:404.1(m+1).步驟2:(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1',3'-二氫螺[環(huán)戊烷-1,2'-茚]-7'-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺向雙口瓶中加入4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1',3'-二氫螺[環(huán)戊烷-1,2'-茚]-7'-基三氟甲磺酸酯(430mg,1.00mmol)、(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺(497mg,1.00mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(67mg,0.08mmol)，碳酸鉀水溶液(1.5ml,2mmol/l)和dmf(10ml)，氮氣保護(hù)下，加熱至85℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機(jī)相依次用水(60ml×2)和飽和食鹽水(60ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得白色固體標(biāo)題化合物(0.42g,68％)。ms(esi,pos.ion)m/z:625.3(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.49(s,1h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),7.14(d,j＝8.1hz,1h),4.18–4.10(m,1h),3.84(t,j＝6.9hz,2h),3.71–3.64(m,1h),2.95(s,2h),2.84(s,2h),2.63(t,j＝8.0hz,2h),2.30–2.20(m,2h),1.71–1.57(m,8h),1.51(d,j＝12.3hz,3h),1.45(d,j＝12.8hz,3h),1.31–1.25(m,2h),1.07–0.92(m,2h).實施例2(2s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((1s)-2,2,2-三氟-1-(4-(8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺步驟1:5-甲氧基-1,4-二氫-1,4-甲橋萘向干燥的反應(yīng)瓶中加入鎂屑(600mg,24.9mmol)，一小顆單質(zhì)碘和無水四氫呋喃(10ml)，裝好回流冷凝管，并用氮氣保護(hù)，先加入2-溴-1-氟-3-甲氧基苯(0.5g)引發(fā)反應(yīng)后，再將另外的2-溴-1-氟-3-甲氧基苯(2.5g,12.2mmol)和新蒸餾的1,3-環(huán)戊二烯(1.05g.17.56mmol)溶于無水四氫呋喃(20ml)后置 于恒壓滴液漏斗中慢慢滴加，保持反應(yīng)體系微回流。滴加完畢，反應(yīng)體系繼續(xù)加熱回流反應(yīng)1小時。反應(yīng)冷卻后用飽和氯化銨水溶液(10ml)淬滅，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚洗脫)，得無色液體標(biāo)題化合物(1.43g,56％)。ms(esi,pos.ion)m/z:173.1(m+1).步驟2：5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘向反應(yīng)瓶中加入5-甲氧基-1,4-二氫-1,4-甲橋萘(0.82g,0.47mmol)，對甲苯磺酰肼(5.25g,2.82mmol)和乙酸鈉(3.82g,2.82mmol)，再加入四氫呋喃(30ml)，反應(yīng)混合物在氮氣氛圍下加熱回流過夜。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，濾去固體物，濾液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚洗脫)，得無色液體標(biāo)題化合物(0.65g,80％)。ms(esi,pos.ion)m/z:175.1(m+1).步驟3：5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘將5-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘(0.85g,0.48mmol)溶于無水乙腈(20ml)，然后在室溫下分批加入nbs(0.93g,0.52mmol)，加完后在室溫下反應(yīng)3小時。加入水(20ml)，并用二氯甲烷萃取(80ml×2)，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚洗脫)，得淡黃色液體標(biāo)題化合物(0.96g,83％)。ms(esi,pos.ion)m/z:254.0(m+2).步驟4：1-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基)吡咯烷-2-酮將5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘(0.50g,1.97mmol)，吡咯烷-2-酮(0.37g,3.95mmol)，碘化亞銅(0.037g,0.20mmol)和碳酸鉀(0.54g,3.95mmol)與無水甲苯(8ml)混合，反應(yīng)瓶用氮氣保護(hù)，然后加入n,n'-二甲基-1,2-乙二胺(0.070g,0.79mmol)，反應(yīng)混合物加熱到120℃反應(yīng)15小時。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(80ml)，用飽和食鹽水(30ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.42g,82％)。ms(esi,pos.ion)m/z:258.1(m+1).步驟5：1-(8-羥基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基)吡咯烷-2-酮向二口瓶中加入1-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基)吡咯烷-2-酮(0.42g,1.63mmol)和二氯甲烷(20ml)，氮氣保護(hù)，反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，慢慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.3ml,3.3mmol,1mol/l)，滴加完后，反應(yīng)混合物繼續(xù)反應(yīng)2.5小時。小心加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黃色液體標(biāo)題化合物(0.41g,98％)。ms(esi,pos.ion)m/z:244.1(m+1).步驟6：8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基三氟甲磺酸酯向二口瓶中加入1-(8-羥基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基)吡咯烷-2-酮(0.20g,0.82mmol)，吡啶(0.066 ml,1.64mmol)和無水二氯甲烷(15ml)，氮氣保護(hù)，冷卻到0℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.28g,0.98mmol)，然后升至室溫反應(yīng)1小時。