惡唑酮類雜環(huán)化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-取代惡唑酮類聚合衍生物的制備方法，以易得試劑三氟化硼乙醚作為催化劑，在溫和的反應(yīng)條件下影響N-取代惡唑酮分子間的二聚、級(jí)聯(lián)二聚/環(huán)化、末端丁烯成環(huán)、二次成環(huán)反應(yīng)。本發(fā)明中的方法對(duì)反應(yīng)體系中的水不敏感，能夠在有水的條件下發(fā)生同樣的反應(yīng)并保持相同的產(chǎn)率和速率。這種新穎的反應(yīng)條件溫和高效的轉(zhuǎn)化方式在合成多種分子以及工業(yè)生產(chǎn)中能夠得到更多的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】
惡唑酮類雜環(huán)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成與藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及惡唑酮類雜環(huán)化合物及制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)合成以及藥物化學(xué)領(lǐng)域，高效并對(duì)環(huán)境友好地合成復(fù)雜多樣的分子結(jié)構(gòu)始 終是實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)界努力達(dá)到的目標(biāo)，這一目標(biāo)實(shí)際操作困難，具有很強(qiáng)的挑戰(zhàn)性。
[0003] 據(jù)Argade等人（E-Journal of Chemistry，Vol · 5，Νο · 1，pp · 120-129，January 2008)報(bào)道，惡唑酮因其廣泛的生物活性成為雜環(huán)化合物中最引人注意的分子之一，它也是 天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域中重要的中間體。惡唑酮類化合物具有廣泛用途，可用于醫(yī)藥，農(nóng)藥， 聚合物改良，有機(jī)合成中間體等，惡唑酮雜環(huán)結(jié)構(gòu)還可以作為許多生物堿和亞氨基糖的合 成前體。氮雜雙環(huán)生物堿結(jié)構(gòu)可用于構(gòu)成多種天然生物堿的中心結(jié)構(gòu)骨架。
[0004] 惡唑酮結(jié)構(gòu)化合物在許多化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)中有著重要的應(yīng)用，如環(huán)加成反應(yīng)，自由 基反應(yīng)，金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)等等，一些天然的或合成的2-惡唑烷酮被發(fā)現(xiàn)有著很好的 生物活性，包括抗炎活性，抗腫瘤活性，鎮(zhèn)靜安神和強(qiáng)心活性等（Palladium-catalyzed direct alkenylation of 2-oxazolones:an entry to 3,4,5-trisubstituted 2_ oxazolones)〇
[0005] 關(guān)于惡唑酮結(jié)構(gòu)化合物的有機(jī)反應(yīng)及化學(xué)活性研究卻一直滯后，并且其在天然產(chǎn) 物合成中的應(yīng)用研究非常有限?，F(xiàn)有技術(shù)中報(bào)導(dǎo)的惡唑酮類化合物二聚或級(jí)聯(lián)二聚(環(huán)化） 反應(yīng)很少，G.Cum等人(Tetrahedron Vol.36.pp.745 to 751)用到的方法是以50%_65%的 硫酸作為反應(yīng)試劑，但其在環(huán)化時(shí)需要24小時(shí)以上的反應(yīng)時(shí)間，且硫酸是一種危險(xiǎn)性較高 的試劑。
[0006] 現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的惡唑酮化合物的聚合或成環(huán)反應(yīng)也存在很多問(wèn)題，包括反應(yīng)溫度 要求苛刻（需冷去|]到零下78°C ) (eactivity of chiral exocyclic N-acyliminium ions with aromatic derivatives);反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（180°C條件下反應(yīng)一天）（2-Dienylphenacyl oxazolones and an intramolecular Diels-Alder approach to the A-B-C ring system of phenanthridone alkaloids);反應(yīng)選擇性較低（兩種構(gòu)型產(chǎn)物比例為3.1:1) (Oxazolone cycloadducts as heterocyclic scaffolds for alkaloid construction: synthesis of(2-epi-pumi 1 iotoxin C);環(huán)境不友好（One-Pot Stereoselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohol Derivatives)以及反應(yīng)成本高等。
[0007] 根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，從工業(yè)生產(chǎn)和實(shí)現(xiàn)快速制備的角度出發(fā)，有必要進(jìn)行可操作性強(qiáng) 且條件溫和的多種惡唑酮分子的雜環(huán)反應(yīng)的研究，開(kāi)發(fā)可操作性更強(qiáng)且條件更加溫和的多 種惡唑酮分子二聚或成環(huán)反應(yīng)的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特的三氟化硼乙醚(bf3 · Et20)催化碳-碳鍵形成的反 應(yīng)，即多種取代的惡唑酮化合物獨(dú)特的聚合或成環(huán)反應(yīng)。惡唑酮底物在BF3 · Et2〇的催化下 進(jìn)行的Aza-Pr ins反應(yīng)，條件更加溫和，環(huán)境友好，反應(yīng)得到良好的產(chǎn)率，且效率更高，反應(yīng) 式如下：
[00?0]上述的這類惡唑酮化合物獨(dú)特的聚合或成環(huán)反應(yīng)可以被歸納為Aza-Prins反應(yīng)， 以I式化合物為底物的總反應(yīng)又可以分為三個(gè)不同的方向，分別為第一部分二聚/級(jí)聯(lián)二聚 (環(huán)化)反應(yīng)(Ila和lib式化合物）；第二部分為多取代末端丁烯成環(huán)反應(yīng)（Ilia和Illb式化 合物）；第三部分為二次成環(huán)反應(yīng)(IVa和IVb式化合物）。
[0011]本發(fā)明提供的第一種反應(yīng)方向，即一種高效且新穎的以I式化合物為底物的分子 二聚/級(jí)聯(lián)二聚(環(huán)化)的方法。本方法對(duì)反應(yīng)體系中的水不敏感，能夠在有水的條件下發(fā)生 同樣的反應(yīng)并保持相同的產(chǎn)率和速率。這種新型的反應(yīng)條件溫和高效的轉(zhuǎn)化方式在合成多 種分子以及工業(yè)生產(chǎn)中能夠得到更多的應(yīng)用。該方法以易得試劑BF3 · Et20作為催化劑，在 溫和的反應(yīng)條件下影響分子間的轉(zhuǎn)化，按如下流程所示進(jìn)行反應(yīng)：
[0013]其中R1為取代或非取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、酯基、取代或非取代的苯基，其中苯 基上的取代基R3為烷基、鹵素取代的烷基、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、鹵素;R2為氫或甲基。 [0014] 具體而言，本方法以式I化合物為反應(yīng)底物
[0016] 當(dāng)R1基團(tuán)為取代或非取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、酯基等取代基，R2為氫或甲基時(shí)， 以三氟化硼乙醚作為催化劑，常溫下不發(fā)生任何反應(yīng)，50°C加熱條件下反應(yīng)得到式Ila所示 的二聚產(chǎn)物<
[0017] 當(dāng)R1基團(tuán)為苯基或取代苯基，且苯基上的取代基為烷基、鹵素取代的烷基、烷氧 基、鹵素取代的烷氧基、鹵素，R 2基團(tuán)為氫時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，常溫下不發(fā)生任 何反應(yīng)，50°C加熱條件下生成式lib所示的成環(huán)產(chǎn)物
[0018] 當(dāng)R1基團(tuán)為苯基或取代苯基，且苯基上的取代基為烷基、鹵素取代的烷基、烷氧 基、鹵素取代的烷氧基、鹵素，R 2基團(tuán)為甲基時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，25°C條件下生 成式Ila所示的二聚產(chǎn)物，50°C加熱條件下則生成式lib所示的成環(huán)產(chǎn)物。
[0019] 在此部分中，溫度是決定反應(yīng)是否發(fā)生、是生成二聚產(chǎn)物或成環(huán)產(chǎn)物的重要決定 因素。
[0020] 在以式I化合物為反應(yīng)底物的優(yōu)選方案中：
[0021] (1)當(dāng)#為&-6烷基、苯環(huán)取代的6烷基、烯丙基、環(huán)己基、丙酸丁酯基，R2為氫或甲 基時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，常溫下不發(fā)生任何反應(yīng)，50°C加熱條件下反應(yīng)得到式 Ila所示的二聚產(chǎn)物；
[0022] (2)當(dāng)R1基團(tuán)為苯基或取代苯基，苯基上的取代基為Ci-3烷基、鹵素取代的Q-3烷 基、Cl-3烷氧基、1?素取代的Cl-3烷氧基、1?素，R 2基團(tuán)為氫時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑， 常溫下不發(fā)生任何反應(yīng)，50°c加熱條件下生成式lib所示的成環(huán)產(chǎn)物；
[0023] (3)當(dāng)R1基團(tuán)為苯基或取代苯基，苯基上的取代基為Ci-3烷基、鹵素取代的Q-3烷 基、Ch烷氧基、鹵素取代的(^- 3烷氧基、鹵素，R2基團(tuán)為甲基時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化 劑，25°C條件下生成式Ila所示的二聚產(chǎn)物，50°C加熱條件下生成式lib所示的成環(huán)產(chǎn)物。 [0024]本發(fā)明提供的第二種反應(yīng)方向，即一種高效且環(huán)境友好的以I式化合物為底物制 備惡唑酮并六元雜環(huán)化合物的方法。該方法中的方法對(duì)反應(yīng)體系中的水不敏感，能夠在有 水的條件下發(fā)生同樣的反應(yīng)并保持相同的產(chǎn)率和速率，適于工業(yè)化應(yīng)用，反應(yīng)式如下：

