專利名稱：一種合成多芳基取代噁唑烷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成多芳基取代噁唑烷的方法。屬于藥物合成化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多芳基取代噁唑烷是一類構(gòu)建天然產(chǎn)物的重要中間體骨架結(jié)構(gòu)，其水解產(chǎn)物 為a-羥基氨基酸衍生物，在抗癌藥物紫杉醇側(cè)鏈(Taxol)、肽酶抑制劑阿嗎他定 (Amastatin)和烏苯美司(Bestatin)等結(jié)構(gòu)中均有此類骨架結(jié)構(gòu)；也可用于合成其他眾 多抗腫瘤藥物，抗生素，抗真菌藥物。傳統(tǒng)的一步高效制備多芳基取代噁唑烷的化學(xué)合成 方法是通過3+2環(huán)化反應(yīng)合成的用羰基葉立德和亞胺的3+2環(huán)加成反應(yīng)，或者用偶氮甲 堿葉立德和醛的3+2環(huán)加成反應(yīng)制得，但是迄今止相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很少，而且底物的反應(yīng)適 用性很窄，只限定在部分原料底物能反應(yīng)，或者只是限定在分子內(nèi)的3+2反應(yīng)，分子間的 3+2 反應(yīng)就很難發(fā)生。(Tetrahedron :Asymmetry 2009，20, 723-725 J. Org. Chem. 1999， 64,4079-4088 ;J. Org. Chem. 1987，52，235-244 ；Org. Lett. 2001，3，3741-3744 ;J. Am. Chem. Soc. 2003，125，4692-4693)，這些因素使得一步高效制備多芳基取代噁唑烷的方法存在很 大的局限性選擇性較低，底物適應(yīng)性不廣泛，操作繁瑣，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不夠多樣性等缺點(diǎn)。最新的合成這類化合物的方法是以重氮化合物，醛，亞胺為原料的三組分3+2 環(huán)力卩成反應(yīng)(Angew. Chem. Int. Ed. 2005,44,3096-3099 ；Adv. Synth. Catal. 2006,348, 2421-2430)，其反應(yīng)機(jī)理為在金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓，金屬卡賓與醛形成的羰 基葉里德，再與亞胺發(fā)生3+2環(huán)加成反應(yīng)。但其反應(yīng)底物存在較大的局限性重氮化合物只 局限于重氮乙酸乙酯(未有其他不同活性的重氮化合物的報(bào)道如苯基重氮乙酸甲酯類)， 亞胺只局限于芐胺和芳香醛生成的亞胺(苯胺與苯甲醛生成的亞胺不發(fā)生上述3+2環(huán)加成 反應(yīng))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋求一種成本低、產(chǎn)率高、選擇性好、底物適用性廣、操作簡(jiǎn)單的 一步法制備出如下面的通式表示的一系列反式多芳基取代噁唑烷的方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明通過引入路易斯酸共催化分子間的三組分3+2環(huán)加 成反應(yīng)的設(shè)計(jì)，打破了重氮化合物只局限于重氮乙酸乙酯，亞胺只局限于芐胺和芳香醛生 成的亞胺的局限性，充分拓展反應(yīng)的底物，重氮化合物可以是芳基重氮乙酸酯，或重氮乙酸 酯，或苯乙烯基重氮乙酸酯；亞胺是芳香醛和芳香胺脫水生成的亞胺；這樣可高效構(gòu)建一 系列如下式表示的多芳基取代噁唑烷衍生物。多芳基取代噁唑烷的通式是 其中R1為芳基(苯基，對(duì)甲氧基苯基，對(duì)溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯 基，間氯苯基等)，或烷基，或氫。R2為芳基，或烷基。R3為芳基(苯基，對(duì)甲氧基苯基，對(duì)甲基苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)三氟甲基苯基，對(duì)溴苯 基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。 R4為芳基(苯基，對(duì)甲氧基苯基，對(duì)甲基苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)三氟甲基苯基，對(duì)溴苯 基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。R5為芳基(苯基，對(duì)甲氧基苯基，對(duì)甲基苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)三氟甲基苯基，對(duì)溴苯 基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。本發(fā)明所涉及的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理如下面的反應(yīng)方程式所示金屬催化下重氮分解形 成金屬卡賓(I)，金屬卡賓與醛形成的羰基葉里德(Ila)/(lib)，路易斯酸活化亞胺與羰基 葉里德發(fā)生3+2環(huán)加成反應(yīng)，一步形成以反式(赤式-4)為主的多芳基取代噁唑烷。
R5 R4 赤式"4 本發(fā)明采用路易斯酸共催化多組分環(huán)加成反應(yīng)。由于多組分反應(yīng)具有靈活性高， 選擇性好，原子經(jīng)濟(jì)性和易操作等特點(diǎn)，近年來隨著綠色化學(xué)的概念日益發(fā)展，原子經(jīng)濟(jì)的 多組分反應(yīng)越來越成為研究的熱點(diǎn)。將多組分反應(yīng)應(yīng)用于藥物合成領(lǐng)域具有很廣闊的前 景。為此，本發(fā)明設(shè)計(jì)的高選擇性合成反式多芳基取代噁唑烷，即用重氮化合物、醛和亞胺 在路易斯酸和羧酸銠為催化劑共同催化三組分環(huán)加成反應(yīng)，以有機(jī)溶劑為溶劑，以4A分子 篩為吸水劑，一步制備出一系列的高非對(duì)映選擇性的多芳基取代噁唑烷。
本發(fā)明設(shè)計(jì)合成的反式多芳基取代噁唑烷的反應(yīng)方程式 其中的R1，R2，R3，R4和R5與上述通式中的R1，R2，R3，R4和R5相同，即R1為芳基(苯基，對(duì)甲氧基苯基，對(duì)溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯 基，間氯苯基等)，或烷基，或氫。R2為芳基，或烷基。
