專利名稱：：取代的噁唑烷需鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶b抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
：由腦血管供應(yīng)不足造成的神經(jīng)損傷是死亡和傷殘的主要原因。關(guān)于局部缺血神經(jīng)元死亡的病因?qū)W，已經(jīng)有人提出細(xì)胞內(nèi)鈣的持續(xù)釋放觸發(fā)各種細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)，這些活動(dòng)會(huì)損傷或有害于細(xì)胞功能；Hong，Seung-Chyul等人，Stroke，25，663-669(1994)；Siesjo，B.K.，等人，J.Cereb.BloodFlowMetab.，9，127-140(1989)；Siesjo，B.K.，等人，J.Neurosurg，77，169-184(1992)。在生理?xiàng)l件下，必須小心調(diào)節(jié)以精確維持細(xì)胞內(nèi)鈣水平。在局部缺血過(guò)程中鈣體內(nèi)平衡的減少和細(xì)胞內(nèi)鈣的增加使得幾種鈣敏感機(jī)理不合適的活化，從而對(duì)細(xì)胞功能有害，這類機(jī)理的基本實(shí)例是鈣活化的蛋白質(zhì)分解。在局部缺血過(guò)程中鈣活化的神經(jīng)中性蛋白酶(稱為需鈣蛋白酶)的連續(xù)刺激導(dǎo)致底物蛋白質(zhì)的非正常蛋白質(zhì)分解Seubert，P.，等人，BrainRes.，492，366-370(1989)；Inuzuka，T.，等人，Stroke，21，917-922(1990)；Lee，K.S.，Proc.Nat1.Acad.Sci.U.S.A.，88，7233-7237(1991)。需鈣蛋白酶的優(yōu)選底物包括細(xì)胞骨架蛋白如微管相關(guān)蛋白2(MAP2)，血影蛋白和神經(jīng)絲蛋白。其它底物包括關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶如蛋白激酶C和鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II。在局部缺血發(fā)作之后，所述細(xì)胞骨架蛋白被降解并且所述調(diào)節(jié)酶的量減少。很明顯，一些或所有這些結(jié)構(gòu)的和調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)的未控制蛋白分解可嚴(yán)重?fù)p害細(xì)胞的生存力。因此，鈣活化的蛋白分解的抑制劑在局部細(xì)胞損傷中具有有用的治療功能。最近，二肽基醛(Cbz-Val-Phe-H)已經(jīng)被證明是一種需鈣蛋白酶的細(xì)胞滲透抑制劑，在破碎的膜制劑和完整的細(xì)胞體系中對(duì)于需鈣蛋白酶具有較低的Ki；Mehdi，S.，TrendsBiochem.Sci.，16，150-153(1991)。Cbz-Val-Phe-H也可用于抑制患者的組織蛋白酶B；歐洲專利申請(qǐng)OPI0363284(公開(kāi)1990年4月11日，發(fā)明人Bey，P.，等)。另外，與用鹽水處理的或用載體處理的對(duì)照動(dòng)物比較，用Cbz-Val-Phe-H處理的鼠明顯表現(xiàn)出較小體積的大腦梗塞形成。靜脈注射累積劑量30mg/kg或60mg/kgCbz-Val-Phe-H能有效減少梗塞形成、水腫和鈣活化的蛋白分解。Cbz-Val-Phe-H也可減少對(duì)于斷頭后局部缺血的蛋白分解反應(yīng)；Hong，Seung-Chyul等人，Stroke，25，663-669(1994)。申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Cbz-Val-Phe-H的取代的噁唑烷衍生物，它們對(duì)需鈣蛋白酶和組織蛋白酶B具有較低的Ki，同時(shí)具有良好的細(xì)胞滲透能力。本發(fā)明的目的是提供抑制需要如此治療的患者中需鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶B的治療劑，本發(fā)明的另一目的是提供治療患有急性或慢性神經(jīng)變性疾病的患者的治療劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有如下通式(I)的化合物或其可藥用鹽其中R和Q各自獨(dú)立地為氫、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、NH2或鹵素；R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；R3為氫、C1-C8鏈烷酰基。，或R4和R5各自獨(dú)立為氫、C1-C4烷基或芐基；R6為叔丁氧羰基，羰基芐氧基(carbobenzyloxy)，或其中Z為N或CH；和B為下列各式基團(tuán)，或其中R’為氫或C1-C6烷基；R7為氫或甲基；R8為C1-C4烷基；m為0或1的整數(shù)；n為0或1的整數(shù)；p為0至3的整數(shù)；q為0至3的整數(shù)。式(I)化合物為需鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶B抑制劑，因此可用于治療急性或慢性神經(jīng)變性疾病如局部缺血中風(fēng)(原發(fā)性血栓形成或栓塞)，出血中風(fēng)和接著的血管現(xiàn)象，心肌梗塞，冠狀動(dòng)脈分流術(shù)和移植手術(shù)的神經(jīng)后果，頭創(chuàng)傷，阿爾茨海默病，與年齡有關(guān)的癡呆，血管癡呆，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化等。本發(fā)明的詳細(xì)描述本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”是指1-4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈的烴基，在該術(shù)語(yǔ)的范圍內(nèi)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷氧基”是指帶有1-4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈的含氧烴基構(gòu)成的烷氧基，在該術(shù)語(yǔ)的范圍內(nèi)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。術(shù)語(yǔ)“C1-C8鏈烷酰基”包括甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；⒓乎；?、2-乙基己酰基等。術(shù)語(yǔ)“鹵代”、“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語(yǔ)“Ts”或“甲苯磺酸基”是指下式的對(duì)甲苯磺酸官能團(tuán)術(shù)語(yǔ)“Bn”是指下式的芐基官能團(tuán)；術(shù)語(yǔ)“Cbz”或“羰基芐氧基”是指下式的芐酯基官能團(tuán)；術(shù)語(yǔ)“BOC”或“叔丁基羰基”是指下式的叔丁氧羰基官能團(tuán)術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”為所有單個(gè)分子異構(gòu)體的總稱，其不同僅在于它們的原子空間的取向。它們包括鏡像異構(gòu)體(對(duì)映體)、幾何(順/反)異構(gòu)體以及彼此沒(méi)有鏡像并且多于一個(gè)手性中心的化合物的異構(gòu)體(非對(duì)映體)。對(duì)于氨基酸來(lái)說(shuō)，可按BiochemicalNomenclature的IUPAC-IUBJointCommission所述，使用標(biāo)記L/D或R/S，Eur.J.Biochem。1389-37(1984)。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指在達(dá)到所需效果的給藥劑量時(shí)基本上無(wú)毒并且不獨(dú)立具有顯著藥理活性的鹽。在該術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)包括的鹽為氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙酮酸鹽、苯基乙酸鹽、苯甲酸鹽、對(duì)氨基苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、對(duì)羥基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基乙磺酸鹽、亞乙基磺酸鹽、鹵代苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)氨基苯磺酸鹽等。在本說(shuō)明書(shū)中使用的天然氨基酸含有一個(gè)手性碳原子。除非另有具體說(shuō)明，優(yōu)選的化合物使用L構(gòu)型的旋光氨基酸；然而，申請(qǐng)人預(yù)期也可使用D-構(gòu)型。另外，其中m和n為1的式(I)化合物為D-和L-異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物。在本說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)包括的α-氨基酸公認(rèn)的縮寫(xiě)的實(shí)例列于下表1中。</tables>制備其中R6為叔丁氧羰基、羰基芐氧基或其中取代基如上所述的式(I)化合物所需的起始原料可以市購(gòu)或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易制備。例如，在歐洲專利申請(qǐng)OPI0529568(發(fā)明人Peet等人，公開(kāi)日1993年3月3日)公開(kāi)了下式中間體其中其中Z定義如上，B為另外，可按路線I所描述的方法制備下式中間體除非另有說(shuō)明，所有的取代基定義如上。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，很容易得到試劑和起始原料。路線I路線I提供了制備合適的下式中間體的一般合成方法其中Z定義如上。在步驟A中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和了解的技術(shù)和方法，并且使用試劑如亞硫酰氯，將合適的2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(1)的羧酸官能團(tuán)(NippinKagakuZasshi，1967，88，563)轉(zhuǎn)化為其酰氯，得到相應(yīng)的6-羰基甲氧基煙酰氯(2)。在步驟B中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和了解的技術(shù)和方法，用嗎啉酰胺化酰氯(2)，得到相應(yīng)的5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶羧酸甲酯(3)。在步驟C中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和了解的技術(shù)和方法，例如用氫氧化鋰的甲醇溶液水解5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶羧酸甲酯(3)得到5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶羧酸(4)。另外，可按照路線II所描述的方法制備合適的下式中間體其中所有的取代基定義如上。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，很容易得到試劑和起始原料。路線II路線II提供了制備合適的下式中間體的一般合成方法其中Z定義如上。在步驟A中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和了解的技術(shù)和方法，將2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(1)的游離羧酸官能團(tuán)(NipponKagakuZasshi，1967，88，563)轉(zhuǎn)化為其叔丁基酯，例如，二環(huán)己基碳化二亞胺的叔丁醇加成物(Synthesis，1979，570)得到相應(yīng)的2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(5)。例如，2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(1)與摩爾過(guò)量的二環(huán)己基碳化二亞胺的叔丁醇加成物在合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中混合，反應(yīng)一般在0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為2-24小時(shí)。用本領(lǐng)域公知的常規(guī)萃取方法從反應(yīng)混合物中分離出2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(5)，并且可通過(guò)結(jié)晶純化。在步驟B中，用嗎啉酰胺化2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(5)，得到相應(yīng)的6-(嗎啉-4-羰基)-煙酸叔丁酯(6)。例如2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(5)與摩爾過(guò)量的嗎啉在合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃存在下反應(yīng)。反應(yīng)一般在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)-3天。用本領(lǐng)域公知的常規(guī)萃取方法從反應(yīng)混合物中分離出6-(嗎啉-4-羰基)-煙酸叔丁酯(6)，并且可通過(guò)結(jié)晶純化。在步驟C中，例如用HCl的硝基甲烷溶液水解6-(嗎啉-4-羰基)-煙酸叔丁酯(6)得到相應(yīng)的6-(嗎啉-4-羰基)-煙酸(7)。制備式(I)化合物的路線VI的起始原料可按照路線III所述制備。除非另有說(shuō)明，所有的取代基定義如上。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，很容易得到試劑和起始原料。路線IIIR8＝R1或R2Pg＝保護(hù)基X＝合適的羧酸保護(hù)基或樹(shù)脂在路線III步驟A中，使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)反應(yīng)如在肽合成中使用的反應(yīng)，使結(jié)構(gòu)式(8)的化合物與結(jié)構(gòu)式(9a)的化合物偶聯(lián)。例如，在常規(guī)肽合成中，肽的延長(zhǎng)是通過(guò)使N-末端殘基的α-胺脫保護(hù)，然后使用上述方法通過(guò)肽鍵與接著合適的N-被保護(hù)的氨基酸偶聯(lián)。重復(fù)脫保護(hù)和偶聯(lián)方法直至得到所需的序列，該偶聯(lián)可用組成的氨基酸按照路線III所述以分步方式進(jìn)行，或通過(guò)將片段縮合或這兩種方法的結(jié)合，或按照Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，1963，85，2149-2154原始描述的方法，進(jìn)行固相肽合成，上述文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。當(dāng)使用固相合成方法時(shí)，C-末端羧酸與不溶載體(通常是聚苯乙烯)連接。這些不溶載體形成了對(duì)于延長(zhǎng)條件穩(wěn)定的鍵，但以后容易裂解。這些載體的實(shí)例為氯-或溴甲基樹(shù)脂，羥甲基樹(shù)脂和氨基甲基樹(shù)脂。這些樹(shù)脂中的許多可以市購(gòu)，并且這些樹(shù)脂帶有已經(jīng)加有所需C-末端的氨基酸。除了上面所述之外，肽合成被描述在下列文獻(xiàn)中stewartandYoung，＂solidPhasePeptidesynthesis＂，2nded.，pierceChemicalCo.，Rockford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，＂ThePeptidesAnalysis，Synthesis，Biology＂，Vol1，2，3，5and9，AcademicPress，NewYork，1980-1987；Bodanszky，＂peptideChemistryAPracticalTextbook＂，Springer-Verlag，NewYork(1988)；andBodanszky，etal.＂ThepracticeofpeptideSynthesis＂，springer-Verlag，NewYork(1984)，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。在兩個(gè)氨基酸，氨基酸和肽或兩個(gè)肽片段之間的偶聯(lián)可使用常規(guī)偶聯(lián)方法進(jìn)行，例如疊氮化物方法，混合的碳酸-羧酸酐(氯甲酸異丁基酯)方法，碳化二亞胺(二環(huán)己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺或水溶的碳化二亞胺)方法，活性酯(對(duì)硝基苯基酯，N-羥基琥珀?