[0026] 其中R1基團(tuán)為· 即末端丁烯結(jié)構(gòu);R2基團(tuán)為氫;末端丁烯結(jié)構(gòu)上的取代 .，+ 基R3為氣、烷基、稀丙基、芳基取代的烷基;R4為氣、烷基、稀丙基、芐基;R5為烷基、稀丙基、燒 基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、鹵素取代的芳基、雜環(huán)基等。
[0027] 具體而言，本方法中以式I化合物為反應(yīng)底物

[0029] 其中R1為- R2為氫，R3和R4的差異會(huì)得到不同的成環(huán)產(chǎn)物，即六元雜環(huán) ?.， .， 中雙鍵的位置不同：
[0030] 當(dāng)R4基團(tuán)為氫，末端丁烯碳鏈的R3和R5取代基團(tuán)分別是：（1 )R3為氫，R5為烷基、芳香 基團(tuán)取代的烷基、烯丙基、芳基、鹵素取代的芳基、烷基取代的芳基；（2)R 3為烷基，R5為氫； (3)R3為烷基，R5為烷基、鹵素取代的芳基、雜環(huán)基時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，溫和條件 下生成式Ilia所示的成環(huán)產(chǎn)物；
[0031 ]當(dāng)R3基團(tuán)為氫，末端丁烯碳鏈的R4和R5分別是：（1 )R4為烷基，R5為芳基、鹵素取代的 芳基；（2)R4為烯丙基，R5為芳基；（3)3,4位碳與前述R5基團(tuán)成環(huán)，且3,4位碳間為雙鍵時(shí)，以 三氟化硼乙醚作為催化劑，溫和條件下生成式Illb所示的成環(huán)產(chǎn)物。
[0032]在以式I化合物為反應(yīng)底物的優(yōu)選方案中：
[0033] (1)當(dāng)R4為氫，末端丁烯碳鏈的R3和R5取代基團(tuán)分別是:R 3為氫，妒為(^6烷基、芳基 取代的烷基、烯丙基、芳基、鹵素取代的芳基、烷基取代的芳基;妒為&- 6烷基，R5為氫； 護(hù)為心―6烷基，妒為&―6烷基、鹵素取代的芳基、雜環(huán)基時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，溫和 條件下生成式Ilia所示的產(chǎn)物；
[0034] (2)當(dāng)R3基團(tuán)為氫，末端丁烯碳鏈的R4和R5取代基團(tuán)分別是:1? 4為(^6烷基，R5為芳 基、鹵素取代的芳基;R4為烯丙基，R 5為芳基;3,4位碳與前述R5基團(tuán)成苯環(huán)或成3,4位碳間為 雙鍵的雜環(huán)時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，溫和條件下生成式Illb所示的成環(huán)產(chǎn)物。 [0035]本部分方法中多種雜環(huán)分子可被合成，并且反應(yīng)產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和，在25-50 °C條件下均可發(fā)生反應(yīng)，普適性良好。
[0036]本發(fā)明提供的第三種反應(yīng)方向，即一種高效且環(huán)境友好的以I式化合物為底物制 備惡唑烷酮并六元及含氧雜環(huán)環(huán)化的方法。該方法中的方法對(duì)反應(yīng)體系中的水不敏感，能 夠在有水的條件下發(fā)生同樣的反應(yīng)并保持相同的產(chǎn)率和速率。這種新型的反應(yīng)條件溫和高 效的轉(zhuǎn)化方式在合成多種分子以及工業(yè)生產(chǎn)中能夠得到更多的應(yīng)用。
[0037]本方法以易得試劑三氟化硼乙醚作為催化劑，在溫和的反應(yīng)條件下影響分子間的 轉(zhuǎn)化，該方法的反應(yīng)式如下：
[0039] 其中R1為
R2為氫;R9為氫及其他硅烷類或烷基類 保護(hù)基，R6和R7為氫、烷基;R8為氫、鹵素、烷基;n= 1-3,即可為五元、六元、七元環(huán)稀，X為雜 原子基團(tuán)時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，溫和條件下生成相應(yīng)的IVa或IVb所示的二次環(huán) 化產(chǎn)物。
[0040] 具體而言，本方法中以式I化合物為反應(yīng)底物
R2為氫；
[0043]當(dāng)R1為
時(shí)，R9為氫及其他硅烷類或烷基類保護(hù)基，R 6和R7為氫、烷基， R8為氫、鹵素、烷基時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，溫和條件下生成式IVa所示的二次成環(huán)
產(chǎn)物
[0044 時(shí)，n= 1-3，X為雜原子基團(tuán)，R9為氫及其他硅烷類或烷基 類保護(hù)基，R6和R7為氫、烷基時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，溫和條件下生成式IVb所示的 二次成環(huán)產(chǎn)物1
[0045] 在以式I化合物為反應(yīng)底物的優(yōu)選方案中：
[0046] (1)當(dāng)R1為 時(shí)，R 2為氫，R9為氫及其他硅烷類或烷基類保護(hù)基，R6和R7 為氫、&-6烷基，R8為氫、鹵素、Ci-6烷基時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催化劑，溫和條件下生成式 IVa所示的二次成環(huán)產(chǎn)物；
[0047] (2)當(dāng)R1為
1時(shí)，n=l_3，R2為氫，R 6和R7為氫、Ci-6烷基;R9為氫及其 他硅烷類或烷基類保護(hù)基，X為0、NH、被保護(hù)基保護(hù)的N、SH、S02時(shí)，以三氟化硼乙醚作為催 化劑，溫和條件下生成式IVb所示的二次成環(huán)產(chǎn)物。
[0048] 本部分方法中多種雜環(huán)分子可被合成，并且反應(yīng)產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和，在25-50 °C條件下均可發(fā)生反應(yīng)，普適性良好。
[0049]本發(fā)明的三個(gè)方向（三個(gè)部分)均通過(guò)采用特殊的催化劑，控制反應(yīng)溫度條件，選 擇I式底物的R1和R2不同取代基，反應(yīng)得到一系列的惡唑酮類雜環(huán)化合物。
[0050]本發(fā)明還提供了一種惡唑酮類雜環(huán)化合物的制備方法，包括：
[0051 ] A)在含有反應(yīng)底物惡唑酮分子的有機(jī)溶劑溶液中滴加催化劑BF3 · Et2〇;
[0052] B)堿液淬滅反應(yīng)；
[0053] C)有機(jī)溶劑萃?。?br>[0054] D)混合有機(jī)相，經(jīng)洗滌后干燥過(guò)濾旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品；
[0055] E)粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到成品。
[0056]本發(fā)明中，催化劑三氟化硼乙醚(BF3 · Et20)與底物的用量摩爾比優(yōu)選但不限于1: 2〇
[0057]本發(fā)明中，反應(yīng)體系的有機(jī)溶劑優(yōu)選但不限于二氯甲烷(DCM)。
[0058] 本發(fā)明中，式I底物反應(yīng)生成式Ila和lib的產(chǎn)物的溫度優(yōu)選但不限于25°C和50°C; 生成式IIIa、IIIb、IVa和IVb的產(chǎn)物的溫度范圍優(yōu)選25-50°C，最優(yōu)選25°C。
[0059] 本發(fā)明中，反應(yīng)過(guò)程中的優(yōu)選但不限于薄層層析(TLC)法來(lái)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。
[0060] 本發(fā)明中，萃取用有機(jī)溶劑優(yōu)選但不限于二氯甲烷。
[0061] 本發(fā)明中，洗滌有機(jī)相的液體優(yōu)選但不限于水和飽和食鹽水(NaCl)溶液。
[0062] 本發(fā)明中，柱層析優(yōu)選但不限于硅膠作為層析介質(zhì)，300-400目。
[0063]本發(fā)明中，柱層析流動(dòng)相優(yōu)選但不限于石油醚/乙酸乙酯，其比例優(yōu)選但不限于1/ 1〇
[0064]本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，在反應(yīng)底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反應(yīng)混 合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用TLC板監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(NaHC03)淬滅 反應(yīng)，并攪拌5分鐘。DCM萃取3次，混合有機(jī)相并分別用水、飽和NaCl洗滌，最后用無(wú)水硫酸 鈉(Na2S0 4)進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到二聚 產(chǎn)物Ila。
[0065] 本發(fā)明的另一些實(shí)施方式中，在反應(yīng)底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反應(yīng) 混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用TLC板監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHC0 3淬滅反應(yīng)，并 攪拌5分鐘。DCM萃取3次，混合有機(jī)相并分別用水、飽和NaCl洗滌，最后用Na2S〇4進(jìn)行干燥，過(guò) 濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到二聚產(chǎn)物Ila。
[0066] 本發(fā)明的另一些實(shí)施方式中，在反應(yīng)底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反應(yīng) 混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用TLC板監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHC0 3淬滅反應(yīng)，并 攪拌5分鐘。DCM萃取3次，混合有機(jī)相并分別用水、飽和NaCl洗滌，最后用Na2S〇4進(jìn)行干燥，過(guò) 濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到成環(huán)產(chǎn)物lib。
[0067] 本發(fā)明的另一些實(shí)施方式中，在反應(yīng)底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反應(yīng) 混合物在25-50 °C條件下攪拌12小時(shí)，在用TLC板監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHC03淬滅反應(yīng)， 并攪拌5分鐘。DCM萃取3次，混合有機(jī)相并分別用水、飽和NaCl洗滌，最后用Na 2S〇4進(jìn)行干燥， 過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到末端烯烴環(huán)化產(chǎn)物Ilia。