R3為芳基(苯基，對(duì)甲氧基苯基，對(duì)甲基苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)三氟甲基苯基，對(duì)溴苯 基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。R4為芳基(苯基，對(duì)甲氧基苯基，對(duì)甲基苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)三氟甲基苯基，對(duì)溴苯 基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。R5為芳基(苯基，對(duì)甲氧基苯基，對(duì)甲基苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)三氟甲基苯基，對(duì)溴苯 基，鄰溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。本發(fā)明的多芳基取代噁唑烷的合成方法如下以重氮化合物、醛和亞胺三種組分為原料，以路易斯酸和羧酸銠為催化劑，以有機(jī) 溶劑為溶劑，以4人分子篩為吸水劑，經(jīng)過一步反應(yīng)得到產(chǎn)物。具體步驟是，先將醛，亞胺，4A 分子篩，羧酸銠和路易斯酸在反應(yīng)瓶中用氮?dú)獗Ｗo(hù)，-20°C 20°C條件下加入有機(jī)溶劑，有 機(jī)溶劑的加入量為5-6ml/mmol重氮化合物；然后，將溶解在有機(jī)溶劑中的重氮化合物1小 時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，攪拌0.5小時(shí)，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；上述投料量摩 爾比為重氮化合物醛亞胺路易斯酸羧酸銠=1. 1 1 1 0. 1 0.02 ； 4A分 子篩投料量為2-5g/mmol重氮化合物；用于溶解重氮化合物的有機(jī)溶劑為2-3ml/mmol重氮 化合物；將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30的溶液進(jìn)行柱層析，得 到高非對(duì)映選擇性的多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。上述的重氮化合物是芳基重氮乙酸酯，或重氮乙酸酯，或烷基重氮乙酸酯；上述醛是芳香醛；上述亞胺是芳香醛和芳香胺脫水生成的亞胺；上述有機(jī)溶劑是氯代烷烴，或苯，或甲苯，或二甲苯；上述路易斯酸，包括Yb (OTf) 3，或 Zn (OTf) 2，或 Sn (OTf) 2，或 Sc (OTf) 3，Cu (AcAc) 2， 或 Cu (0Tf)2,或 Cu (OTf)，或 Cu (BF4)，或 Cu (CH3CN)4PF6,或 SnCl2，或 AgOTf,或 AgBF4，或 AgSbF6 等； 上述羧酸銠是醋酸銠，丙酸銠，丁酸銠。本發(fā)明有益的效果是通過引入從高效的路易斯酸共催化3+2環(huán)加成反應(yīng)，從簡(jiǎn) 單的原料一步反應(yīng)構(gòu)建高非對(duì)映選擇性多芳基取代噁唑烷衍生物，其具有高原子經(jīng)濟(jì)(反 應(yīng)除放出一分子氮?dú)?，其余原子全部進(jìn)入產(chǎn)物)，高選擇性(非對(duì)映選擇性<90 10)，高 收率(> 80% )等優(yōu)勢(shì)，并且操作簡(jiǎn)單安全等優(yōu)勢(shì)。相對(duì)于原先的文獻(xiàn)和專利報(bào)道的3+2環(huán) 加成反應(yīng)具有更廣泛的反應(yīng)活性和底物適用性原料的由重氮乙酸乙酯拓展到了芳基重氮 乙酸乙酯；亞胺由原先只能是芐氨生成的亞胺參與反應(yīng)拓展到芳香胺產(chǎn)生的亞胺。這一共 催化3+2環(huán)加成反應(yīng)設(shè)計(jì)使得反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)更加豐富多樣，有利于滿足不同中間體需求和 新藥研發(fā)的藥物構(gòu)效篩選。其次，通過已有的簡(jiǎn)單方式水解噁唑烷就可以得到順式a-羥 基氨基酸衍生物(順式-5)是重要的醫(yī)藥化工中間體，具有重要的市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(0. lg)，路易 斯酸(Yb(0Tf)3，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至-20°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的對(duì)甲氧基苯 基重氮乙酸甲酯溶液(0. 275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié) 束，-20°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. 1ml)用以淬滅反應(yīng)。 減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30)得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為69%，非對(duì)映選擇性大于70 30。實(shí)施例2將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(0. lg)，路易 斯酸(Yb(0Tf)3，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入甲苯(1.0ml)，之后冷卻至-20°C，攪拌條件下將l.OmL甲苯的對(duì)甲氧基苯基重氮乙 酸甲酯(0. 275mmol)溶液用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，_20°C下 攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸 除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30)得 到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為63%，非對(duì)映選擇性大于70 30。實(shí)施例3將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(0. lg)，路易 斯酸(Yb(0Tf)3，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入對(duì)二甲苯(1.0ml)，之后冷卻至-20°C，攪拌條件下將1. OmL對(duì)二甲苯的對(duì)甲氧基苯 基重氮乙酸甲酯(0. 275mmol)溶液用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié) 束，-20°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。 減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30)得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為57%，非對(duì)映選擇性大于70 30。