；?方法，Woodward試劑K方法，羰基二咪唑方法，磷試劑如BOP-Cl，或氧化-還原方法。這些方法中的一些方法(特別是碳化二亞胺方法)可通過(guò)加入1-羥基苯并三唑來(lái)提高。這些偶聯(lián)反應(yīng)可在溶液(液相)或固相中進(jìn)行。組成氨基酸的官能團(tuán)一般在偶聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中必須保護(hù)以避免形成不需要的鍵?？墒褂玫谋Ｗo(hù)基列于Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，JohnWiley&Sons，NewYork(1981)和“ThePeptidesAnalysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，AcademicPress，NewYork(1981)，該文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。C-末端殘基的α-羧基通?？赏ㄟ^(guò)酯保護(hù)，所述酯可被裂解得到羧酸?？墒褂玫谋Ｗo(hù)基包括1)烷基酯如甲基和叔丁基，2)芳基酯如芐基和取代的芐基。或3)通過(guò)溫和的堿處理或溫和的還原方式裂解的酯如三氯乙基和苯甲酰甲基酯。與增長(zhǎng)的肽鏈偶聯(lián)的各氨基酸的α-氨基必須被保護(hù)?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的保護(hù)基。這些保護(hù)基的實(shí)例包括1)?；腿缂柞；?、三氟乙酰基、鄰苯二甲?；蛯?duì)甲苯磺?；?；2)芳族氨基甲酸酯型如芐氧羰基(Cbz或Z)和取代的芐氧羰基，1-(對(duì)聯(lián)苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂肪氨基甲酸酯型如叔丁氧羰基(Boc)，乙氧羰基，二異丙基甲氧基羰基和烯丙氧羰基；4)環(huán)狀烷基氨基甲酸酯型如環(huán)戊氧羰基和金鋼烷氧羰基；5)烷基型如三苯基甲基和芐基；6)三烷基甲硅烷如三甲基甲硅烷；和7)含有硫醇型如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基。優(yōu)選的α-氨基保護(hù)基為Boc，Cbz或Fmoc，優(yōu)選Boc。用于肽合成的合適保護(hù)的許多氨基酸可以市購(gòu)。在與接著的氨基酸偶聯(lián)之前，可裂解新加入到氨基酸殘基的α-氨基保護(hù)基。裂解這些保護(hù)基的條件被描述在Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，第7章，JohnWiley&Sons，NewYouk(1981)。當(dāng)使用Boc基團(tuán)時(shí)，選擇的方法是三氟乙酸，純樣或在二氯甲烷中或HCl在二噁烷或乙酸乙酯中。然后在偶聯(lián)之前或就地用堿溶液如緩沖水溶液或叔胺的二氯甲烷或二甲基甲酰胺中和所得的銨鹽。當(dāng)使用Fmoc基團(tuán)時(shí)，選擇的試劑為哌啶或取代的哌啶的二甲基甲酰胺溶液，但可使用任何仲胺或堿性水溶液。脫保護(hù)可在0℃至室溫下進(jìn)行。在肽制備過(guò)程中，可使用任何上述基團(tuán)保護(hù)帶有側(cè)鏈官能團(tuán)的任何氨基酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解對(duì)于這些側(cè)鏈官能團(tuán)的合適的保護(hù)基的選擇和使用取決于氨基酸和在肽中存在的其它保護(hù)基。這些保護(hù)基的選擇的重要性在于在α-氨基的脫保護(hù)和偶聯(lián)過(guò)程中不必除去。例如，當(dāng)Boc用作α-氨基保護(hù)基時(shí)，芐基(Bn)可用于保護(hù)含有氨基酸側(cè)鏈的羥基如Tyr，Ser或Thr。當(dāng)使用固相合成時(shí)，從樹(shù)脂上裂解肽時(shí)通常同時(shí)除去保護(hù)基。當(dāng)在合成中使用Boc保護(hù)路線時(shí)，在0℃下用含有添加劑如二甲硫(dimethylsulfide)、苯甲醚、硫代苯甲醚或?qū)妆椒拥臒o(wú)水HF處理為從樹(shù)脂上裂解肽的優(yōu)選方法。肽的裂解也可通過(guò)其它酸試劑如三氟甲磺酸/三氟乙酸混合物來(lái)完成。如果使用Fmoc保護(hù)路線，可用早先描述的試劑裂解N-末端Fmoc基團(tuán)，使用三氟乙酸和各種添加劑如苯甲醚等從樹(shù)脂上裂解其它保護(hù)基和肽。更具體地，在路線III步驟A中，在惰性氣氛下將結(jié)構(gòu)式(8)的α-氨基酸(其中X為合適的α-羧基保護(hù)基如甲基酯)溶于合適的無(wú)水有機(jī)溶劑如無(wú)水DMF或無(wú)水二氯甲烷中。向此溶液中加入溶于合適的無(wú)水有機(jī)溶劑如無(wú)水DMF或無(wú)水二氯甲烷中的等當(dāng)量的N-羥基苯并三唑水合物，等當(dāng)量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和等當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式(9a)的被保護(hù)的α-氫基酸。然后將反應(yīng)攪拌大約1-15小時(shí)，然后分離出結(jié)構(gòu)式(10)的偶聯(lián)產(chǎn)物，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取技術(shù)和快速色譜純化。例如，反應(yīng)混合物用合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到偶聯(lián)產(chǎn)物(10)。另外，在路線III步驟A中，在惰性氣氛如氮?dú)庀聦⒑线m結(jié)構(gòu)式(9)的保護(hù)的α-氨基酸溶于合適的有機(jī)溶劑中。合適的有機(jī)溶劑的實(shí)例為石油醚，氯代烴如四氯化碳，二氯乙烷，二氯甲烷或氯仿；氯代芳烴如1，2，4-三氯苯或鄰二氯苯；二硫化碳；醚溶劑如乙醚，四氫呋喃或1，4-二噁烷，或芳族溶劑如苯，甲苯和二甲苯。二氯甲烷為此偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選的溶劑。然后用1-4當(dāng)量的合適的胺處理溶液。合適的胺的實(shí)例為有機(jī)叔胺如三(低級(jí)烷基)胺，例如，三乙胺；或芳族胺如甲基吡啶，可力丁和吡啶。當(dāng)使用吡啶、甲基吡啶或可力丁時(shí)，它們可以高過(guò)量使用，因此也可用作反應(yīng)溶劑。特別適合于偶聯(lián)反應(yīng)的是N-甲基嗎啉(NMM)。然后將溶液冷卻至大約-20℃，加入一當(dāng)量的氯甲酸異丁基酯，將反應(yīng)混合物攪拌大約10-30分鐘，將1-4當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式(8)的氨基酸酯(X為酯基，如甲基或乙基，氨基酸可以為酸加成鹽或游離堿)加入到反應(yīng)中。將反應(yīng)混合物在大約-20℃下攪拌30分鐘至2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，攪?-3小時(shí)。然后分離出偶聯(lián)產(chǎn)物(10)，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取技術(shù)和快速色譜純化。例如，反應(yīng)混合物用合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到偶聯(lián)產(chǎn)物(10)。在路線III步驟A1中，按照T.W.Green，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第7章，1981，JohnWiley&Sons，Inc所述的方法，在本領(lǐng)域公知的條件下除去偶聯(lián)產(chǎn)物(10)上的保護(hù)基(Pg)，伯胺與R6偶聯(lián)得到結(jié)構(gòu)式(11)的偶聯(lián)產(chǎn)物。例如，當(dāng)Pg為在偶聯(lián)產(chǎn)物(10)上的氨基甲酸叔丁基酯(BOC)時(shí)，將化合物溶于甲醇的鹽酸溶液中，攪拌幾小時(shí)，然后真空濃縮。然后將殘余物溶于水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到伯胺。另外，當(dāng)Pg為在偶聯(lián)產(chǎn)物(10)上的氨基甲酸叔丁基酯(BOC)時(shí)，將化合物溶于三氟乙酸中，并且在室溫下攪拌1-12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物小心倒入水中，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到伯胺。在路線III步驟A2中，在本領(lǐng)域公知的條件下上面制備的伯胺與R6偶聯(lián)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(11)。例如，其中R6為結(jié)構(gòu)式(9c)的酸，(9c)按照類似于路線III步驟A所描述的方法，將酸(9c)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。例如，在惰性氣氛如氮?dú)庀聦⑺?9c)溶于合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，然后用1-4當(dāng)量合適的胺如N-甲基嗎啉(冷卻至-20℃)處理溶液。加入一當(dāng)量氯甲酸異丙基酯。在大約-20℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘至2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?-3小時(shí)。然后用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取技術(shù)和快速色譜，分離和純化偶聯(lián)產(chǎn)物(11)。例如，反應(yīng)混合物用合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到偶聯(lián)產(chǎn)物(11)。另外，在惰性氣氛如氮?dú)夥障聦⑸厦嬷苽涞牟啡苡诤线m的無(wú)水有機(jī)溶劑如二氯甲烷中。向此溶液中加入溶于合適的無(wú)水有機(jī)溶劑如無(wú)水二氯甲烷中的等當(dāng)量的N-羥基苯并三唑水合物，等當(dāng)量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和等當(dāng)量的結(jié)構(gòu)式(9c)酸。然后將反應(yīng)攪拌大約1-15小時(shí)，然后用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取技術(shù)和快速色譜分離和純化結(jié)構(gòu)式(11)的偶聯(lián)產(chǎn)物。例如，反應(yīng)混合物用合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到偶聯(lián)產(chǎn)物(11)。在路線III步驟B中通過(guò)將結(jié)構(gòu)式(8)的α-氨基酸(其中X為合適的α-羧基保護(hù)基如甲基酯)與結(jié)構(gòu)式(9b)的α-氨基酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)也可直接制備偶聯(lián)產(chǎn)物(11)。在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的條件下如在路線III步驟A所描述的方法，通過(guò)將R6取代基偶聯(lián)到結(jié)構(gòu)式(9b’)氨基酸上很容易制得α-氨基酸(9b)(9b′)其中X為合適的α-羧基保護(hù)基，如甲基酯。然后在本領(lǐng)域公知的條件下除去偶聯(lián)產(chǎn)物的α-羧基保護(hù)基得到結(jié)構(gòu)式(9b)的α-氨基酸。例如，當(dāng)X為甲基或乙基時(shí)，將化合物溶于乙醇中，用等體積的水和等當(dāng)量的氫氧化鋰處理，將反應(yīng)混合物攪拌1-6小時(shí)。然后用本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離出所得的酸。例如，真空下除去有機(jī)溶劑，用稀鹽酸酸化剩余的水溶液，然后用合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮得到α-氨基酸(9b)。在路線III步驟C中，在本領(lǐng)域公知的條件下從固相使偶聯(lián)產(chǎn)物(11)脫保護(hù)或裂解得到結(jié)構(gòu)式(12)的酸。例如，當(dāng)X為結(jié)構(gòu)式(11)上的甲基或乙基時(shí)，將化合物溶于合適的有機(jī)溶劑如乙醇中，用大約等體積的水處理，在攪拌下向該混合物中加入1-2當(dāng)量的氫氧化鋰，將反應(yīng)混合物攪拌1-6小時(shí)。然后用本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離出所得的酸。例如，真空下除去有機(jī)溶劑，用稀鹽酸酸化剩余的水溶液，然后水相用合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，然后殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如甲醇/氯仿洗脫得到酸(12)。按照路線IV所描述方法，可制備用于制備式(I)化合物的路線VI的其它起始原料。除非另有說(shuō)明，所有取代基定義如上。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)容易得到試劑和起始原料。路線IVPq＝保護(hù)基X＝合適的羧基保護(hù)基或樹(shù)脂路線IV續(xù)Pg＝保護(hù)基X＝合適的羧基保護(hù)基或樹(shù)脂在路線IV步驟A1中，在類似于路線III步驟A1中描述的方法的條件下使偶聯(lián)產(chǎn)物(10a)[按路線III制備，其中R8＝R1和R7為氫]脫保護(hù)制得伯胺。然后按照類似于在上面路線III步驟A中描述的方法，將所得的伯胺與結(jié)構(gòu)式(9a’’)的被保護(hù)α-氨基酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(13)。在路線IV步驟C1中，在類似于路線III步驟A1所描述的方法的條件下將上面制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(13)脫保護(hù)得到伯胺。然后按類似于路線III步驟A所描述的方法將所得的伯胺與R6進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(14)。另外，可按照路線IV步驟B1和B2所描述的方法直接制備上述偶聯(lián)產(chǎn)物(14)，在類似于路線III步驟A1所述方法的條件下，將偶聯(lián)產(chǎn)物(10a)脫保護(hù)得到伯胺。然后按照類似于上面路線III步驟A所述的方法將所得的伯胺與結(jié)構(gòu)式(9b’’)的α-氨基酸[按照路線III制備，其中R8為R2]進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(14)。在路線IV步驟C中，在本領(lǐng)域公知的條件下從固相使上面制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(14)脫保護(hù)或裂解得到結(jié)構(gòu)式(15)的酸。應(yīng)該理解到在路線III和IV中描述的氨基酸偶聯(lián)的次序僅是用于說(shuō)明而不是對(duì)本發(fā)明范圍的任何限制。根據(jù)所得的起始原料，本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解和容易決定在路線III和IV中所述的偶聯(lián)次序。例如，在路線VI的環(huán)化之前，取代的或未取代的苯基苯胺可以是與鏈偶聯(lián)的最后的殘基。在路線III、IV和VI中所需的起始原料(其中R7為甲基)可按路線V所描述的方法制備。除非另有說(shuō)明，所有取代基定義如上。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)容易得到試劑和起始原料。路線VR8＝R1或R2X＝合適的羧基保護(hù)基或樹(shù)脂在路線V步驟A中，按類似于路線III步驟A所描述的方法，使結(jié)構(gòu)式(16)的α-氨基酸(其中X為合適的α-羧基保護(hù)基如甲基酯)與R6偶聯(lián)得到偶聯(lián)產(chǎn)物。在路線V步驟B中，在本領(lǐng)域公知的條件如在路線III步驟C中描述的條件下從固相使偶聯(lián)產(chǎn)物脫保護(hù)或裂解得到結(jié)構(gòu)式(17)的酸。在路線V步驟C中，將酸(17)進(jìn)行N-甲基化得到N-甲基化的結(jié)構(gòu)式(18)的化合物。例如，將酸(16)溶于合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃(冷卻至大約0℃)中，并且用過(guò)量的甲基碘處理。