加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黃色液體標(biāo)題化合物(0.22g,71％)。ms(esi,pos.ion)m/z:376.1(m+1).步驟7：(2s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((1s)-2,2,2-三氟-1-(4-(8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺向雙口瓶中加入8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基三氟甲磺酸酯(375mg,1.00mmol)、(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺(497mg,1.00mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(67mg,0.08mmol)，碳酸鉀水溶液(1.5ml,2mmol/l)和dmf(10ml)，氮氣保護(hù)下，加熱至85℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機(jī)相依次用水(60ml×2)和飽和食鹽水(60ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固體標(biāo)題化合物(0.39g,65％)。ms(esi,pos.ion)m/z:597.2(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.49(s,1h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),7.14(d,j＝8.1hz,1h),4.18–4.10(m,1h),3.84(s,3h),3.83–3.79(m,1h),3.77–3.69(m,2h),3.62(s,1h),3.33(s,1h),2.60(t,j＝8.1hz,2h),2.30–2.15(m,2h),1.92(dd,j＝7.8,3.6hz,2h),1.51(d,j＝12.3hz,3h),1.45(d,j＝12.8hz,3h),1.33–1.22(m,6h),1.07–0.92(m,2h).實施例3(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]-7-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺步驟1：7-甲氧基-1-亞甲基-2,3-二氫-1h-茚向反應(yīng)瓶中加入叔丁醇鉀(3.50g,30.86mmol)，甲基三苯基碘化磷(13.7g,33.9mmol)和無水四氫呋喃(200ml)，并用氮氣保護(hù)，在室溫下反應(yīng)1小時。然后將7-甲氧基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮(5.0g,30.86mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成，加水(80ml)淬滅，用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(60ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/100)，得無色液體標(biāo)題化合物(3.80g,77％)。ms(esi,pos.ion)m/z:161.1(m+1).步驟2：7'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]向干燥的反應(yīng)瓶中，加入無水dcm(80ml)和二乙基鋅(71.3ml,71.28mmol,1.0mol/l)，反應(yīng)體系冷卻到-20℃，滴加三氟乙酸(5.2ml,71.28mmol)。加完，反應(yīng)混合物攪拌反應(yīng)1小時后，在0℃下滴加二碘甲烷(5.8ml,71.28mmol)，加完在0℃下繼續(xù)反應(yīng)40分鐘，將7-甲氧基-1-亞甲基-2,3-二氫-1h-茚(3.8g,23.76mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液滴加到反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物升到室溫攪拌3小時。反應(yīng)完成，向反應(yīng)混合物中加入飽和nh4cl溶液(50ml)，用二氯甲烷(80ml×3)淬取，用飽和鹽水(80ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮后，粗產(chǎn)物用柱色譜純化(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝100/1)，得到淡黃色液體標(biāo)題化合物(8.3g,67％)。ms(esi，pos.ion)m/z:175.1(m+1).步驟3：4'-溴-7'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]將7'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚](2.5g,14.35mmol)溶于無水乙腈(30ml)，然后在室溫下分批加入nbs(2.76g,15.5mmol)，加完后在室溫下反應(yīng)3小時。加入水(40ml)，并用二氯甲烷萃取(80ml×2)，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚洗脫)，得淡黃色液體標(biāo)題化合物(2.9g,80％)。ms(esi，pos.ion)m/z:254.0(m+2).步驟4：1-(7'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]-4'-基)吡咯烷-2-酮將4'-溴-7'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚](0.50g,2.0mmol)，吡咯烷-2-酮(0.37g,3.95mmol)，碘化亞銅(0.037g,0.20mmol)和碳酸鉀(0.54g,3.95mmol)與無水甲苯(8ml)混合，反應(yīng)瓶用氮氣保護(hù)，然后加入n,n'-二甲基-1,2-乙二胺(0.070g,0.79mmol)，反應(yīng)混合物加熱到120℃反應(yīng)15小時。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(80ml)，用飽和食鹽水(30ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.43g,85％)。ms(esi,pos.ion)m/z:258.1(m+1).步驟5：1-(7'-羥基-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]-4'-基)吡咯烷-2-酮向二口瓶中加入1-(7'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]-4'-基)吡咯烷-2-酮(0.43g,1.63mmol)和二氯甲烷(20ml)，氮氣保護(hù)，反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，慢慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.3ml,3.3mmol,1mol/l)，滴加完后，反應(yīng)混合物繼續(xù)反應(yīng)2.5小時，小心加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黃色液體標(biāo)題化合物(0.41g,98％)。