[0068] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，在反應(yīng)底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反應(yīng) 混合物在25-50 °C條件下攪拌12小時(shí)，在用TLC板監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHC03淬滅反應(yīng)， 并攪拌5分鐘。DCM萃取3次，混合有機(jī)相并分別用水、飽和NaCl洗滌，最后用Na 2S〇4進(jìn)行干燥， 過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到末端烯烴環(huán)化產(chǎn)物Illb。
[0069] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，在反應(yīng)底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反應(yīng) 混合物在25-50 °C條件下攪拌12小時(shí)，在用TLC板監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHC03淬滅反應(yīng)， 并攪拌5分鐘。DCM萃取3次，混合有機(jī)相并分別用水、飽和NaCl洗滌，最后用Na 2S〇4進(jìn)行干燥， 過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到二次成環(huán)產(chǎn)物IVa。
[0070] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，在反應(yīng)底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反應(yīng) 混合物在25-50 °C條件下攪拌12小時(shí)，在用TLC板監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHC03淬滅反應(yīng)， 并攪拌5分鐘。DCM萃取3次，混合有機(jī)相并分別用水、飽和NaCl洗滌，最后用Na 2S〇4進(jìn)行干燥， 過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到二次成環(huán)產(chǎn)物IVb。
[0071] 本發(fā)明所用反應(yīng)底物均可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行制備，如，2 -Dienylphenacyloxazolones and an intramolecular Diels-Alder approach to the A-B_C ring system of phenanthridone alkaloids>A Dichlorination-Reductive-Dechlorination Route to N~Acetyl-2-〇xazolone>Stereoselective Synthesis of the Epicoccin Core>A Single-Step Synthesis of 4-〇xazolin-2_ones and Their Use in the Construction of Polycyclic Structures Bearing Quaternary Stereocenters、 Oxazolone cycloadducts as heterocyclic scaffolds for alkaloid construction: synthesis of 2-epi-pumiliotoxin C〇
[0072] 本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明所涉及的制備方法所制備的一系列化合物，即惡唑酮 類雜環(huán)化合物，以及這些化合物在制備適用于抗腫瘤藥物中的用途。這些化合物還可與藥 學(xué)上可接受的輔料組合，制成制劑組合物;還可與其他抗腫瘤活性成分組合，制成復(fù)方制劑 組合物。
[0073]本發(fā)明提供了惡唑酮類化合物的二聚、級(jí)聯(lián)二聚、成環(huán)、二次環(huán)化的新穎的制備方 法，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，該路線中的反應(yīng)溶劑體系、常規(guī)試藥試劑、工藝 參數(shù)、操作步驟等，均可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室或工業(yè)化生產(chǎn)車間的實(shí)際情況再結(jié)合現(xiàn)有的技術(shù)理論 和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化篩選和調(diào)整，并不局限于本發(fā)明中所列舉的有限的實(shí)施方式。
【具體實(shí)施方式】
[0074]為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描 述。
[0075]結(jié)構(gòu)確證技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的通用技術(shù)手段，400MHz和600MHz核 磁共振技術(shù)，高分辨質(zhì)譜，紅外光譜儀。
[0076] 二聚反應(yīng)實(shí)施例
[0077] 實(shí)施例1:3-烯丙基-5-( 3-烯丙基-2-氧代惡唑烷-4-基)惡唑-2 (3H)-酮
[0079] 在反應(yīng)底物1-1 (77.6mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa-Ι(產(chǎn)率98%)。
[0080] 無(wú)色油狀液體；Rf = 0.21(石油醚/乙酸乙酯= 3/2) ;IR(KBr)vmax 3198,3163， 1746，1398,756cm-S1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 6.51 (s，lH)，5·88-5·80(ι?，1H) ,5.76-5.68 (m,lH),5.34-5.15(m,4H),4.60(dd ,J = 9.2,7.2Hz,lH),4.46(t ,J = 8.8Hz,lH),4.32(dd ,J = 8.4,6.8Hz,lH) ,4.17(d,J = 6.4Hz,2H) ,4.13(dd,J=15.6,4.8Hz,lH) ,3.53(dd,J = 15.6,7.2Hz，1H);13C 匪R(400MHz，CDC13)S = 156.9，154.5，134.2，131.4，131.1，119.7， 118.9,114.5,64.6,51 · 3,46.4,44.9;HRMS Calcd for Ci2Hi4N2〇4Na+[M+Na+] :273.08513, found 273.08505.
[0081] 實(shí)施例2:5-(2-氧代-3-丙基惡唑烷-4-基)-3-丙基惡唑-2(3H)_酮
[0083] 在反應(yīng)底物I -2 (79mg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶液 (41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束 后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī)相 并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_2(產(chǎn)率85%)。
[0084] 無(wú)色油狀液體；Rf = 0.22(石油醚/乙酸乙酯= 3/2) ;IR(KBr)vmax 3135,2966， 1751，1400，1131，754cm-S1!! NMR(600MHz,CDC13)S = 6.54(s, 1H),4.61 (dd，J = 8.4,6.6Hz， lH),4.45(t ,J = 9.3Hz,lH),4.30(dd ,J = 8.4,6.6Hz,lH),3.55-3.52(m,2H),3.39-3.34(m, 1H),3.00-2.96(m,lH),1.73-1.69(m,2H),1.56-1.48(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.90 (t，J = 7.2Hz，3H) ;13C 匪R(400MHz，CDC13)S = 157.3,154.8,134.2,114.8,64.5,51.8， 45.7,43.9,22.0,20.5,10.9,10.8；HRMS Calcd for Ci2Hi8N2〇4Na+[M+Na+]: 277.11643 , found 277.11617.
[0085] 實(shí)施例3:3-芐基-5-(3-芐基-2-氧代惡唑烷-4-基)惡唑-2(3H)_酮
[0087] 在反應(yīng)底物I-3(109mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_3(產(chǎn)率87%)。
[0088]白色固體（熔點(diǎn)：125-126°〇;1^ = 0.33(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂_ 3239,3093,1748,1400,1068,752cm-S1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 7.40-7 ·14(ι?，10H)，6· 23 (s,lH),4.69(d,J=15.6Hz,1H),4.66(s,2H),4.38-4.29(m,3H),4.02(d,J=15.2Hz,1H)； 13C NMR(400MHz，CDC13)S = 157.3,154.5,135.1,134.7,133.8,129.1,128.6,128.6,128.1， 127.9,127.9,114.8,64.3,51.1,47.8,46.4；HRMS Calcd for C2〇Hi8N2〇4Na+[M+Na+]: 373.11643,found 373.11630.
[0089] 實(shí)施例4: 3-異丙基-5-(3-異丙基-4-甲基-2-氧代惡唑烷-4-基）-4-甲基惡唑-2 (3H)-酮
[0091] 在反應(yīng)底物1-4(87.51^，0.62臟〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_4(產(chǎn)率92%)。
[0092]白色固體（熔點(diǎn)：130-131°〇;1^ = 0.36(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇丫_ 3229,3129,2979,1743,1355,7630^^? 匪R(400MHz，CDCl3)S = 4.35((1, J = 8.8Hz，lH)， 4.07(d，J=8.8Hz，lH)，4.05-4.02(m，lH),3.37-3.31(m，lH)，2.12(s，3H)，1.64(s，3H)， 1.47(d,J = 2.8Hz,3H) ,1.45(d,J = 3.6Hz,3H),1.35(d,J = 6.8Hz,3H),1.26(d,J = 7.2Hz, 3H);13C NMR(400MHz，CDC13)S=155.0,153.2,133.5,121.4,73.4,60.0,46.1,45.0,23.4, 20.6,20.1，20.0，19.8,9.2;HRMS Calcd for Ci4H22N2〇4Na+[M+Na+] :305.14773,found 305.14749.