然后將1-3當(dāng)量的氫化鈉加入到在0℃下攪拌大約10分鐘的溶液中，然后加熱至室溫，并且攪拌24至48小時(shí)。然后用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取方法分離產(chǎn)物。例如，加入稀釋的鹽酸水溶液，反應(yīng)混合物用合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取，然后合并有機(jī)萃取液，用5％硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，真空濃縮，得到N-甲基化的化合物(18)。另外，N-甲基化的化合物(18)可按照路線V步驟D和E所述方法，由酸(17)制備。在路線V步驟D中，將酸(17)環(huán)化得到結(jié)構(gòu)式(17a)所述的噁唑烷。例如，將酸(17)溶于合適的有機(jī)溶劑如苯中，用過(guò)量的多聚甲醛處理。向其中加入大約0.2至0.4當(dāng)量的對(duì)甲苯磺酸，使用迪安-斯達(dá)克榻分水器將反應(yīng)混合物加熱回流大約23小時(shí)，繼續(xù)除去水。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離和純化產(chǎn)物。例如，真空濃縮冷卻的反應(yīng)混合物，將殘余物溶于合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并且真空濃縮。然后殘余物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到噁唑烷(17a)。在路線V步驟E中，在本領(lǐng)域公知的條件下還原噁唑烷(17a)得到N-甲基化的結(jié)構(gòu)式(18)化合物。例如，將噁唑烷(16a)溶于合適的有機(jī)溶劑如氯仿中，用過(guò)量的三氟乙酸處理。在室溫?cái)嚢柘孪蛉芤褐屑尤脒^(guò)量的三乙基甲硅烷。將反應(yīng)混合物攪拌1-7天，然后真空濃縮得到N-甲基化化合物(18)。其中R3為氫的式(I)化合物可按路線VI所述制備。除非另有說(shuō)明，所有取代基定義如上。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)在路線VI中的酸(19)可以市購(gòu)或例如按照路線I至V所述的方法制備。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)容易得到試劑。路線VI或(Ia)在路線VI步驟A中，結(jié)構(gòu)式(19)的酸進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(20)的噁唑烷酮。例如，將酸(19)與0.1至0.3當(dāng)量的對(duì)甲苯磺酸和過(guò)量的下面結(jié)構(gòu)式的酮或醛在合適的有機(jī)溶劑中混合其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫、芳基、C1-C4烷基或芐基。上述酮和醛的實(shí)例為多聚甲醛、乙醛、丙酮、丙醛、丁醛、異丁醛、2-丁酮、戊醛、異戊醛、2-甲基丁醛、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、2-甲基-3-戊酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、3-庚酮、4-庚酮、5-壬酮、苯甲醛、苯乙醛等。合適的有機(jī)溶劑的實(shí)例為苯、1，2-二氯乙烷、甲苯等。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是甲苯。4A分子篩的量等于酸(19)重量的大約3倍，可將它們?nèi)芜x加入到反應(yīng)混合物中。通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水將反應(yīng)混合物加熱回流大約2-24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且真空濃縮，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取方法和快速色譜分離和純化產(chǎn)物。例如，將殘余物溶于合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。然后產(chǎn)物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如己烷/乙酸乙酯洗脫得到噁唑烷酮(20)。在步驟B中，在本領(lǐng)域公知的條件下將噁唑烷酮(20)還原得到式(Ia)的噁唑烷。例如，將噁唑烷酮(20)溶于合適的有機(jī)溶劑如甲苯中并且冷卻至-78℃。加入大約2.1當(dāng)量的合適的還原劑如二異丁基氫化鋁，反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌20分鐘至2小時(shí)。然后用稀鹽酸水溶液小心中止反應(yīng)，并且將反應(yīng)混合物加熱至室溫。用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取方法和快速色譜分離和純化產(chǎn)物。例如，將反應(yīng)混合物用合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。然后產(chǎn)物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到式(Ia)的噁唑烷。其中R3為C1-C4鏈烷?；?-嗎啉羰基的式(I)化合物可按路線VII所述方法制備。除非另有說(shuō)明，所有取代基定義如上。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)容易得到試劑。路線VIIR3′＝C1-C4鏈烷?；?Ib)在路線VII中，在本領(lǐng)域公知的常規(guī)條件下將式(Ia)噁唑烷進(jìn)行O-?；玫绞?Ib)的O-?；膰f唑烷。例如，將式(Ia)的噁唑烷溶于合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，用稍微過(guò)量的合適的三烷基胺如三乙胺處理。在室溫下加入過(guò)量的烷基化試劑，反應(yīng)在室溫下攪拌1-24小時(shí)。0-?；噭┑膶?shí)例為乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、異丁酰氯、苯甲酰氯、嗎啉羰基氯、甲基琥珀酰氯、甲基草酰氯、乙基草酰氯、2-乙基己酰氯、4-甲氧基苯基乙酰氯等。然后在真空下濃縮反應(yīng)混合物，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取方法和快速色譜分離和純化產(chǎn)物。例如，將殘余物溶于稀鹽酸水溶液和合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。產(chǎn)物通過(guò)快速硅膠色譜純化，用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷洗脫得到式(Ib)的O-酰化的噁唑烷。下列實(shí)施例表示按路線I至VII所描述的方法的典型合成，這些實(shí)施例應(yīng)該被理解為僅是用于說(shuō)明而不是對(duì)本發(fā)明范圍的任何限制。在本文所使用的下列術(shù)語(yǔ)具有指定含義“g”是指克；“mmol”是指毫摩爾；“ml”是指毫升；“bp”是指沸點(diǎn)；“mp”指熔點(diǎn)；“℃”是指攝氏溫度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μL”是指微升；“μg”是指微克；和“μM”是指微摩爾；“Cbz”是指羰基芐氧基；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“THF”是指四氫呋喃；“TBAF”是指氟化四丁基銨；“NMM”是指N-甲基嗎啉；“DMSO”是指二甲亞砜；“HOBT”是指羥基苯并三唑；“EDC”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。實(shí)施例1[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL104，903)的制備步驟A路線VI步驟A；將Cbz-Val-Phe-OH(4.67g，11.7mmol，由SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178獲得)與多聚甲醛(5g)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg，2.6mmol)的苯(120mm)溶液混合。通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水使反應(yīng)混合物加熱回流大約23小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，在混合下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)，然后分離各層，用乙酸乙酯(2×50mm)萃取水層，合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，濾液真空濃縮。然后將殘余物通過(guò)快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯，95∶5至90∶10至80∶20，硅膠)得到[S-(Rx，Rx)]-[2-甲基-1-[[5-氧代-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(2.00g，42％)，為泡沫狀物；[α]20D+113.95(c0.55，CHCl3)；IR(CHCl3)3314，3032，2934，1804，1714，1659，1437，1233cm-1；MSm/z411(M+H+)，367，268，234，206，178，162，91。元素分析計(jì)算值C23H26N2O5，C，67.31；H，6.38；N，6.83；實(shí)測(cè)值C，67.12；H，6.51；N，6.85。步驟B路線VI步驟B將上面制備的[S-(Rx，Rx)]-[2-甲基-1-[[5-氧代-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(1.93g，4.7mmol)溶于甲苯(60ml)中，將溶液冷卻至-78℃。然后用二異丁基氫化鋁(10mL，10mmol，1M的甲苯溶液，DIBAL-H)處理，反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后將1NHCl(60mL)緩慢加入到反應(yīng)混合物中，接著加熱至室溫。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取反應(yīng)混合物，合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空濃縮濾液。然后將殘余物通過(guò)快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯，95∶5至90∶10至80∶20至60∶40，硅膠)得到油狀標(biāo)題化合物(640mg，33％)；[α]20D-46.13(c0.98，CHCl3)；IR(KBr)3406(br)，3032，2964，1710，1640，1529，1454cm-1；MSm/z411(M+H+)，383，339，275，91。元素分析計(jì)算值C23H28N2O5，C，66.98；H，6.83；N，6.79；實(shí)測(cè)值C，66.88；H，7.07；N，6.81。實(shí)施例2[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL104，860)路線VII；將實(shí)施例1制備的標(biāo)題化合物(250mg，0.6mmol)和三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷(20ml)中，然后在室溫下向溶液中加入乙酰氯(0.3mL，4.2mmol)，并且將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)和1NHCl(30mL)中，分離各層，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水層，合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，濾液真空濃縮。然后將殘余物通過(guò)制備性薄層色譜純化(己烷/乙酸乙酯，80∶20，硅膠)得到標(biāo)題化合物(200mg，73％)，為粘性油狀標(biāo)題化合物(200mg，73％)；[α]20D-36.13(c0.64，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.7，0.89，1.00(三個(gè)d，6H，J＝6.6Hz(各自)，CH(CH3)2，有關(guān)酰胺鍵的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.98和1.87(兩個(gè)s，3H，C(＝0)CH3)，2.00(m，1H，CH(CH3)2)，2.73，2.93和3.14(dd，d，d，2H，J＝13.6，9.6，7.1Hz和13.8，3.9Hz，CH2Ph)，3.89和4.01(兩個(gè)t，1H，J＝8.4，8.8Hz，纈氨酸的CHCH(CH3)2)，4.43和4.77(dd和t，1H，J＝3.9，9.5Hz和7.4Hz，噁唑烷環(huán)中的CHCH2Ph)，5.00-5.30(一組m，4H，OCH2Ph和NCH2O-)，5.34和5.53(兩個(gè)d，1H，J＝9.0，10.0Hz，NH)，5.47和6.15(兩個(gè)d，1H，比例為1∶2.1，J＝5.2和8.6Hz，OCHOC(＝0)CH3)，7.2-7.5(一組m，10H，苯基)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.71(18.03)，18.97(19.45)，20.86，30.93，35.80(38.32)，58.08(58.91)，62.11(62.28)，66.97(67.03)，78.38(78.76)，97.36(97.92)，156.15(156.26)，168.66(169.48)，169.70(170.89)；IR(凈樣)3298(br)，3032，2965，1750，1715，1651，1233cm-1；MSm/z455(M+H+)，395，351，252，234，162，91。元素分析計(jì)算值C25H30N2O6，C，66.07；H，6.65；N，6.16；實(shí)測(cè)值C，65.76；H，6.60；N，6.16。實(shí)施例34-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯(MDL105，803)的制備路線VII；將實(shí)施例1制備的標(biāo)題化合物(243mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，在攪拌下，4-二甲基氨基吡啶(10mg，DMAP)，然后加入三乙胺(0.2mL，1.2mmol)和4-嗎啉甲酰氯(0.1mL，0.86mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌大約20小時(shí)，在真空下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)和1NHCl(20mL)中，分離各層，用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，濾液真空濃縮。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶所得的白色固體，得到白色固體的標(biāo)題化合物(200mg)；[α]20D-70.51(c0.91，DMSO)，IR(KBr)3302(br)，3030，2965，1717，1659，1433，1242cm-1。元素分析計(jì)算值C28H35N3O2，C，63.99；H，6.71；N，8.00；實(shí)測(cè)值C，63.50；H，6.70；N，7.93。實(shí)施例4[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-甲基氨基甲酸苯基甲基酯(MDL105，423)的制備步驟A路線V步驟D；將Cbz-Val-OH(5.0g，20mmol)與對(duì)甲苯磺酸一水合物(300mg)和多聚甲醛(4.0g)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液混合，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水將反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，用乙酸乙酯(100ml)萃取含水洗滌液，合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮，得到油狀的環(huán)化化合物(5.40g)。步驟B路線V步驟E將上面制備的環(huán)化化合物(2.63g，10mmol)溶于氯仿(100ml)和三氟乙酸(30ml)。在室溫下攪拌下加入三乙基甲硅烷(4.8mL，30mmol)處理，在大約一周后，真空濃縮反應(yīng)混合物得到粘性油狀的如下所示的酸(3.21g)上述酸也可按照下述方法制備[一般參見(jiàn)Pitzels，B.S.