ms(esi,pos.ion)m/z:244.1(m+1).步驟6：4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]-7'-基三氟甲磺酸酯向二口瓶中加入1-(7'-羥基-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]-4'-基)吡咯烷-2-酮(0.40g,1.64mmol)，吡啶(0.132ml,3.3mmol)和無水二氯甲烷(15ml)，氮氣保護(hù)，冷卻到0℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.56g,2.0mmol)，然后升至室溫反應(yīng)1小時。加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，有機(jī)相用 飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黃色液體標(biāo)題化合物(0.43g,70％)。ms(esi,pos.ion)m/z：376.1(m+1)；步驟7：(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]-7-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺向雙口瓶中加入4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2',3'-二氫螺[環(huán)丙烷-1,1'-茚]-7'-基三氟甲磺酸酯(375mg,1.00mmol)、(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺(497mg,1.00mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(67mg,0.08mmol)，碳酸鉀水溶液(1.5ml,2mmol/l)和dmf(10ml)，氮氣保護(hù)下，加熱至85℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機(jī)相依次用水(60ml×2)和飽和食鹽水(60ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固體標(biāo)題化合物(0.4g,68％)。ms(esi,pos.ion)m/z:597.2(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.49(s,1h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),7.14(d,j＝8.1hz,1h),4.18–4.10(m,1h),3.84(s,3h),3.83–3.79(m,1h),3.77–3.69(m,2h),3.62(s,1h),3.33(s,1h),2.60(t,j＝8.1hz,2h),2.45(t,j＝8.1hz,2h),2.10–1.96(m,4h),1.92(dd,j＝7.8,3.6hz,2h),1.07–0.92(m,2h),1.14–1.08(m,2h),0.73–0.68(m,2h),0.56-0.48(m,2h).實施例4(2s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((1s)-2,2,2-三氟-1-(4-(8-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺步驟1：5-甲氧基-8-(甲磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘將5-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘(0.50g,1.97mmol)，碘化亞酮(75mg,0.39mmol)和l-脯氨酸鈉(54mg,0.39mmol)與無水dmso(5ml)混合，反應(yīng)瓶用氮氣保護(hù)，然后加入甲基亞磺酸鈉(0.61g,6.0mmol)，反應(yīng)混合物加熱到90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(80ml)，用飽和食鹽水(30ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黃色油狀標(biāo)題化合物(0.30g,62％)。ms(esi,pos.ion)m/z:253.1(m+1).步驟2：8-(甲磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-醇向二口瓶中加入5-甲氧基-8-(甲磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘(0.3g,1.22mmol)和二氯甲烷(20 ml)，氮氣保護(hù)，反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，慢慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.3ml,3.3mmol,1mol/l)，滴加完后，反應(yīng)混合物繼續(xù)反應(yīng)2.5小時。小心加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黃色液體標(biāo)題化合物(0.28g,98％)。ms(esi,pos.ion)m/z:239.1(m+1).步驟3：8-(甲磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基三氟甲磺酸酯向二口瓶中加入8-(甲磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-醇(0.28g,1.2mmol)，吡啶(0.066ml,1.64mmol)和無水二氯甲烷(15ml)，氮氣保護(hù)，冷卻到0℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.5g,1.79mmol)，然后升至室溫反應(yīng)1小時。加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(30ml×2)，有機(jī)相用飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黃色液體標(biāo)題化合物(0.33g,75％)。ms(esi,pos.ion)m/z:371.1(m+1).步驟4：(2s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((1s)-2,2,2-三氟-1-(4-(8-(甲磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺向雙口瓶中加入8-(甲磺?；?