實(shí)施例4將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4A分子篩(0. lg)，路易 斯酸(Yb(0Tf)3，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的對(duì)甲氧基苯基 重氮乙酸甲酯溶液(0.275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 0°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30) 得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為82%，非對(duì)映選擇性大于70 30。實(shí)施例5將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4A分子篩(O.lg)，路 易斯酸(Yb(0Tf)3，0.025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗?護(hù)，再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至20°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的對(duì)甲氧基 苯基重氮乙酸甲酯溶液(0. 275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié) 束，20°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30)得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為77%，非對(duì)映選擇性大于70 30。實(shí)施例6將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(0. lg)，路易 斯酸(Zn(0Tf)2，0. 025mmol)和Rh2 (OAc)4(0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的對(duì)甲氧基苯基 重氮乙酸甲酯溶液(0.275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 0°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30) 得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為67%，非對(duì)映選擇性大于70 30。實(shí)施例7將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4A分子篩(0. lg)，路易 斯酸(Sn(0Tf)2，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的對(duì)甲氧基苯基 重氮乙酸甲酯溶液(0.275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 0°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30) 得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為79%，非對(duì)映選擇性大于80 20。實(shí)施例8將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(0. lg)，路易 斯酸(Sc(0Tf)3，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的對(duì)甲氧基苯基 重氮乙酸甲酯溶液(0.275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 0°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30) 得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為76%，非對(duì)映選擇性大于80 20。實(shí)施例9將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(0. lg)，路易 斯酸(Cu(0Tf)2，0. 025mmol)和Rh2 (OAc)4(0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的對(duì)甲氧基苯基 重氮乙酸甲酯溶液(0.275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 0°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30) 得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為54%，非對(duì)映選擇性大于70 30。實(shí)施例10將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4人分子篩(0. lg)，路易 斯酸(AgSbF6，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)，再 加入二氯甲烷(1.0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的對(duì)甲氧基苯基重 氮乙酸甲酯溶液(0. 275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，0°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋 蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30) 得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為87%，非對(duì)映選擇性大于90 10。實(shí)施例11將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(O.lg)，路 易斯酸(AgSbF6，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗Ｗo(hù)， 再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的苯基重氮乙酸 甲酯溶液(0. 275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，0°C下攪拌 0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去 溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30)得到多 芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為86%，非對(duì)映選擇性大于90 10。實(shí)施例12將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，對(duì)溴苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(0. lg)， 路易斯酸(AgSbF6，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗?護(hù)，再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的苯基重氮乙 酸甲酯溶液(0. 275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，0°C下攪 拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除 去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30)得到 多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為88%，非對(duì)映選擇性大于90 10。實(shí)施例13將N-苯亞甲基苯基亞胺(0. 25mmol)，對(duì)溴苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩(0. lg)， 路易斯酸(AgSbF6，0. 025mmol)和Rh2 (OAc) 4 (0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系氮?dú)獗?護(hù)，再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的苯基重氮乙 酸甲酯溶液(0. 275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，0°C下攪 拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除 去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30)得到 多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為88%，非對(duì)映選擇性大于90 10。實(shí)施例14將N-苯亞甲基對(duì)甲氧基苯基亞胺(0. 25mmol)，苯甲醛(0. 25mmol)，4入分子篩 (0. lg)，路易斯酸(AgSbF6，0. 025mmol)和Rh2(0Ac)4(0. 005mmol)共催化劑組成的反應(yīng)體系 氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入二氯甲烷(1. 0ml)，之后冷卻至0°C，攪拌條件下將1. OmL 二氯甲烷的苯基 重氮乙酸甲酯溶液(0. 275mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣泵在1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 0°C下攪拌0. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液(0. lml)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 50 1 30) 得到多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。產(chǎn)率為82%，非對(duì)映選擇性大于90 10。
權(quán)利要求
一種合成多芳基取代噁唑烷的方法，其特征在于先量取重氮化合物∶醛∶亞胺∶路易斯酸∶羧酸銠＝1.1∶1∶1∶0.1∶0.02摩爾比；接著，將醛，亞胺，分子篩，羧酸銠和路易斯酸加入反應(yīng)瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)和-20℃～20℃條件下加入有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑的加入量為5-6ml/mmol重氮化合物；然后，將溶解在有機(jī)溶劑中的重氮化合物1小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，攪拌0.5小時(shí)，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶30的溶液進(jìn)行柱層析，得到高非對(duì)映選擇性的多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品；上述分子篩投料量為2-5g/mmol重氮化合物；上述重氮化合物是芳基重氮乙酸酯，或重氮乙酸酯，或苯乙烯基重氮乙酸酯；上述醛是芳香醛；上述亞胺是芳香醛和芳香胺脫水生成的亞胺；上述有機(jī)溶劑是氯代烷烴，或苯，或甲苯，或二甲苯；上述用于溶解重氮化合物的有機(jī)溶劑的量為2-3ml/mmol重氮化合物。FSA00000058925300011.tif,FSA00000058925300012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成多芳基取代噁唑烷的方法，其特征在于，所述的 路易斯酸是 Yb (OTf) 3，或 Zn (OTf) 2，或 Sn (OTf) 2，或 Sc (OTf) 3，Cu (AcAc) 2，或 Cu (OTf) 2，或 Cu (OTf)，或 Cu (BF4)，或 Cu (CH3CN) 4PF6，或 SnCl2，或 AgOTf，或 AgBF4，或 AgSbF6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成多芳基取代噁唑烷的方法，其特征是，所述的羧酸 銠是醋酸銠，或丙酸銠，或丁酸銠。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成多芳基取代噁唑烷的方法。以重氮化合物、醛和亞胺三種組分為原料，以路易斯酸和羧酸銠為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，以分子篩為吸水劑，經(jīng)過一步反應(yīng)后，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；將粗產(chǎn)物用體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶30的溶液進(jìn)行柱層析，得到高非對(duì)映選擇性的多芳基取代噁唑烷純產(chǎn)品。上述投料量摩爾比為重氮化合物∶醛∶亞胺∶路易斯酸∶羧酸銠＝1.1∶1∶1∶0.1∶0.02；分子篩投料量為2-5g/mmol重氮化合物。本發(fā)明具有高原子經(jīng)濟(jì)，高選擇性，高收率的優(yōu)勢(shì)，并且操作簡(jiǎn)單安全。本發(fā)明方法得到的高非對(duì)映選擇性多芳基取代噁唑烷是重要的化工和醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D263/04GK101851214SQ20101012568
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日
發(fā)明者周靜, 徐新芳, 楊琍蘋, 胡文浩, 邱林, 郭新 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)