等人，J.Med.Chem.，37，888-896，(1994)所公開(kāi)的方法]。步驟C路線V步驟C；將Cbz-Val-OH(10g，39.8mmol)溶于THF(200ml)中，將溶液冷卻至0℃，加入氫化鈉(5g，120mmol，60％在油中的分散液)并且攪拌20分鐘。然后加入甲基碘(3mL，48.2mmol)，并且將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜，緩慢加入水(100ml)，用乙醚(50ml)洗滌混合物，用6NHCl酸化水層至pH大約為3，并且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用5％硫代硫酸鈉(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮得到起始原料和所需酸的混合物(8.74g)，將混合物和另外的Cbz-Val-OH(1.5g)溶于THF(200mL)中，將溶液冷卻至0℃，加入氫化鈉(5g，120mmol，60％油中的分散液)并且攪拌10分鐘。然后加入甲基碘(6mL，96.4mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜，冷卻至室溫后，緩慢加入水(100ml)和氫氧化鋰一水合物(3g)并且攪拌3小時(shí)，用乙醚(100ml)洗滌混合物。用6NHCl酸化水層至PH大約為3，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用5％硫代硫酸鈉(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮濾液。將殘余物溶于THF(100mL)和水(100mL)中，用氫氧化鋰一水合物(3g)處理，在室溫下攪拌2天，然后反應(yīng)用乙醚(100ml)沖洗，用6NHCl酸化至pH大約為3，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層，合并有機(jī)萃取液，用5％硫代硫酸鈉(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮濾液，得到酸(1.19g)。步驟D在路線III步驟B中，將HCl·Phe-OCH3(2.92g，11mmol)溶于DMF(20mL)中，溶液冷卻至0℃。加入三乙胺1.7mL，12mmol)并且攪拌10分鐘，然后加入上面制備的酸(10mmol，溶于100mLTHF中，可使用上述其它方法制備的酸)，接著加入HOBt(1.62g，12mmol)和EDC(2.3g，12mmol)，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，真空濃縮反應(yīng)混合物，并且將殘余物溶于1NHCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮。通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯，95∶5然后9∶1然后8∶2然后6∶4)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(3.65g，86％)。步驟E路線III步驟C；將上述制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(3.30g)溶于THF(100mL)和水(50mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(900mg)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用乙醚(100mL)洗滌反應(yīng)混合物，用6NHCl酸化水層至pH大約為2。然后用乙酸乙酯(3×100mL)酸化水層。合并有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮濾液得到油狀酸(2.47g，77％)。步驟F路線VI步驟A；將上面制備的酸(2.40g，5.8mmol)與多聚甲醛(4.0g)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(200mg)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液混合，加熱回流6小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水。冷卻后，加入另外量的多聚甲醛(2.0g)，將反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜，連續(xù)除去水。冷卻后，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮濾液。通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯，9∶1然后8∶2)得到粘性油狀環(huán)化化合物(980mg，40％)。步驟G路線VI步驟B；將上面制備的環(huán)化化合物(1.90g，4.48mmol)溶于甲苯(50mL)中，溶液冷卻至-78℃，攪拌下，加入二異丁基氫化鋁(6mL1M的甲苯溶液，6mmol)，并且攪拌1小時(shí)，然后加入水(20mL)，將混合物倒入1NHCl(100mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，合并有機(jī)萃取液，用鹽水(100mL)洗滌用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，濃縮濾液。通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯，8∶2然后6∶4)得到油狀的最終標(biāo)題化合物(540mg)；[α]20D-93.49(c1.00，CHCl3)。實(shí)施例5[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]-甲基氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線V步驟C；將Cbz-Leu(5.80g，21.9mmol，由SigmaChemicalCompany得到)溶于四氫呋喃(150mL)中。加入甲基碘(11mL，176mmol)，將溶液冷卻至0℃，向溶液中加入氫化鈉(3g，77mmol，60％油中的分散液)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加熱至室溫，攪拌大約40分鐘。然后加入1NHCl(100mL)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用5％硫代硫酸鈉(100mL)、用鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮濾液得到油狀的N-甲基化產(chǎn)物(7.36g)。步驟B路線III步驟B；將HCl·Phe-OCH3(4.75g，22mmol)溶于DMF(30mL)中，將溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(6.2mL，44mmol)。10分鐘后，向溶液中加入上面制備的N-甲基化的化合物溶液(7.36g，溶于130mL的DMF)，接著加入HOBT(2.97g，22mmol)和EDC(4.2g，22mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后加熱至室溫過(guò)夜。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1NHCl(100mL)沖洗。含水的沖洗液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮濾液得到油狀的偶聯(lián)產(chǎn)物(10.26g)。步驟C路線III步驟C；將上面偶聯(lián)產(chǎn)物(10.26g)溶于THF(100mL)和水(100mL)中，混合物用氫氧化鋰水合物(1.0g)處理，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后用乙醚(100mL)沖洗反應(yīng)混合物，用6NHCl酸化水層至pH大約為2。然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層。合并有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮濾液得到粘性油狀酸(7.63g)。步驟D路線VI步驟A；將上面制備的酸(7.50g，17.6mmol)與多聚甲醛(6.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(700mg)以及4A分子篩(19g)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液混合。將反應(yīng)混合物加熱回流2.5小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使溶液通過(guò)短的硅膠填料，用乙酸乙酯(400mL)洗脫，真空濃縮濾液，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯，95∶5然后9∶1然后8∶2)得到粘性油狀環(huán)化化合物(5.19g，67％)。步驟E路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1的步驟所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化的化合物(4.7mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例6[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線III步驟B；將HCl·Phe-0-叔丁基(4.65g，18mmol)懸浮于DMF(40mL)中，懸浮液冷卻至0℃，加入三乙胺(5.6mL，40mmol)，攪拌10分鐘后，加入THF(50mL)，接著加入Cbz-Leu-OH(4.77g，18mmol，在100mLTHF中)、HOBt(2.6g，19mmol)和EDC(3.63g，19mmol)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，接著真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于1NHCl(100mL)中，用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水層。合并有機(jī)萃取液，用飽和碳酸鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，得到油狀的偶聯(lián)產(chǎn)物(9.93g)。步驟B路線III步驟C；將上面偶聯(lián)產(chǎn)物(9.93g)溶于二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(10mL)處理，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮得到粘性油狀的酸。步驟C路線VI步驟A；將上面制備的酸溶于1，2-二氯乙烷(200mL)中，用多聚甲醛(5g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(500mg)以及4A分子篩(19g)處理。將反應(yīng)混合物加熱回流大約18小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使溶液通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮濾液得到油狀物，用乙酸乙酯(300mL)沖洗上述硅膠填料，并且與上面的油狀物合并，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯，9∶1然后8∶2然后6∶4)得到泡沫狀的環(huán)化化合物(1.04g)。步驟D路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1的步驟所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化的化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例7[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-N-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-4-嗎啉甲酰胺的制備步驟A將L-纈氨酸(6.4g，54.6mmol)與氫氧化鈉(6.6g，160mmol)的水(100mL)溶液混合，將溶液冷卻至0℃，在攪拌下滴加入4-嗎啉羰基氯(8mL，68.6mmol)的乙醚(100mL)溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。分離各層，用6NHCl酸化水層至pH大約為2，然后酸化的水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮得到偶聯(lián)產(chǎn)物(5.88g)。步驟B路線III步驟B；將HCl·Phe-OCH3(4.32g，20mmol)溶于DMF(20mL)中，溶液冷卻至0℃。加入三乙胺(6mL)并且攪拌10分鐘。然后加入上面制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(4.56g，19.83mmol，溶于150mLTHF)，接著加入HOBt(2.83g，21mmol)和EDC(4.0g，21mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于1NHCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯)得到粘性油狀的偶聯(lián)產(chǎn)物(5.60g，72％)。步驟C路線III步驟C；將上面制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(5.6g，14.3mmol)溶于THF(100mL)和水(100mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(670mg，16mmol)并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后用乙醚(100mL)洗滌反應(yīng)混合物，用6NHCl酸化水層至pH大約為2，然后酸化的水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，得到泡沫狀固體的酸(4.58g，85％)。步驟D路線VI步驟A；將上面制備的酸(5.8mmol)與多聚甲醛(4.0g)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(200mg)的1，2-二氯乙烷(200mL)混合，加熱回流6小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水。冷卻后，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯)得到環(huán)化化合物。步驟E路線VI步驟B；將上面制備的環(huán)化化合物(4.48mmol)溶于甲苯(50mL)中，將溶液冷卻至-78℃。攪拌下，加入二異丁基氫化鋁(6mL，1M的甲苯溶液，6mmol)并且攪拌1小時(shí)。然后加入水(20mL)，將混合物倒入1NHCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，合并有機(jī)萃取液，用鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，濃縮濾液，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯)得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例8[4S-[4α，5β]]-5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基羧酸苯基甲基酯的制備步驟A路線VI步驟A；將Cbz-Phe-OH(2.5g)與多聚甲醛(5.0g)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg)的甲苯(100mL)溶液混合，加熱回流20小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯，9∶1然后8∶2)，接著用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，回收第二批晶體，得到白色固體的環(huán)化化合物(2.10g，81％)；[α]20D+201.5(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)3032，2966，1792，1683，1433cm-1。元素分析計(jì)算值C18H17NO4，C，69.44；H，5.50；N，4.50；實(shí)測(cè)值C，69.30；H，5.51；N，4.46。