-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋萘-5-基三氟甲磺酸酯(375mg,1.00mmol)、(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺(497mg,1.00mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(67mg,0.08mmol)，碳酸鉀水溶液(1.5ml,2mmol/l)和dmf(10ml)，氮氣保護(hù)下，加熱至85℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機(jī)相依次用水(60ml×2)和飽和食鹽水(60ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固體標(biāo)題化合物(0.41g,70％)。ms(esi,pos.ion)m/z:592.2(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.49(s,1h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),7.14(d,j＝8.1hz,1h),4.18–4.10(m,1h),3.83–3.79(m,1h),3.77–3.69(m,2h),3.35(s,3h),2.60(t,j＝8.1hz,2h),2.30–2.15(m,2h),1.51(d,j＝12.3hz,3h),1.45(d,j＝12.8hz,3h),1.33–1.22(m,6h),1.07–0.92(m,2h).實施例5(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-((e)-8-(肟基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺步驟1：(e)-7-溴-3,4-二氫萘-1(2h)-酮肟向反應(yīng)瓶中加入7-溴-3,4-二氫-2h-1-萘酮(3.0g,13.3mmol)，鹽酸羥胺(1.1g,16mmol)，乙酸鈉(1.31g,16mmol)和乙醇(60ml)，反應(yīng)混合物加熱回流2小時。反應(yīng)完成，減壓濃縮溶劑，加入水(20ml)和乙酸乙酯(60ml)，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水(60ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得灰白色固體標(biāo)題化合物(3.0g,95％)。ms(esi,pos.ion)m/z:242.0(m+2).步驟2：(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-氟-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-((e)-8-(肟基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺向雙口瓶中加入(e)-7-溴-3,4-二氫萘-1(2h)-酮肟(240mg,1.0mmol)，(s)-n-(1-氰基環(huán)丙基)-4-甲基-2-(((s)-2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基)戊酰胺(534mg,1.12mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(67mg,0.08mmol)，碳酸鉀水溶液(1.5ml,2mmol/l)和dmf(10ml)，氮氣保護(hù)下，加熱至85℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機(jī)相依次用水(60ml×2)和飽和食鹽水(60ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固體標(biāo)題化合物(0.34g,65％)。ms(esi,pos.ion)m/z:531.2(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.94(d,j＝0.9hz,1h),7.40(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.15(d,j＝8.1hz,1h),6.96-6.92(m,2h),6.87-6.83(m,1h),6.83-6.79(m,1h),6.61-6.56(m,1h),4.19(s,1h),3.92(s,1h),2.68-2.61(m,4h),2.31-2.26(m,1h),2.23(d,j＝7.0hz,1h),1.78-1.68(m,2h),1.56(d,j＝6.8hz,3h),1.48(d,j＝6.8hz,3h),0.94-0.89(m,2h),0.85-0.79(m,2h).實施例6-7采用相應(yīng)的原料，按照本發(fā)明合成方案或?qū)嵤├?-5中所描述的方法制備得到實施例6-7的化合物，具體表征數(shù)據(jù)如下：生物實施例組織蛋白酶的藥理實驗測試方法組織蛋白酶k體外抑制活性實驗方法：以45000倍稀釋的酶工作液，10μm的z-phe-arg-amc作為底物。根據(jù)優(yōu)化好的實驗條件，使用15微升反應(yīng)體系，將測試化合物和酶25℃孵育15分鐘后，測定25℃下反應(yīng)15分鐘內(nèi)的動力學(xué)斜率，求算出化合物對人組織蛋白酶k的ic50值。組織蛋白酶b體外抑制活性實驗方法：以0.01ng/μl的cathepsinb作為酶反應(yīng)終濃度，將終濃度為10μm的z-phe-arg-amc作為底物，加入到測試化合物與酶25℃孵育15分鐘后的反應(yīng)體系中，測定25℃下反應(yīng)10分鐘內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)，求算出測試化合物對人組織蛋白酶b的ic50值。組織蛋白酶l體外抑制活性實驗方法：以0.01ng/μl的cathepsinl作為酶反應(yīng)終濃度，終濃度為10μm的z-phe-arg-amc作為底物，加入到測試化合物與酶25℃孵育15分鐘后的反應(yīng)體系，測定25℃下反應(yīng)10分鐘內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)，求算出測試化合物對人組織蛋白酶l的ic50值。組織蛋白酶s體外抑制活性實驗方法：以0.25ng/μl的cathepsins作為酶反應(yīng)終濃度，終濃度為20μm的z-vvr-amc作為底物，加入到測試化合物與酶25℃孵育15分鐘后的反應(yīng)體系，測定25℃下反應(yīng)10分鐘內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)，求算出候選化合物對人組織蛋白酶s的ic50值。表1本發(fā)明化合物的體外活性測試數(shù)據(jù)結(jié)論從上表數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明化合物對組織蛋白酶k具有較好的抑制活性，而對組織蛋白酶b、組織蛋白酶l和組織蛋白酶s的抑制活性差，表現(xiàn)出非常高的選擇性。由于本發(fā)明化合物的高選擇性，降低了因化合物選擇性而引起的脫靶副作用，從而大大提高了本發(fā)明化合物作為組織蛋白酶k抑制劑用于治療骨質(zhì)疏松癥藥物開發(fā)的可能性。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實 施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12