[0093] 實(shí)施例5:3-環(huán)己基-5-(3-環(huán)己基-4-甲基-2-氧代惡唑烷-4-基）-4-甲基惡唑-2 (3H)-酮
[0095] 在反應(yīng)底物I-5 (113mg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉 (5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_5(產(chǎn)率83%)。
[0096]白色固體（熔點(diǎn)：134-135°〇;1^ = 0.36(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇丫_ 2934,2857,1745,1346,1020,7360^^? 匪R(600MHz，CDCl3)S = 4.33((1, J = 9.0Hz，lH)， 4.07(d，J=9.0Hz，lH)，3.55-3.52(m，lH)，2.89-2.86(m，lH)，2.14-2.04(m，7H),1.88-1.66 (m，8H)，1.62(s，3H)，1.59-1.57(m，2H)，1.42-1.12(m，6H); 13C 匪R(400MHz，CDC13)S= 155.1.153.3.133.7.121.4.73.4.59.9.54.1.53.3.30.3.29.8.29.7.29.6.26.0. 26.0, 25.7,24.8,24.7,23.6,9.3；HRMS Calcd for C2〇H3〇N2〇4Na+[M+Na+]:385.21033,found 385.21051.
[0097] 實(shí)施例6:3-芐基-5-(3-芐基-4-甲基-2-氧代惡唑烷-4-基)-4-甲基惡唑-2(3H)_ 酮
[0099] 在反應(yīng)底物I-6 (117.3mg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液（2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉 (5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_6(產(chǎn)率85%)。
[0100]白色固體（熔點(diǎn)：134-135°〇;1^ = 0.36(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂_ 3166,3108,1750,1403,1022,722cm-S1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 7.37-7 ·16(ι?，10H)，4· 57 (d ,J= 15.6Hz, 1H), 4.49(d,J = 16.0Hz, 1H) ,4.42-4.39(m,2H) ,4.30(d ,J= 15.2Hz , 1H), 4.07(d，J = 8.4Hz，lH)，1.72(s，3H)，1.53(s，3H);13C NMR(400MHz，CDC13)S = 157.1，154.3， 136.8.135.5.132.4.128.9.128.3.128.1.127.9.127.5.127.1.121.7.73.3.59.0. 45.1， 44.9,22.5,8.7;HRMS Calcd for C22H22N2〇4Na+[M+Na+] :401.14773，found 401.14767. [0101] 實(shí)施例7:3-(4-甲氧基苯基）-5-(3-(4-甲氧基苯基）- 4-甲基-2-氧代惡唑烷-4- 基)-4-甲基惡唑-2(3H)_酮
[0103] 在反應(yīng)底物1-7(127.2mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液（2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在25°C室溫條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_7(產(chǎn)率85%)。
[0104] 白色固體（熔點(diǎn)：166-167°〇;1^ = 0.22(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇丫_ 3173,1766,1496,1398,1152,7550^^? 匪R(400MHz，CDC13)S = 7.14((1, J = 8.4Hz，2H)， 7.11(d ,J = 8.8Hz,2H) ,6.98(d ,J = 8.8Hz , 2H), 6.92(d ,J = 8.8Hz , 2H) ,4.72(d ,J = 8.4Hz , 1H)，4.27(d，J = 8.4Hz，lH)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，1.77(s，3H)，1.69(s，3H) ;13C NMR (400MHz，CDCl3)S=159.9,159.1,156.1,153.6,133.1,128.9,128.8,126.9,125.1,123.0， 114.9，114.6,73.3,61.3,55.5,55.4,22.8,9.4;HRMS Calcd for C22H22N2〇6Na+[M+Na+]: 433.13756,found 433.13757.
[0105] 實(shí)施例8:4-甲基-5-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)惡唑烷-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)惡唑-2(3H)_酮
[0107] 在反應(yīng)底物1-8(160.7mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液（2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在25°C室溫條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_8(產(chǎn)率92%)。
[0108] 白色固體（熔點(diǎn)：125-126°〇;1^ = 0.47(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂_ 3483,3414,2962,1768,1513,1266,1222,756cm-S 1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 7.36-7·28(ι?， 8H)，4.70((1,J = 8.4Hz，lH)，4.30((1,J = 8.4Hz，lH)，1.85(s，3H)，1.75(s，3H) ;13C 匪R (400MHz，CDCl3)S=155.6,152.9,149.3,147.9,133.6,133.3,130.9,129.1,127.6,122.2， 122.1，121.8,73.7,61.2,22.3,9.4;HRMS Calcd for C22Hi6F6N2〇6Na+[M+Na+]:541.08103， found 541.08101.
[0109] 實(shí)施例9:4-甲基-5-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基）苯基）惡唑烷-4-基）-3-(4-(三氟甲基)苯基)惡唑-2(3H)_酮
[0111] 在反應(yīng)底物I-9 (15lmg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在25°C室溫條件下攪拌14小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_9(產(chǎn)率86%)。
[0112] 白色固體（熔點(diǎn)：171-172°〇;1^ = 0.50(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂臆 3243,3093,1760,1401,1325,1068,755cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S = 7.78((1,J = 8.4Hz， 2Η) ,7.68(d,J = 8.0Hz,2H) ,7.44(d,J = 9.6Hz,2H) ,7.42(d,J = 8.4Hz,2H) ,4.68(d,J = 8.4Hz，lH)，4.30(d，J = 8.4Hz，lH)，1.88(s，3H)，1.79(s，3H);13C NMR(400MHz，CDC13)S = 155.2,152.7,138.3,135.7,133.9,127.8,126.9,126.9,126.6,126.5,124.8,121.7,74.1， 61.1,21.9,9.4;HRMS Calcd for C22Hi6F6N2〇4Na+[M+Na+] :509.09120,found 509.09182.
[0113] 實(shí)施例10:3-(4-氯苯基)-5-(3-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代惡唑烷-4-基)-4-甲 基惡唑-2(3H)_酮
[0115] 在反應(yīng)底物I -10 (130mg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在25°C室溫條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa-10(產(chǎn)率89%)。
[0116] 白色固體（熔點(diǎn)：195-197°〇;1^ = 0.50(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂臆 3481,2960,1765,1270,749〇11_1；^ NMR(400MHz,CDCl3)5 = 7.47(d,J = 9.2Hz,2H) ,7.38(d, J = 9.2Hz,2H),7.20(d,J = 2.4Hz,2H),7.18(d,J = 2.8Hz,2H),4.68(d,J = 8.8Hz,lH) ,4.27 (d，J = 8.4Hz，lH)，1.81(s，3H) ,1.72(s，3H) ;13C 匪R(400MHz，CDC13)S = 155.5，152.9， 135.3,133.5,133.3,131.0,130.0,129.6,128.8,127.4,122.3,73.7,61.2,22.4,9.4；HRMS Calcd for C2〇Hi6Cl2N2〇4Na+[M+Na+] :441.03848,found 441.03879.
[0117] 實(shí)施例n :3-(3,5-二甲基苯基）-5-(3-( 3,5-二甲基苯基）-4-甲基-2-氧代惡唑 烷-4-基)-4-甲基惡唑-2 (3H)-酮
[0119] 在反應(yīng)底物I -11 (126mg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在25°C室溫條件下攪拌13小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa-ΙΙ(產(chǎn)率88%)。
[0120]白色固體（熔點(diǎn)：164-165°C ) ;Rf = 0.54(石油醚/乙酸乙酯= 3/2); IR(KBr)vmax 3122，2920，1768，1398，1269,708cm-1 NMR(400MHz，CDC1 3)S = 7.07(s，1H)，6.96(s，1H)， 6.81(d ,J = 8.8Hz,4H) ,4.70(d ,J = 8.8Hz , 1H) ,4.25(d ,J = 8.8Hz , 1H), 2.35(s, 6H), 2.32 (s，6H)，1.78(s，3H)，1.69(s，3H);13C NMR(400MHz，CDC13)S = 155.9，153.4，139.6，138.9， 134.3,133.3,132.4,130.9,129.5,125.1,124.5,122.8,73.4,61.2,22.6,21.2,21.1,9.4; HRMS Calcd for C24H26N2〇4Na+[M+Na+] :429.17903,found 429.17902.
[0121] 實(shí)施例12:5-(2-氧代-3-( (S)-1-苯乙基)惡唑烷-4-基)-3-( (S)-1-苯乙基)惡唑_ 2(3H)_酮
[0123] 在反應(yīng)底物I -12 (117.5mg，0.6 2mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_12(產(chǎn)率84%，dr=l: 1)〇
[0124] 白色固體（熔點(diǎn)：164-165°〇;1^ = 0.54(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇丫_ 3419，3249，3063，1742，1045，753cm- 1; 4 匪R(400MHz，CDC13)δ = 7·49-7·01(m，10H)，5·93 (s,lH),5.18(q ,J = 7.2Hz,lH),5.06(q ,J = 7.2Hz,lH) ,4.35(t ,J = 8.9Hz , 1H) ,4.26-4.20 (m, lH)，4.09(t，J = 7.6Hz，lH)，l .68((1, J = 7.2Hz，3H)，l .50((1, J = 6.8Hz，3H);13C 匪R (400MHz，CDCl3)S = 157.4,153.6,139.5,138.9,134.0,128.9,128.5,128.0,127.7,127.1， 126.6，111.7,64.6,52.5,51.7,49.6，18.9，15.9;HRMS Calcd for C22H22N2〇4Na+[M+Na+]: 401.14773,found 401.14794.