步驟B路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1的步驟所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例9[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-(丁酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(MDL103，821)的制備路線VII；將[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.6mmol，實(shí)施例1制備)和三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷(20mL)中。在室溫下向溶液中加入丁酰氯(4.2mmol)并且攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(30mL)和1NHCl(30mL)中，分離各層，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例9A[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-(丁酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(MDL103，821)的制備路線VII；將[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.375g，0.909mmol，實(shí)施例1制備)溶于二氯甲烷(3.6mL)中。加入N-甲基嗎啉(0.202g，2.00mmol)和丁酰氯(0.194g，1.82mmol)，在密封的微型試管中在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，加入1NHCl(25mL)、飽和NaHCO3(1×25mL)，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯(2∶1)，裝有二氯甲烷)，得到粘性澄清的無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.328g)。Rf＝0.56；[α]20D＝-56.4(CHCl3，C＝0.700)；實(shí)施例10[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-羥基-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線VI步驟A；將Cbz-Val-Phe-OH(4.67g，11.7mmol，由SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO得到)與丙酮(5g)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg，2.6mmol)的苯(120mL)溶液混合，將反應(yīng)混合物加熱回流大約23小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)沖洗，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水沖洗液。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，通過(guò)快速色譜純化殘余物得到環(huán)化化合物。步驟B路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1的步驟所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例11[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-(乙酰氧基)-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備路線VII；將[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.6mmol，實(shí)施例10制備)和三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷(20mL)中。在室溫下向溶液中加入乙酰氯(0.3mL，4.2mmol)并且攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(30mL)和1NHCl(30mL)中，分離各層，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯，80∶20，硅膠)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例12[2R-[2α，3，(Sx)，4β，5α]]-1-[[5-羥基-2-甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(C)；和[2S-[2α，3，(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-羥基-2-甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(D)的制備CD步驟A路線VI步驟A；將Cbz-Val-Phe-OH(4.67g，11.7mmol，由SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO得到)與乙醛(5g)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg，2.6mmol)的苯(120mL)溶液混合，將反應(yīng)混合物加熱回流大約23小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)沖洗，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水沖洗液。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，得到環(huán)化化合物，為異構(gòu)體A和B的混合物。AB然后通過(guò)快速色譜將上述異構(gòu)體從混合物中單獨(dú)分離出來(lái)。另外，可將混合物進(jìn)行還原步驟，在用DIBAL還原后分離出異構(gòu)體。步驟B路線VI步驟B；將上述環(huán)化化合物A或B(4.7mmol)或化合物A和B的混合物按類似于實(shí)施例1的步驟所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原，得到最終的標(biāo)題化合物C和D。實(shí)施例13[2R-[2α，3，(Sx)，4β，5α]]-1-[[5-羥基-2-(苯基甲基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(C)；和[2S-[2α，3，(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-羥基-2-(苯基甲基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(D)的制備CD步驟A路線VI步驟A；將Cbz-Val-Phe-OH(4.67g，11.7mmol，由SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178得到)與苯基乙醛(5g)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg，2.6mmol)的苯(120mL)溶液混合，將反應(yīng)混合物加熱回流大約23小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器連續(xù)除去水。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)沖洗，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水沖洗液。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，得到環(huán)化化合物，為異構(gòu)體A和B的混合物。AB然后通過(guò)快速色譜將上述異構(gòu)體從混合物中分離出來(lái)。另外，可將混合物進(jìn)行還原步驟，在用DIBAL還原后分離出異構(gòu)體。步驟B路線VI步驟B；將上述環(huán)化化合物A或B(4.7mmol)或化合物A和B的混合物按類似于實(shí)施例1的步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原，得到最終的標(biāo)題化合物C和D。實(shí)施例14[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-[(4-羥基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步聚A路線III步驟B；將HCl·Tyr-O-叔丁基(18mmol)懸浮于DMF(40mL)中，懸浮液冷卻至0℃，加入三乙胺(5.6mL，40mmol)，攪拌10分鐘后，加入THF(50mL)，接著加入Cbz-Val-OH(18mmol，在100mLTHF中)、HOBt(2.6g，19mmol)和EDC(3.63g，19mmol)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，接著真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于1NHCl(100mL)中，用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水層。合并有機(jī)萃取液，用飽和碳酸鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。步驟B路線III步驟C；將上面偶聯(lián)產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(10mL)處理，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮得到粘性油狀的酸。步驟C路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，在用快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)后，得到環(huán)化化合物。步驟D路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1的步驟所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化的化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例15[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線III步驟B；向N-芐氧羰基-L-纈氨酸酐(0.339g，0.7mmol)的無(wú)水二氯甲烷(15mL)中加入O-甲基-L-酪氨酸芐基酯，甲苯-4-磺酸酯(0.330g，0.7mmol)和N-甲基嗎啉(0.081g，0.8mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)快速色譜純化(硅膠2∶8乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到偶聯(lián)化合物。步驟B路線III步驟C；將上面制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(14.3mmol)溶于THF(100mL)和水(100mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(670mg，16mmol)并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后用乙醚(100mL)洗滌反應(yīng)混合物，用6NHCl酸化水層至pH大約為2，然后酸化的水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到酸。步驟C路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，在用快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)后，得到環(huán)化化合物。步驟D路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1的步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化的化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例16[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-[(4-硝基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線III步驟B；向L-纈氨酸酐(4.80g，10mmol)的無(wú)水二氯甲烷(50mL)中加入4-硝基-L-苯基丙氨基酸甲基酯(2.24g，10mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)快速色譜純化(硅膠4∶6乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到N-芐氧羰基-L-纈氨?；?4-硝基-L-苯基丙氨酸甲基酯。Rf＝0.32(乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。步驟B路線III步驟C；將N-芐氧羰基-L-纈氨酰基-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲基酯(14.3mmol，上面制備)溶于THF(100mL)和水(100mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(670mg，16mmol)并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后用乙醚(100mL)洗滌反應(yīng)混合物，用6NHCl酸化水層至pH大約為2，然后酸化的水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到酸。步驟C路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，在用快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)后，得到環(huán)化化合物。步驟D路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1的步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化的化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例17[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-羥基-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A將N-芐氧羰基-L-纈氨?；?4-硝基-L-苯基丙氨酸甲基酯(0.91g，2mmol，實(shí)施例15制備)和氯化錫(II)二水合物(1.56g，7mmol)的無(wú)水乙醇(50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加熱回流4小時(shí)。冷卻混合物，用水稀釋，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮得到胺化合物。步驟B路線III步驟C；按照類似實(shí)施例16步驟B所描述的方法，用氫氧化鋰一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)使上面制備的氨基化合物(14.3mmol)脫保護(hù)，得到酸。步驟C路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，在用快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)后，得到環(huán)化化合物。步驟D路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1的步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化的化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例18[4S-[3[Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線III步驟A；將HCl·Phe-OCH3(4.75g，22mmol)溶于DMF(30mL)中，溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(6.2mL，44mmol)，10分鐘后，向溶液中加入N-叔丁氧羰基-Val(22mmol，溶于130mLDMF中)、接著加入HOBt(2.97g，22mmol)和EDC(4.2g，22mmol)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，接著真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1NHCl(100mL)沖洗，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含水沖洗液。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。步驟B路線IV步驟B1；將上面偶聯(lián)產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(10mL)處理，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮得到脫保護(hù)的胺。步驟C路線IV步驟B2；將上面制備的脫保護(hù)的胺(22mmol)溶于DMF(30mL)中，溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(6.2mL，44mmol)。10分鐘后，向溶液中加入Cbz-Ile(22mmol，溶于130mLDMF中)，接著加入HOBt(2.97g，22mmol)和EDC(4.2g，22mmol)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，接著真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1NHCl(100mL)沖洗，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含水沖洗液。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。步驟D路線IV步驟C；按照類似實(shí)施例16步驟B所描述的方法，用氫氧化鋰一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)使上面制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(14.3mmol)脫保護(hù)，得到酸。步驟E路線IV步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，在用快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)后，得到環(huán)化化合物。步驟F路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化的化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例19[4S-[3[Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯的制備路線VII；將[4S-[3[Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯(0.6mmol，實(shí)施例18制備)和三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后在室溫下向溶液中加入乙酰氯(0.3mL，4.2mmol)，并且將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)和1NHCl(30mL)中，分離各層，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水層，合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，濾液真空濃縮。然后將殘余物通過(guò)快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯，80∶20，硅膠)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例20[4S-[3[Rx(！Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線IV步驟B2；將上面實(shí)施例17步驟B制備的脫保護(hù)胺(22mmol)溶于DMF(30mL)中，溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(6.2mL，44mmol)。10分鐘后，向溶液中加入Cbz-Val(22mmol，溶于130mLDMF中)，接著加入HOBt(2.97g，22mmol)和EDC(4.2g，22mmol)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，接著真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1NHCl(100mL)沖洗，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含水沖洗液。合并有機(jī)層和有機(jī)萃取液，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短硅膠填料，真空濃縮濾液，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。步驟B路線IV步驟C；按照類似實(shí)施例16步驟B所描述的方法，用氫氧化鋰一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)使上面制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(14.3mmol)脫保護(hù)，得到酸。步驟C路線IV步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，在用快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)后，得到環(huán)化化合物。步驟D路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面環(huán)化的化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例21[4S-[3[Rx(！Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苯基甲基酯的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例19描述的方法，用乙酰氯(4.2mmol)和三乙胺(0.3mL)的二氯甲烷(20mL)溶液O-?；瘜?shí)施例20的標(biāo)題化合物(0.6mmol)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例22下式化合物的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例3描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-酰化實(shí)施例7制備的標(biāo)題化合物(0.59mmol)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例23[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-N-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基-4-嗎啉甲酰胺的制備步驟A路線V步驟D；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(5g)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯(120mL)溶液環(huán)化如下結(jié)構(gòu)的化合物(11.7mmol，實(shí)施例7步驟A制備)，得到環(huán)化化合物。步驟B路線B步驟E；按照類似于實(shí)施例4步驟B所描述的方法，用三氟乙酸(30mL)和三乙基甲硅烷(30mmol)的氯仿(100mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(10mmol)，得到N-甲基化化合物。步驟C路線III步驟B；按照類似于實(shí)施例4步驟D描述的方法，使用三乙胺(12mmol)、HOBt(12mmol)和EDC(12mmol)的DMF(20mL)和THF(100mL)，將上面制備的N-甲基化化合物(10mmol)與HCl·Phe-OCH3(11mmol)偶聯(lián)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。步驟D路線III步驟C；按照類似實(shí)施例7步驟C所描述的方法，用氫氧化鋰一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)溶液，使上面制備的偶聯(lián)產(chǎn)物(14.3mmol)脫保護(hù)，得到酸。步驟E路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例4步驟F描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，得到環(huán)化化合物。步驟F路線VII步驟C；按類似于實(shí)施例4步驟G所描述的方法，使用DIBAL(6mmol)的甲苯(50mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(4.48mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例24下式化合物的制備路線VII；按照類似實(shí)施例3所描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)O-酰基化實(shí)施例23制備的標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例25[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[4-[(4-氯苯基)甲基]-5-羥基-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A將N-BOC-對(duì)氯-L-Phe(20mmol，由SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178)溶于乙醚(400mL)中，冷卻至0℃，用稍微過(guò)量的二偶氮甲烷(保持暗黃色)處理。加入幾滴稀乙酸中和過(guò)量的二偶氮甲烷，反應(yīng)混合物用鹽水(200mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮得到甲基酯(N-BOC-對(duì)氯-L-Phe-OCH3)。步驟B路線IV步驟B1；按照類似于實(shí)施例18步驟B所描述的方法，用三氟乙酸(10mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，使上面制備的甲基酯脫保護(hù)，得到脫保護(hù)的化合物(對(duì)氯-L-Phe-OCH3)。步驟C路線IV步驟B2；按照類似于實(shí)施例18步驟C所描述的方法，用三乙胺(44mmol)、HOBt(22mmol)和EDC(22mmol)，使上面制備的脫保護(hù)的化合物(22mmol)與CBz-Val(22mmol，溶于130mLDMF中)偶聯(lián)得到偶聯(lián)化合物。步驟D路線IV步驟C；按照類似實(shí)施例7步驟C所描述的方法，用氫氧化鋰一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)溶液，使上面制備的偶聯(lián)化合物(14.3mmol)脫保護(hù)，得到酸。步驟E路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)的1，2-二氯乙烷溶液環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，得到環(huán)化化合物。步驟F路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到最終的標(biāo)題化合物。實(shí)施例264-嗎啉甲酸[4S-[3-(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-[(4-氯苯基)甲基]-5-噁唑烷基酯的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例3所描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙酰基化實(shí)施例25制備的標(biāo)題化合物(0.59mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例27[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]乙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(5g)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯溶液環(huán)化N-CBz-Ala-Phe-OH(11.7mmol，由SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178得到)，得到環(huán)化化合物。步驟B路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(50mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例284-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例3所描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙?；瘜?shí)施例27制備的標(biāo)題化合物(0.59mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例29[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(5g)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯溶液環(huán)化N-CBz-Ile-Phe-OH(11.7mmol，購(gòu)自SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178)，得到環(huán)化化合物。步驟B路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(50mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例304-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例3所描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙酰基化實(shí)施例29制備的標(biāo)題化合物(0.59mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例31[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-[(4-羥基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯的制備步驟A路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(5g)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯溶液環(huán)化N-CBz-Leu-Tyr-OH(11.7mmol，購(gòu)自SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178)，得到環(huán)化化合物。步驟B路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(50mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例324-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[4-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]-4-[(4-羥基苯基)甲基]-5-噁唑烷基酯的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例3所描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙?；瘜?shí)施例31制備的標(biāo)題化合物(0.59mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例33下式化合物的制備步驟A路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(5g)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯溶液環(huán)化N-BOC-norLeu-Leu-Phe-OH(11.7mmol，購(gòu)自SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178)，得到環(huán)化化合物。