[0125] 實(shí)施例 13:正丁基（2S)-2-(4-(3-((S)_ 丁-1-1-氧代丙-2-基)-2-氧代-2,3-二氫 惡唑-5-基)-2-氧代惡唑烷-吡啶-3-基)丙酸乙酯
[0127] 在反應(yīng)底物1-13 (97mg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在，50°C條件下攪拌13小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIa_13(產(chǎn)率87%，dr = 3: 2)〇
[0128] 無(wú)色油狀液體;Rf = 0.40(石油醚/乙酸乙酯= 3/2)IR(KBr)vmax 3416,3187,2962， 1747，1422，1218cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S = 6.81(s，lH)，5.13(t，J = 8.0Hz，lH) ,4.79 (q，J = 7.6Hz，2H)，4.50(t，J = 8.8Hz，2H) ,4.17-4.10(m，4H)，1.66-1.55(m，8H)，1.39-1.34 (m，6H)，0.93(t，J = 7.4Hz，6H) ;13C 匪R(400MHz，CDC13)S = 171.5，170.2，157.5，154.1， 135.5,113.7,65.9,65.6,65.2,64.7,52.2,51.4,51.3,30.4,30.3,18.9,17.1,15.7,14.4， 13.6；HRMS Calcd for C2〇H3〇N2〇8Na+[M+Na+]:449.18999,found 449.19958.
[0129] 級(jí)聯(lián)二聚/環(huán)化反應(yīng)實(shí)施例
[0130] 實(shí)施例l:(3aS，3bS，llbS)-10-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基）-3b, lib-二甲基-3a, 3b, 4,1 lb-四氫-6H-二惡唑并[3,4-a: 5 '，4 ' -c]喹啉-2,6-( 1H)-二酮
[0132] 在反應(yīng)底物1-7(127.2mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液（2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb-Ι(產(chǎn)率86%)。
[0133] 白色固體（熔點(diǎn)：210-211°〇;1^ = 0.17(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂臆 3125,2938,1761,1513,1385,1224,756cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S = 7.92((1,J = 8.8Hz， lH),6.92(dd ,J = 8.4,2.0Hz,lH),6.87(d ,J = 8.4Hz,2H),6.77(d ,J = 8.4Hz,2H),6.03(d ,J = 2.4Hz,lH) ,4.80(d,J = 8.4Hz,lH) ,4.58(s,lH) ,4.17(d,J = 8.4Hz,lH) ,3.80(s,3H), 3.53(s，3H)，1.82(s，3H)，1.41(s，3H) ;13C 匪R(400MHz，CDC13)S = 159.9,155.6,154.9， 154.1,131.8,127.1,125.8,124.6,122.9,115.4,114.4,112.8,83.6,70.0,61.4,59.0， 55.5,55.2,27.5,21.1；HRMS Calcd for C22H22N2〇6Na+[M+Na+] : 433.13756, found 433.13730.
[0134] 實(shí)施例 2:(3&5,3匕5，1比5)-1-(3,5-二甲基苯基)-313,9，11，1113-四甲基-3&，313,4， 1 lb-四氫-6H-二惡唑并[3，4-a: 5 '，4 ' -c]喹啉-2，6-( 1H)-二酮
[0136] 在反應(yīng)底物1-11 (126mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb_2(產(chǎn)率89%)。
[0137] 白色固體(熔點(diǎn)：>250°〇;1^ = 0.44(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(仙〇乂謹(jǐn)3416， 3155，1764，1401，1137,728cm-S1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 7.70(s，1H)，7.01(s，1H)，6.61 (s,lH),6.39(s,2H) ,4.80(d ,J = 8.8Hz , 1H) ,4.54(s, 1H) ,4.15(d ,J = 8.8Hz , 1H), 2.32(s, 3H)，2.22(s，6H)，2.03(s，3H)，1.54(s，3H)，1.39(s，3H);13C NMR(400MHz，CDC13)S = 154.8， 154.2.139.3.139.0. 138.2.134.1.132.8.130.8.130.6.128.0.122.9.121.6.88.2.69.8, 63·3,58.1,29.9,23.7,21.0,20.8,20.7;HRMS Calcd for C24H26N2〇4Na+[M+Na+]: 429.17903,found 429.17874.
[0138] 實(shí)施例3:(3沾，油5，1訃3)-10-乙氧基-1-(4-乙氧基苯基）-313，1113-二甲基-33， 3b，4，1 lb-四氫-6H-二惡唑并[3，4-a: 5 '，4 ' -c]喹啉-2，6-( 1H)-二酮
[0140] 在反應(yīng)底物I-14(136mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb_3(產(chǎn)率81%)。
[0141] 白色固體（熔點(diǎn)：149-150°〇;1^ = 0.28(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂111￡? 3415,2982,1762,1511，1402,1142，736cm-l; 1H NMR(400MHz，CDC13)S = 7.89((1, J = 8.4Hz， 1H) ,6.90(d,J = 8.8Hz,lH),6.85(d,J = 8.4Hz,2H) ,6.75(d,J = 8.4Hz,2H) ,6.04(s,lH), 4.80(d ,J = 8.4Hz,lH),4.57(s,lH) ,4.17(d ,J = 8.4Hz , 1H), 4.04-3.99(m,2H) ,3.82-3.76 (m,lH),3.67-3.62(m,lH),1.80(s,3H),1.42-1.40(m,6H),1.27(t,J=6.8Hz,3H)；13C NMR (600ΜΗζ，αΧ：13)δ = 159·3,155.0,154.9,154.1,131.8,127.1,125.6,124.6,122.8,115.9， 114.9.113.7.83.7.70.0. 63.7.63.7.61.4.59.1.27.5.21.2.14.6.14.6;HRMS Calcd for C24H26N206Na+[M+Na+]:461.16886, found 461.16866.
[0142] 實(shí)施例4:(3&5,3匕5，1訃5)-313，10，1113-三甲基-1-(對(duì)甲苯基）-3&，313,4，1113-四 氫-6H-二惡唑并[3，4-a: 5 '，4 ' -c]喹啉-2，6-( 1H)-二酮
[0144] 在反應(yīng)底物I -15 (117.3mg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb_4(產(chǎn)率92%)。
[0145] 白色固體（熔點(diǎn)：196-197°C);Rf = 0.38(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)IR(KBr)vmax 3412,2923,1763,1513,1404,1076，755cm-l; 1H NMR(400MHz，CDC13)S = 7.93((1, J = 8.4Hz， 1Η)，7· 18-7.14(m，3H)，6.69(d，J = 8.0Hz，2H)，6.26(s，1Η) ,4.81 (d，J = 8.4Hz，lH) ,4.59 (s，lH)，4.18(d，J=8.0Hz，lH)，2.37(s，3H)，2.08(s，3H)，1.82(s，3H)，1.42(s，3H);13C 匪R(400MHz，CDC13)S=154.8，153.9，139.1，133.5，130.6，130.5，130.2，129.6，128.9， 128.2,125.5,121·1,83.6,70.0,61.3,58.9,27.4,21.2,21·1，20.8;HRMS Calcd for C22H22N204Na+[M+Na+]:401.14773,found 401.14741.
[0146] 實(shí)施例5:(3&5,3匕5，1訃5)-1-苯基-33,313,4，1113-四氫-6!1-二惡唑并[3,41:5'， 4'-c]喹啉-2,6-( 1H)_ 二酮
[0148] 在反應(yīng)底物1-16 (lOOmg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb_5(產(chǎn)率71%)。
[0149] 白色固體（熔點(diǎn)：>250°〇;1^ = 0.28(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(0〇乂11^ 3204,3091,1740,1706,737cm-l;lH 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 7.79((1, J = 7.6Hz，lH)， 7.42-7.25(m,6H) ,6.88(t ,J = 7.4Hz , 1H) ,6.73(d ,J = 8.0Hz , 1H), 5.88(d ,J = 8.4Hz , 1H), 5.41(d，J = 8.0Hz，lH)，4.65(t，J = 8.4Hz，lH)，4.54-4.44(m，2H);13CNMR(400MHz，DMS0-d6)5=154.4,154.2,136.4,135.0,129.5,129.3,126.9,125.7,124.6,124.4,120.2,73.8, 63.2,56.2,54.8；HRMS Calcd for C18H14N204Na+[M+Na+]:345.08513,found 345.08466.