步驟B路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(50mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例34下式化合物的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例3所描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液0-乙酰基化實(shí)施例31制備的標(biāo)題化合物(0.59mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例35下式化合物的制備步驟A路線III步驟B，將HCl·Phe-OCH3(4.32g，20mmol)溶于DMF(20mL)中，溶液冷卻至0℃。加入三乙胺(6mL)并且攪拌10分鐘，然后加入N-BOG-N-甲基-L-Ala(19.83mmol，溶于150mLTHF中，購(gòu)自SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178)，接著加入HOBt(2.83g，21mmol)和EDC(4.0g，21mmol)，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，真空濃縮反應(yīng)混合物，并且將殘余物溶于1NHCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)短的硅膠填料，真空濃縮。通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯)得到偶聯(lián)產(chǎn)物。步驟B路線III步驟C；按照類似實(shí)施例15步驟B所描述的方法，用氫氧化鋰一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)溶液，使上面制備的偶聯(lián)化合物(14.3mmol)脫保護(hù)，得到酸。步驟C路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，在快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)后，得到環(huán)化化合物。步驟D路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例36下式化合物的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例3所描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙?；瘜?shí)施例35制備的標(biāo)題化合物(0.59mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例37下式化合物的制備步驟A按照類似于實(shí)施例25步驟A所描述的方法，用二偶氮甲烷處理N-BOC-O-乙基-L-Tyr-OH(20mmol，購(gòu)自SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178)，得到甲基酯(N-BOC-O-乙基-L-Tyr-OCH3)。步驟B路線IV步驟B1；按照類似于實(shí)施例18步驟B所描述的方法，用三氟乙酸(10mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，使上面制備的甲基酯脫保護(hù)，得到脫保護(hù)的化合物(O-乙基-L-Tyr-OCH3)。步驟C路線IV步驟B2；按照類似于實(shí)施例18步驟C所描述的方法，用三乙胺(44mmol)、HOBt(22mmol)和EDC(22mmol)，使上面制備的脫保護(hù)的化合物(22mmol)與N-BOC-L-norVal(22mmol，溶于130mLDMF中，購(gòu)自SigmaChemicalCompany，St.Louis，MO63178)偶聯(lián)得到偶聯(lián)化合物。步驟D路線IV步驟C；按照類似實(shí)施例7步驟C所描述的方法，用氫氧化鋰一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)溶液，使上面制備的偶聯(lián)化合物(14.3mmol)脫保護(hù)，得到酸。步驟E路線VI步驟A；按照類似于實(shí)施例1步驟A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)的1，2-二氯乙烷溶液環(huán)化上面制備的酸(5.8mmol)，得到環(huán)化化合物。步驟F路線VI步驟B；按類似于實(shí)施例1步驟B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液還原上面制備的環(huán)化化合物(4.7mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例38下式化合物的制備路線VII；按照類似于實(shí)施例3所描述的方法，用4-嗎啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙?；瘜?shí)施例37制備的標(biāo)題化合物(0.59mmol)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例39[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(丙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL105，837)的制備路線VII；將[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.375g，0.909mmol，實(shí)施例1制備)溶于二氯甲烷(9mL)中，加入N-甲基嗎啉(0.276g，2.73mmol)和丙?；?0.126g，1.36mmol)并且在氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。用另外的二氯甲烷(40mL)稀釋反應(yīng)混合物，用1NHCl(2×25mL)、飽和碳酸氫鈉(1×25mL)、鹽水(1×25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯(2∶1)，裝有二氯甲烷)，得到粘性澄清的無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(0.299g)。Rf＝0.56；[α]20D＝-47.9(CHCl3，C＝0.514)實(shí)施例40[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙基琥珀酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL105，608)的制備路線VII；將[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.57g，1.38mmol，實(shí)施例1制備)，乙基琥珀酰氯(0.45g，2.77mmol)和N-甲基嗎啉(0.306g，3.04mmol)溶于二氯甲烷(5.4mL)中，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，倒入水中，用乙醚(2×150mL)萃取。用稀鹽酸、稀碳酸氫鈉、水洗滌合并的萃取液，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(收集三種餾份后總量＝468mg)。實(shí)施例41[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(2-乙基己酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL104，092)的制備路線VII；將[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.5g，1.21mmol，實(shí)施例1制備)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N-甲基嗎啉(0.27g，2.67mmol)和2-乙基己?；?0.39g，2.4mmol)并且攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚(3×50mL)萃取。用稀鹽酸、稀碳酸氫鈉洗滌合并的萃取液，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(120mg)。實(shí)施例42[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(4-甲氧基苯基乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL105，236)的制備路線VII；將[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.5g，1.21mmol，實(shí)施例1制備)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N-甲基嗎啉(0.27g，2.67mmol)和4-甲氧基苯基乙?；?0.44g)，并且攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚分層。用另外的乙醚(2×50ml)萃取含水層，用稀鹽酸、稀碳酸氫鈉洗滌合并的有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過(guò)快速色譜純化殘余物(硅膠，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(580mg)。在本發(fā)明范圍內(nèi)的一亞類新化合物可用式(I)化合物表示，其中R為氫、OH或鹵素；R1為異丙基，異丁基，仲丁基或甲基；R2為異丁基；R3為氫；R4和R5各自獨(dú)立地為氫或甲基；R6為羰基芐氧基，或其中Z為N或CH；B為下式基團(tuán)或其中R’為氫或C1-C6烷基；R7為氫；m為0或1的整數(shù)，n為0或1的整數(shù)。在本發(fā)明范圍內(nèi)的另一亞類新化合物可用式(I)化合物表示，其中R為氫、OH或鹵素；R1和R2各自獨(dú)立為C1-C4烷基；R4和R5各自獨(dú)立地為氫或甲基；R6為芐酯基；m為0和n為1。下面所列出的化合物為本發(fā)明的一些化合物[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4a，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-N-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-4-嗎啉甲酰胺；[4S-[4α，5β]]-5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(丁酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[2R-[2α，3(Sx)，4β，5α]]-[1-[[5-羥基-2-甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[2S-[2α，3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-2-甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[2R-[2α，3(Sx)，4β，5α]]-[1-[[5-羥基-2-(苯基甲基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[2S-[2α，3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-2-(苯基甲基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-[(4-羥基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-3(R*)，4α，5β]-1-[[5-羥基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-[(4-硝基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-羥基-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-(乙酰氧基)--4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3[Rx(！Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3Rx(！Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-N-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基-4-嗎啉甲酰胺；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[4-[(4-氯苯基)甲基]-5-羥基-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-嗎啉甲酸[4S-[3-(R*)4α，5β]]--3-[3-甲基-1-氧代-2-[[苯基甲氧基羰基]氨基]丁基]-4-[(4-氯苯基)甲基]-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]乙基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-[(4-羥基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[4-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]-4-[(4-羥基苯基)甲基]-5-噁唑烷基酯。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制需要如此治療的患者的需鈣蛋白酶或治療患有急性或慢性神經(jīng)變性疾病的患者的方法，其包括給患者服用治療有效量的式(I)化合物。術(shù)語(yǔ)“急性或慢性神經(jīng)變性疾病”是指在成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的不合適和有害的缺失為特征的疾病和病癥，包括但不局限于局部缺血中風(fēng)(原發(fā)性血栓形成或栓塞)，出血中風(fēng)和接著的血管現(xiàn)象，心肌梗塞，冠狀動(dòng)脈分流術(shù)和移植手術(shù)的神經(jīng)后果，頭創(chuàng)傷，阿爾茨海默病，與年齡有關(guān)的癡呆，血管癡呆，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化等。特別優(yōu)選用于治療急性或慢性神經(jīng)變性疾病的式(I)化合物包括[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[4α，5β]]-5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷甲酸苯基甲基酯。在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指患有特定的急性或慢性神經(jīng)變性疾病的溫血?jiǎng)游锶绮溉閯?dòng)物。應(yīng)該理解到豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人為在術(shù)語(yǔ)含義范圍內(nèi)的動(dòng)物實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指這樣的劑量，它通過(guò)連續(xù)灌注或單一或多劑量給藥于患者，從而有效地將與急性或慢性神經(jīng)變性疾病有關(guān)的損傷減少到一定程度，與沒(méi)有治療表現(xiàn)的結(jié)果比較，導(dǎo)致得到改善的結(jié)果和/或疾病進(jìn)程的推遲或阻止。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”不必一定指疾病的完全消除或治愈。在決定治療有效量或劑量時(shí)，主治診斷醫(yī)師必須考慮各種因素，包括但不局限于哺乳動(dòng)物的種類；其大小、年齡和一般健康狀況；所患的具體疾病；所患疾病的嚴(yán)重程度；具體患者的反應(yīng)；所服用的具體化合物；給藥方式；所給制劑的生物藥效率；所選擇的劑量方案；輔助藥療法的使用；和其它有關(guān)的情況。治療有效量的式(I)化合物預(yù)期在大約0.1mg/公斤體重/天(mg/kg/天)至大約100mg/kg/天之間變化。優(yōu)選的劑量預(yù)期在大約0.5-大約30mg/kg/天之間變化。本發(fā)明的化合物為非常有效的需鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶B抑制劑。