[0150] 實(shí)施例 6:(3&3,3匕3，1訃5)-10-氟-1-(4-氟苯基)-3&，313,4，1113-四氫-6!1-二惡唑 并[3,4-a:5'，4'-c]喹啉-2,6-(lH)_二酮
[0152] 在反應(yīng)底物I -17 (11 lmg，0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb_6(產(chǎn)率80%)。
[0153] 白色固體(熔點(diǎn)：213-214°〇;1^ = 0.21(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇丫111￡? 3482,2925,1754,1509,1417,1147,752cm-l；lH NMR(400MHz ,CDC13)5 = 8.09(dd ,J = 9.2, 4.8Hz,lH) ,7.11-7.04(m,5H) ,6.31 (dd ,J = 8.4,2.8Hz , 1H), 5.36(d ,J = 8.4Hz , 1H), 5.22 (dd ,J = 8.8,2.0Hz,lH),4.69(t ,J = 8.2Hz,lH),4.62(t ,J = 9.0Hz,lH),4.30-4.26(m,lH)； 13C 匪R(400MHz，DMS0-d6)S=161.9，159.5，159.3，156.9，154.5，154.2，132.4，131.6, 128.5,128.4,126.5,126.4,122.2,122.1,116.7,116.6,116.5,116.3,115.9,115.7,73.7， 63.2,56.5,54.9；HRMS Calcd for C18H12F2N204Na+[M+Na+]:381.06628, found 381.06594.
[0154] 實(shí)施例 7:(3&3,3匕3，1訃5)-10-甲基-1-(對(duì)甲苯基）-3&，313,4，1113-四氫-6!1-二惡 唑并[3,4-a:5'，4'-c]喹啉-2,6-(lH)_二酮
[0156] 在反應(yīng)底物I-18(109mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng)結(jié) 束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混合有機(jī) 相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb_7(產(chǎn)率92%)。
[0157] 白色固體（熔點(diǎn)：>250°〇;1^ = 0.32(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(0〇乂11^ 3196,3103,1752,1511，1404,1130，753cm-l; 1H NMR(400MHz，CDC13)S = 7.94((1, J = 8.0Hz， 1H) ,7.16(d,J = 7.6Hz,2H),7.12(d,J = 8.4Hz,lH) ,6.96(d,J = 6.8Hz,2H) ,6.37(s,lH), 5.33(d,J = 8.4Hz,lH) ,5.18(d,J = 8.8Hz,lH),4.67(t,J = 8.0Hz,lH),4.59(t,J = 9.0Hz, lH),4.25(dd ,J = 8.8,7.2Hz,lH),2.35(s,3H),2.03(s,3H)；13C NMR(400MHz ,DMS〇-d6)5 = 153.9,153.8,135.9,133.4,132.8,131.9,129.5,129.4,129.4,125.5,123.8,119.5,73.2， 62.7,56.0,54.3,20.5,20.3；HRMS Calcd for C20H18N204Na+[M+Na+]:373.11643,found 373.11604.
[0158] 實(shí)施例8: (3aS，3bS，llbS)-10_(三氟甲氧基）-1-(4-(三氟甲氧基）苯基)_3a，3b， 4，1 lb-四氫-6H-二惡唑并[3，4-a: 5 '，4 ' -c]喹啉-2，6-( 1H)-二酮
[0160] 在反應(yīng)底物1-19 (152mg，0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(4]^1^，0.56卩11；^.)，封管。反應(yīng)混合物在50 <€條件下攪拌13.5小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb_8(產(chǎn)率86%)。
[0161] 白色固體(熔點(diǎn)：212-213°〇;1^ = 0.25(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂111￡? 3183,3159,2928,1767,1733,1513,1255,1202,751cm-l；lH NMR(600MHz,DMS〇-d6)5=7.92 (d,J = 9.0Hz,lH) ,7.46(d,J = 8.4Hz,2H),7.40(d,J = 8.4Hz,2H),7.35(dd,J = 9.0,1.8Hz, 1H) ,6.70(s,lH),5.92(d ,J = 7.8Hz,lH) ,5.48(d ,J = 8.4Hz,lH) ,4.67(t ,J = 9.0Hz , 1H), 4.56(t ,J = 7.5Hz,lH),4.48(dd ,J = 8.4,6.6Hz,lH)；13C NMR(600MHz ,DMS〇-d6)5 = 153.9, 153.5,146.3,143.5,134.6,133.9,127.6,125.6,122.3,121.9,121.4,121.3,120.8， 120.5,119.1,118.8,73.2,62.9,55.8,54.4；HRMS Calcd for C20H12F6N206Na+[M+Na+]: 513.04972,found 513.05006.
[0162] 實(shí)施例9:(3&3,3匕3，1讓3)-10-(三氟甲基）-1-(4-(三氟甲基）苯基）-3&，313,4， 1 lb-四氫-6H-二惡唑并[3，4-a: 5 '，4 ' -c]喹啉-2，6-( 1H)-二酮
[0164] 在反應(yīng)底物1-20(142.111^，0.62111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb_9(產(chǎn)率74%)。
[0165] 白色固體（熔點(diǎn)：>250°〇;1^ = 0.28(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(0〇乂11^ 2932,1774,1751,1385,1232,1142,742cm-l;lH 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 8.06((1, J = 8.4Hz,lH),7.78(d ,J = 8.0Hz,2H),7.69(d ,J = 8.4Hz,lH),7.61(d ,J = 8.4Hz,2H),7.06(s, 1H) ,6.07(d,J = 8.0Hz,lH) ,5.53(dd,J = 8.0,1.2Hz,lH) ,4.69(t,J = 8.8Hz,lH) ,4.62-4.58(m，lH)，4.49(dd，J = 8.0,6.4Hz，lH) ;13C 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 153.7，153.3, 139.4,138.4,127.9,126.9,126.6,126.2,126.1,125.9,125.3,124.9,124.3,123.8， 123.5,122.6,122.2,119.7,73.1,63.Ο,55.4,54.3；HRMS Calcd for C20H12F6N204Na+[M+ Na+]:481.05990,found 481.05995.
[0166]實(shí)施例10:(3&3,3匕3，11匕3)-10-(三氟甲基）-1-(4-(三氟甲基）苯基）-3&，313,4， 1 lb-四氫-6H-二惡唑并[3，4-a: 5 '，4 ' -c]喹啉-2，6-( 1H)-二酮
[0168] 在反應(yīng)底物I -21 (117.3mg，0.6 2mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌15小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb-ΙΟ(產(chǎn)率85%)。
[0169] 白色固體（熔點(diǎn)：>250°〇;1^ = 0.25(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(0〇乂11^ 3163,3149,1751,1611,1401，1242，752cm-l;lH 匪R(600MHz，DMS0-d6)S=7.47(s，lH), 6.95(s,lH) ,6.65(s,lH) ,6.41(s,2H) ,5.68(d,J = 8.4Hz,lH) ,5.38(dd,J = 9.0,2.4Hz, 1H) ,4.58(t ,J = 9.3Hz,lH),4.45(dd ,J = 9.0,6.0Hz,lH) ,4.23-4.19(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.15(s，6H)，1.57(s，3H);13C 匪R(600MHz，DMS0-d6)S=154.9，153.9，138.4，138.1, 138.0. 136.5.135.7.129.5.127.0.126.2.121.3.118.1.75.0.62·4,55·9,54·5,20·8， 20.6,18.2；HRMS Calcd for C22H22N204Na+[M+Na+]:401.14773,found 401.14745.
[0170] 實(shí)施例 11:(3&5,3匕3，1比5)-10-氯-1-(4-氯苯基)-3&，313,4，1113-四氫-6!1-二惡唑 并[3,4-a:5'，4'-c]喹啉-2,6-(lH)_二酮
[0172] 在反應(yīng)底物I -22 (121.3mg，0.6 2mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL，0.5equiv.)，封管。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反應(yīng) 結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合有 機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn)行 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIb-ΙΙ(產(chǎn)率77%)。
[0173] 白色固體(熔點(diǎn)：231-233°〇;1^ = 0.22(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂111￡? 3217,3143,2921,1746,1493,1408,1093,741cm-l；lH NMR(400MHz,DMS〇-d6)5=7.83(d,J = 9.2Hz,lH),7.50(d ,J = 8.4Hz,2H),7.43(d ,J = 2.4Hz,lH),7.39(d ,J = 9.2Hz,2H),6.80 (d,J = 2.4Hz,lH) ,5.86(d,J = 8.4Hz,lH),5.44(d,J = 8.8Hz,lH),4.65(t,J = 8.6Hz,lH), 4.54-4.50(m,lH),4.47-4.38(m,1H)；13C NMR(600MHz,DMS〇-d6)5=153.8,153.6,134.6, 133.7.130.9.129.1.129.0. 128.6.127.6.127.2.125.8.121.3.73.2.62.9.55.4.54.3; HRMS Calcd for C18H12C12N204Na+[M+Na+]:413.00718,found 413.00698.
[0174] 末端丁烯成環(huán)反應(yīng)實(shí)施例
[0175] 實(shí)施例l:(5R，8aS)-5-乙基-7-甲基1，5,8,8&四氫-3氫-惡唑并[3,4- &]吡啶-3-酮
[0177] 在反應(yīng)底物1-23 (144.9mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-1，127mg(產(chǎn)率 88%)〇
[0178] 白色固體(熔點(diǎn)：246-247°〇;1^ = 0.29(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇丫111￡? 3415,2967,1752,1415,1236,1068，765cm-l;1H NMR(400MHz，CDC13)S=5.45(s，lH)，4.46 (t,J = 8.3Hz,lH),4.07-4.01(m,2H),3.83-3.78(m,lH),2.13-1.98(m,2H) ,1.73(s,3H), 1.63-1.47(m，2H)，0.96(t，J = 7.4Hz，3H); 13C 匪R(400MHz，CDC13)S = 157.7，130.9, 122.4,68.5,52.3,48.8,34.4,28.0,23.7,10.4；HRMS Calcd for C10H15N02Na+[M+Na+]: 181.11028,found 181.11028.
[0179] 實(shí)施例 2:(5R，8aS)-5_ 丁基-7-苯基-l，5,8,8a 四氫-3 氫-惡唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0181] 在反應(yīng)底物1-24( 217mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在30°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-2，167mg(產(chǎn)率 77%)。
[0182] 黃色液體；Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 3/1); IR(KBr)vmax 2931,1752,1416， 1225，1074，160cm-1 NMR(400MHz，CDC13)S = 7 ·36-7·27(ι?，5H)，6.05(s，1H)，4.53(td，J = 8.6，1.6Hz，lH)，4.35(s，lH)，4.14-4.12(m，lH)，3.94(dd，J = 4.0，1.9Hz，lH) ,2.67-2.43 (m，2H)，1.73-1.55(m，2H)，1 ·44-1·30(ι?，4H) ,0.92(t，J = 6.9Hz，3H) ;13C 匪R(600MHz， αχη3)δ = 157· 1,140.1,133.6,128.3,127.4,125.0,124·9,68·2,51 ·1，48·5,34·4,31.6， 27.9,22.4,13.8；HRMS Calcd for Ci7H2iN02Na+[M+Na+] :294.14700,found 294.14778.
[0183] 實(shí)施例3:(5R，8aS)-5_戊基-7-苯基-l，5,8,8a四氫-3氫-惡唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0185] 在反應(yīng)底物1-25 (228mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在35°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-3，180mg(產(chǎn)率 79%)〇
[0186] 無(wú)色膠狀體；Rf = 0.37(石油醚/乙酸乙酯= 7/3);IR(KBr)vmax 3155(br)，2930， 1753,1403,1226,1074,760cm-S1!! NMR(600MHz,αχη3)δ = 7.37-7.27(m，5H)，6.06(t，J = 2.8Hz,lH) ,4.55(t ,J = 8.3Hz,lH),4.37(s,lH) ,4.15(dd ,J = 8.6,3.4Hz , 1H), 3.96-3.93 (m,lH),2.60(dd,J=16.1,4.4Hz,lH),2.53-2.48(m,lH),1.73-1.67(m,lH),1.63-1.57(m, 1H) ,1.48-1.43(m,2H)，1.37-1.25(m,4H)，0.90(t，J = 6.9Hz，3H) ;13C NMR(600MHz，CDC13)S =157.4,140.5,133.9,128.6,127.8,125.4,68.5,51.5,48.9,35.0,32.1,31.8,25.7, 22.7,14.1；HRMS Calcd for Ci8H23N02Na+[M+Na+] :308.16265,found 308.16311.
[0187] 實(shí)施例4:(5R，8aS)-5_苯乙基-7-苯基-l，5,8,8a四氫-3氫-惡唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0189] 在反應(yīng)底物I-26(256mg，0.80mm〇l)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-4，181mg(產(chǎn)率 71%)。
[0190] 無(wú)色油狀物；Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 7/3) ;IR(KBr)vmax 3326,2924,1755， 1420,1066,762cm_1；lH NMR(CDC13,400MHz) :57.39-7.20( 10H,m) ,6.06(lH,d,J = 2.3Hz), 4.49-4.43(2H,m),4.14(lH,dd ,J = 4.0,2.9Hz) ,3.95-3.89(lH,m) ,2.81(2H,t ,J = 7.9Hz), 2.62-2.47(2H，m),2.09-1·92(2Η,m)·;13C NMR(CDC13,400MHz):S170.59,155.27,145.49, 140.35,128.45,127.76,126.14,115.86,66.79,53.64,37.21,31.10,28.43,22.15,13.83； (trans:cis = 5:l)；HRMS Calcd for C2〇Hi9N02Na+[M+Na+] :328.13135,found 328.13124.
[0191] 實(shí)施例5:(5R，8aS)-5-甲基- 7-苯基-四氫-3氫-惡唑并[3,4-a]吡啶- 3-酮
[0193] 在反應(yīng)底物1-27 (183mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-5，155mg(產(chǎn)率 84% )〇
[0194] 黃色膠狀體；Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 7/3); IR(KBr)vmax 3147(br),1749， 1402，1268，1041，760cm-S1!! NMR(400MHz，αχη3)δ = 7· 27-7.19(m，5H)，5.94(s，lH) ,4.49 (t,J = 8.3Hz,lH),4.42-4.40(m,lH),4.05(dd,J = 8.4,5.0Hz,lH),3.92-3.87(m,lH) ,2.56 (dd, J= 16.0,4. ΙΗζ,ΙΗ) ,2.44-2 ·40(ι?，1H) ,1.27((1, J = 6.8Hz，3H) ;13C 匪 R(400MHz, CDCl3)S=156.7,140.2,133.4,128.5,127.7,126.2,125.3,68.6,48.1,46.9,32.2,19.7; HRMS Calcd for Ci4Hi5N02Na+[M+Na+] :252.10005,found 252.10383.
[0195] 實(shí)施例6:(5R，8aS)-7_苯基-5-乙烯基-l，5,8,8a四氫-3氫-惡唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0197] 在反應(yīng)底物I-28(193mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-6，124mg(產(chǎn)率 64% )〇
[0198] 黃色膠狀物；Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 7/3) ;IR(KBr)vmax 3189,2920,1750， 1415,1257,1074,761011,? NMR(CDC13,400MHz)S = 7.50-7.24(m，5H)，6.05(s，lH) ,5.93-5.85(m,lH) ,5.27(d,J= 17.2Hz, 1H) ,5.22(d,J= 10.2Hz, 1H) ,4.90(s,lH) ,4.56( t,J = 8.3Hz,lH),4.14(dd ,J = 8.6,4.5Hz,lH) ,3.96-3.90(m, 1H), 2.62(dd ,J= 16.2,4.5Hz , 1H), 2·55-2·48(m,1H);13C NMR(400MHz，CDCl3)S = 156 · 9，140·3，135·0，134·8，129·2，128·7， 128.0,126.3,125.4,122.9,116.5,68.8,52.7,48.4,32.2；HRMS Calcd for Ci5Hi5N02Na+[M +Na+]:264.10005,found 264.10390.
[0199] 實(shí)施例7:(5R，8aS)-5-乙基-1，5,8,8&四氫-3氫-惡唑并[3,4- &]吡啶-3-酮
[0201] 在反應(yīng)底物1-29(13311^，0.80臟〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-7，100mg(產(chǎn)率 75%)。
[0202] 黃色液體；Rf = 0 · 46(石油醚/乙酸乙酯= 3/1); IR(KBr) vmax 3416，2967，1748， 1419，1234，1068,764cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S = 5.82-5.72(m，2H)，4.48(t，J = 8.3Hz， lH)，4.14-4.08(m，lH)，4.03(dd，J=8.6,4.0Hz，lH),3.84-3.77(m，lH)，2.25-2.09(m，2H), 1.72-1.62(m，lH) ,1.59-1.52(m，lH)，0.98(t，J = 7.4Hz，3H);13C NMR(400MHz，CDC13)S = 157.5,128.6,123.1,68.6,52.4,48.4,29.6,27.7,10.3；HRMS Calcd for C9Hi3N〇2Na+[M+H + ] :168.10245,found 168.10188.
[0203] 實(shí)施例8:(5R，8aS)-5-乙基-7-(4-氟苯基)-1，5,8,8&四氫-3氫-惡唑并[3,4- &]吡 啶-3-酮
[0205] 在反應(yīng)底物1-30(20911^，0.80臟〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-8，182mg(產(chǎn)率 87%)〇
[0206]黃色油狀物；Rf = 0.55(石油醚/乙酸乙酯= 1/1) ;IR(KBr)vmax 3307,2966,1751， 1151，1421，1228,831cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S = 7.3h7.28(m，2H)，7.03(t，J = 8.6Hz， 2H) ,6.01(s,lH),4.55(t,J = 8.3Hz,lH),4.30(s,lH) ,4.15(dd,J = 8.7,3.5Hz,lH),3.96-3.93(m,lH),2.58-2.44(m,2H),1.79-1.71(m,lH),1.69-1.58(m,lH),1.04(t,J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(400MHz，CDC13)S = 163.5，161.1,157.4,136.5,133.1,126.9,126.9,126.8, 124.8,115.5,115.3,68.4,52.6,48.9,32.1,27.9,10.5；HRMS Calcd for Ci5Hi6FN02Na+[M+ Na+]:284.10628,found 284.10569.