據(jù)信本發(fā)明的化合物通過(guò)抑制酶促需鈣蛋白酶具有抑制作用，因此可延遲或防止急性或慢性神經(jīng)變性疾病，包括局部缺血中風(fēng)(原發(fā)性血栓形成或栓塞)，出血中風(fēng)和接著的血管現(xiàn)象，心肌梗塞，冠狀動(dòng)脈分流術(shù)和移植手術(shù)的神經(jīng)后果，頭創(chuàng)傷，阿爾茨海默病，與年齡有關(guān)的癡呆，血管癡呆，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化等。然而，應(yīng)該理解到本發(fā)明應(yīng)不受為解釋其最終應(yīng)用效果的任何具體理論或所提出的機(jī)理的限制。在有效治療患有上述疾病的患者時(shí)，式(I)化合物可以使化合物獲得有效量的生物利用率的任何形式或方式給藥，包括口服和腸胃外途徑。例如，式(I)化合物可以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、直腸、局部給藥等。一般優(yōu)選口服和靜脈內(nèi)給藥。制備制劑的本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)選擇用于所治療的疾病的化合物的具體特性、疾病的階段和其它有關(guān)的情況，可容易選擇合適的給藥形式和方式，Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEdition，MackPublishingCo.(1990)。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或以與可藥用載體或賦型劑混合的藥物組合物給藥，藥物組合物的比例和性質(zhì)可根據(jù)所選擇的化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、所選擇的給藥途徑和常規(guī)藥物實(shí)踐來(lái)決定。盡管本發(fā)明化合物本身是有效的，但為了穩(wěn)定性、便于結(jié)晶、提高溶解性等原因，本發(fā)明化合物可以其可藥用鹽如酸加成鹽形式配制和給藥。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，包括式(I)化合物以及與其混合或結(jié)合的一種或多種惰性載體。這些組合物例如可用作試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、制成批量適運(yùn)輸?shù)男问交蜃鳛樗幬锝M合物。式(I)化合物的可試驗(yàn)量為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和了解的常規(guī)試驗(yàn)方法和技術(shù)容易測(cè)量的量。式(I)化合物的可試驗(yàn)量一般在大約0.001％至大約75％組合物重量之間變化。惰性載體可以為不降解或與式(I)化合物共價(jià)反應(yīng)的任何物質(zhì)。合適的惰性載體的實(shí)例為水、含水緩沖液如一般用于高效液相色譜(HPLC)分析的緩沖液；有機(jī)溶劑如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和可藥用載體或賦型劑。更具體地，本發(fā)明提供了藥物組合物，包括治療有效量的式(I)化合物以及與其混合或結(jié)合的一種或多種可藥用載體或賦型劑。藥物組合物可按制藥領(lǐng)域公知的方法制備。載體可以是可作為活性成分載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。合適的載體或賦型劑在本領(lǐng)域是公知的。藥物組合物可適合于口服、腸胃外或局部使用，可以片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、懸浮液等給藥于患者。例如，本發(fā)明化合物可與惰性稀釋劑或與可食用的載體口服給藥，它們可以裝入明膠膠囊中或壓制成片。為了口服治療給藥，本發(fā)明化合物可與賦型劑結(jié)合并且可采用片劑、錠劑、膠囊劑、馳劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑、嚼膠劑等。這些制劑含有至少4％本發(fā)明化合物、活性成分、但根據(jù)具體形式而變化，通常為4％至大約70％重量單位。在組合物中存在的化合物的量為能得到合適劑量的量。制備優(yōu)選的本發(fā)明的組合物和制劑以便口服劑量單位形式含有5.0-300mg的本發(fā)明化合物。片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可含有一種或多種下列輔助劑粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦型劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑動(dòng)劑如膠狀二氧化硅；以及也可加入增甜劑如蔗糖或糖精，或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲基酯或橙色調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型為膠囊劑時(shí)，除了上述各類物質(zhì)外它可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它單位劑型可含有改變單位劑型物理形式的其它各種物質(zhì)例如包衣。例如，片劑或丸劑可用糖、蟲(chóng)膠或其它腸包衣劑進(jìn)行包衣。除了本發(fā)明化合物外，糖漿劑可含有蔗糖作為增甜劑和一些防腐劑、染料和著色劑和調(diào)味劑。在制備這些各種組合物中使用的物質(zhì)應(yīng)該是藥物純的并且在用量時(shí)無(wú)毒。對(duì)于腸胃外治療給藥，本發(fā)明化合物可加入到溶液或懸浮液中。這些制劑可含有至少0.1％本發(fā)明化合物，但可在0.1至大約50％重量之間變化。在這些組合物中存在的本發(fā)明化合物的量為能得到合適劑量的量。制備本發(fā)明的優(yōu)選的組合物和制劑以便腸胃外單位劑型含有5.0-100mg的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的式(I)化合物也可局部給藥，當(dāng)如此給藥時(shí)載體合適包括溶液、軟膏劑或凝膠基質(zhì)。例如，這些基質(zhì)可包括一種或多種下列物質(zhì)凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜜蜂蠟、礦物油，稀釋劑如水和醇，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部制劑可含有的式(I)化合物或其可藥用鹽的濃度為大約0.1至大約10％w/v(每單位體積的重量)。溶液或懸浮液也可包括一種或多種下列輔助劑無(wú)菌稀釋劑如注射水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)強(qiáng)壯的藥劑如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外制劑可封在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、可處理的注射器或多劑量小瓶中。可用公知的和可信的體外和體內(nèi)模型證明本發(fā)明化合物抑制需鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶B的活性，因而式(I)化合物可用于延遲或防止急性或慢性神經(jīng)變性疾病，包括局部缺血中風(fēng)(原發(fā)性血栓形成或栓塞)，出血中風(fēng)和接著的血管現(xiàn)象，心肌梗塞，冠狀動(dòng)脈分流術(shù)和移植手術(shù)的神經(jīng)后果，頭創(chuàng)傷，阿爾茨海默病，與年齡有關(guān)的癡呆，血管癡呆，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化等。實(shí)施例43在需鈣蛋白酶抑制劑存在下的需鈣蛋白酶的體外試驗(yàn)用熒光測(cè)定法使用t-Boc-Val-Leu-Lys-7-酰氨基-4-甲基香豆素作為底物，測(cè)定肌肉和紅細(xì)胞的需鈣蛋白酶，Sasaki等人，J.Biol。Chem.259，12489-12494(1984)。酶促需鈣蛋白酶可以購(gòu)買(mǎi)，并且可從Sigma公司買(mǎi)到。試驗(yàn)緩沖劑，PH，試驗(yàn)技術(shù)和抑制常數(shù)(Ki)的計(jì)算類似于Mehdi等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.157，1117-1123(1988)所描述。表2總結(jié)了所選擇的本發(fā)明化合物抑制需鈣蛋白酶的能力。表2體外需鈣蛋白酶的抑制<p>實(shí)施例44病灶性大腦局部缺血模型用MDL104，903體外神經(jīng)保護(hù)使用可接受的病灶和球形局部缺血模型證明式(I)化合物在局部缺血中風(fēng)之后限制神經(jīng)損傷和/或體內(nèi)抑制需鈣蛋白酶的效果，所述可接受的病灶和球形局部缺血模型包括Hong等人，Stroke25，663-669(1994)所描述的通過(guò)中腦動(dòng)脈和同側(cè)的普通頸動(dòng)脈一前一后的持久閉塞產(chǎn)生病灶性局部缺血；按照Bartus等人，Stroke25，2265-2270(1994)教導(dǎo)的使用中腦動(dòng)脈和兩側(cè)的普通頸動(dòng)脈持久和/或可逆閉塞產(chǎn)生的病灶性局部缺血；和按照Lee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.88，7233-7237(1991)所公開(kāi)的使用普通的頸動(dòng)脈和/或椎動(dòng)脈的可逆閉塞球形局部缺血。例如，將12只雄性自發(fā)性高血壓鼠分成兩組載體處理組和需鈣蛋白酶抑制劑處理組(MDL104，903；4×30mg/kg累積劑量)。通過(guò)右中大腦動(dòng)脈和右頸總動(dòng)脈的持久一前一后閉塞來(lái)誘導(dǎo)局部缺血，在外科手術(shù)后24小時(shí)殺死動(dòng)物，使用標(biāo)準(zhǔn)組織技術(shù)和定量成像分析進(jìn)行梗塞體積的定量測(cè)定。在局部缺血開(kāi)始后5分鐘，每間隔2小時(shí)，通過(guò)股靜脈以4×30mg/I.V.劑量給藥于鼠，觀察到梗塞體積有20.5％減少。表明大腦梗塞和水腫減少的結(jié)果列于下表3中。表3MDL104，903對(duì)減少鼠的大腦梗塞的作用A.載體處理組*SEM表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。B.抑制劑處理組動(dòng)物(n＝12)大腦體積(mm3)梗塞體積(mm3)梗塞體積/大腦體積(％)71307.52164.9412.6181309.36185.1614.1491257.24170.8413.59101313.62178.5813.59111333.44134.2810.07121326.46144.9210.93平均1307.94163.1212.49SEMx10.958.060.67就具有特定的一般用途的結(jié)構(gòu)相近化合物的任意基團(tuán)，優(yōu)選某些基團(tuán)和構(gòu)型。優(yōu)選的式(I)化合物包括下列幾組。關(guān)于取代基R，優(yōu)選其中R為氫或OH并且特別優(yōu)選R為氫的式(I)化合物。關(guān)于取代基R1和R2，優(yōu)選其中R1和R2各自獨(dú)立地為甲基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基并且特別優(yōu)選異丙基的式(I)化合物。關(guān)于取代基R3，特別優(yōu)選其中R3為氫的式(I)化合物。關(guān)于取代基R4和R5，優(yōu)選其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或甲基并且特別優(yōu)選氫的式(I)化合物。關(guān)于取代基R6，優(yōu)選如下定義的式(I)化合物其中R6為羰基芐氧基或Z為N或CH；和B為下式基團(tuán)或其中R’為氫或C1-C6烷基。盡管本發(fā)明已經(jīng)描述了有關(guān)的具體實(shí)施方案，但應(yīng)該理解到通常按照本發(fā)明的原理，包括不超出本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容如在與發(fā)明有關(guān)的領(lǐng)域中公知或常規(guī)的實(shí)踐以及可應(yīng)用上文所述的必要特征，按所附的權(quán)利要求范圍，本發(fā)明能夠可被進(jìn)一步修飾，并且本申請(qǐng)預(yù)期包括本發(fā)明的各種變化、用途和改變。權(quán)利要求R和Q各自獨(dú)立地為氫、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、NH2或鹵素；R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；R3為氫、C1-C8鏈烷?；?，或R4和R5各自獨(dú)立為氫、C1-C4烷基或芐基；R6為叔丁氧羰基，羰基芐氧基，或其中Z為N或CH；和B為下列各式基團(tuán)，或其中R’為氫或C1-C6烷基；R7為氫或甲基；R8為C1-C4烷基；m為0或1的整數(shù)；n為0或1的整數(shù)；p為0至3的整數(shù)；q為0至3的整數(shù)。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為甲基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基，n為1。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫。4.權(quán)利要求2的化合物，其中R為氫，R4為氫，R5為氫和R7為氫。5.權(quán)利要求4的化合物，其中B為下式基團(tuán)或6.權(quán)利要求4的化合物，其中R6為羰基芐氧基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。8.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。9.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為4-嗎啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯。10.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯。11.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[4α，5β]]-5-羥基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷羧酸苯基甲基酯。12.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(丁酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。13.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(丙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。14.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙基琥珀酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。15.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(2-乙基己酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。16.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(4-甲氧基苯基乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。17.一種組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和載體。18.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。19.一種抑制需要如此治療的患者的需鈣蛋白酶的方法，包括給所述患者服用治療有效量的式(I)化合物。20.一種治療患有急性或慢性神經(jīng)變性疾病的患者的方法，所述方法包括給患者服用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。21.按權(quán)利要求20的方法，其中所述急性或慢性神經(jīng)變性疾病為局部缺血中風(fēng)。22.按權(quán)利要求20的方法，其中所述急性或慢性神經(jīng)變性疾病為出血中風(fēng)。全文摘要本發(fā)明涉及需鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶B的噁唑烷抑制劑,涉及含有它們的組合物。作為需鈣蛋白酶和/或組織蛋白酶B的抑制劑,本發(fā)明化合物可用于治療患有急性或慢性神經(jīng)變性疾病的患者。文檔編號(hào)A61K31/535GK1173174SQ95197320公開(kāi)日1998年2月11日申請(qǐng)日期1995年12月15日優(yōu)先權(quán)日1995年1月11日發(fā)明者N·P·彼特,S·米荷笛,M·D·林尼克,M·R·安格拉斯托,H－Ｏ·吉姆申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司