[0207] 實(shí)施例9:(5R，8aS)-5_乙基-7-苯基-l，5,8,8a四氫-3氫-惡唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0209] 在反應(yīng)底物I -31 (195mg，0.80mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-9，142mg(產(chǎn)率 73%)〇
[0210]黃色液體；Rf = 0.35(石油醚/乙酸乙酯= 3/1); IR(KBr)vmax 3177,2967,1752， 1402，1067,760,698cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S = 7.35-7.25(m，5H)，6.05(t，J = 2.7Hz， lH),4.54(t ,J = 8.3Hz,lH),4.33-4.27(m,lH),4.16(dd ,J = 8.6,3.5Hz,lH),3.96-3.91(m, 1H), 2.63-2.46(m, 2H), 1.75-1.73(m,lH), 1.70-1.59(m,lH),1.04(t,J = 7.4Hz,3H)；13C 匪 R(400MHz，CDC13)δ = 157.4,140.4,134.1,128.5,127.7,125.3,125.1,124.9,68.4， 52.6,48.9,32.0,27.9,10.4；HRMS Calcd for Ci5Hi7N02Na+[M+Na+]:243.12593,found 243.12593.
[0211] 實(shí)施例10:(5R，8aS)-7-(9-氫咔唑）- 5-甲基-四氫-3氫-惡唑并[3,4-a] 吡啶-3-酮
[0213] 在反應(yīng)底物I-32(255mg，0.80mm〇l)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-10，214mg(產(chǎn)率 84% )〇
[0214]白色固體（熔點(diǎn)：303-306°〇;1^ = 0.35(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇丫_ 3416,2927,1754,1453,1232,7540^^? 匪R(400MHz，CDC13)S = 8.09((1, J = 7.7Hz，2H)， 7.44(tJ = 7.6Hz,2H),7.32(d,J = 8.1Hz,2H),7.28(dJ = 7.5Hz,2H),6.16(s,lH),4.78-4.76(m,lH),4.60(t ,J = 8.4Hz,lH),4.29-4.22(m,lH) ,4.10(dd ,J = 8.7,4.8Hz , 1H), 2.66-2.51(m，2H) ,1.50((1, J = 6.8Hz，3H) ;13C 匪R(600MHz，CDC13)δ = 156.7,139.9,130.9， 129.8,126.2,126.1,123.5,120.6,120.2,120.1,109.6,109.5,68.3,48.6,46.7,32.3， 20.2；HRMS Calcd for C2〇Hi8N2〇2Na+[M+Na+]:341.12660,found 341.12623.
[0215]實(shí)施例ll:(5R，8aS)-7-(4-氟苯基）-l，5,8,8a 四氫-3 氫-惡唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0217] 在反應(yīng)底物1-33(186.611^，0.8〇111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-11，162.3mg(產(chǎn)率 87%)〇
[0218]白色固體（熔點(diǎn)：57-58°〇;1^ = 0.27(石油醚/乙酸乙酯=2/1);11?(0〇丫_ 3414,1754,1511,1423,1228,1077,8110115? 匪R(600MHz，CDCl3)S = 7.30(dd，J = 8.5， 5.4Hz,2H),7.04(t ,J = 8.6Hz,2H),6.02(d ,J = 2.5Hz,lH),4.58(t ,J = 8.2Hz,lH),4.35(d, J=18.7Hz,lH),4.14(dd,J = 8.6,4.9Hz,lH) ,3.97-3.92(m,lH),3.86(d,J=18.6Hz,lH), 2·64-2·51(m,2H);13C NMR(600MHz，CDCl3)S = 163 · 3，161·6，157·4，136·6，133·3，126·9， 126.9,120.4,115.6,115.5,68.8,50.8,41.4,32.4；HRMS Calcd for Ci3Hi2FN02Na+[M+Na +]:256.07498,found 256.07468.
[0219] 實(shí)施例12: (5R, 8aS)-7-苯基-1,5,8,8a四氫-3氫-惡唑并[3，4-a]吡啶-3-酮
[0221] 在反應(yīng)底物I -34 (172.2mg，0.80mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-12,140mg(產(chǎn)率 81%)〇
[0222] 白色固體（熔點(diǎn)：87-88°C);Rf = 0.35(石油醚/乙酸乙酯= 2/l);IR(KBr)vmax 3182,3055,1753,1400,1075，753cm-S1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 7.36-7.24(m，5H) ,6.05 (d, J = 2.8Hz,lH) ,4.56(t,J = 8.2Hz,lH) ,4.33(d,J = 18.7Hz, 1H) ,4.13(dd,J = 8.6, 5.0Hz，1H)，3.96-3.90(m，lH)，3.85(dd，J=18.7,2.0Hz,1H),2.67-2.50(m，2H); 13C NMR (400MHz，CDC13)S = 157.3,140.3,134.1,128.5,127.7,125.1,120.2,68.7,50.7,41.3， 32.1；HRMS Calcd for Ci3Hi3N〇2Na+[M+Na+] :238.08440,found 238.08383.
[0223] 實(shí)施例13: (5R，8aS)-7-甲基-1，5，8，8a四氫-3氫-惡唑并[3，4-a]吡啶-3-酮
[0225] 在反應(yīng)底物1-35(122.511^，0.8〇111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-13,98mg(產(chǎn)率 80%)〇
[0226] 白色固體(熔點(diǎn)：42-43°〇;1^ = 0.36(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(仙〇乂腹3184 (br) ,1750,1402,1320,1069,699cm-1 NMR(400MHz，CDC13)S = 5.43(s，1H)，4.49(t，J = 8.2Ηζ,1Η), 4.09(d,J= 17.7Hz, 1H) ,4.01 (dd ,J = 8.4,5.3Hz , 1H), 3.83-3.78(m, 1H), 3.62 (d，J=17.7Hz，lH) ,2.17-2.06(m，2H) ,1.74(s，3H) ;13C 匪R(400MHz，CDC13)S = 157.3， 131.0,117.3,68.7,50.5,40.7,34.3,23.4；HRMS Calcd for C8HnN〇2Na+[M+Na+]： 176.06875,found 176.06873.
[0227] 實(shí)施例14:(5R，8aS)-7-(4-異丙基苯基）_l，5,8,8a四氫-3氫-惡唑并[3,4-a]吡 啶-3-酮
[0229] 在反應(yīng)底物I-36(206mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIa-14,148mg(產(chǎn)率 72%)。
[0230] 白色固體（熔點(diǎn)：84-85°〇;1^ = 0.12(石油醚/乙酸乙酯=3/1);11?(0〇丫_ 3224,3195,1755,1403,1075,8080^^? 匪R(600MHz，CDC13)S = 7.28((1, J = 8.1Ηz，2Η)， 7.21(d,J = 8.1Hz,2H),6.04(d,J = 2.8Hz,lH),4.57(t,J = 8.2Hz,lH) ,4.33(d,J= 18.6Hz, 1H) ,4.14(ddJ = 8.6,5.0Hz,lH),3.95-3.91(m,lH),3.85(dd,J=18.6,1.7Hz,lH),2.94-2.87(m,lH) ,2.66(dd,J=15.8,2.0Hz,lH) ,2.55-2.50(m,lH) ,1.25(d,J = 6.9Hz,6H)；13C NMR(600MHz，CDC13)S=157.4,148.7,137.9,134.0,126.7,125.2,119.6,68.8,50.9,41.5， 33.9,32.3,24.0；HRMS Calcd for C16H19N02+[M+H+]:258.14940,found 258.14909.
[0231] 實(shí)施例15:(6R，8aS)-6_甲基-7-苯基-l，5,6,8a四氫-3氫-惡唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0233] 在反應(yīng)底物1-37(183.411^，0.8〇111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（lOmL)、飽和食鹽水（lOmL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIb-1，148.6mg(產(chǎn)率 81%)〇
[0234] 白色固體（熔點(diǎn)：97-98°C);Rf = 0.25(石油醚/乙酸乙酯= 7/3);IR(KBr)vmax 3220,1754,1416,1045,761011,? NMR(600MHz，CDC13)S = 7.37-7.26(m，5H)，5.79(s，lH)， 4.63-4.57(m,2H) ,4.01( t,J = 7.3Hz,lH) ,3.90 (d,J= 13.3Hz, 1H) ,3.34(dd,J= 13.3, 4.2Hz，1H)，2.92-2.88(m, 1H)，1.09((1, J = 7.0Hz，3H);13C NMR(600MHz，CDC13)S = 157.9， 144.2,139.6,128.7,128.1,126.1,120.7,68.3,52.9,44.5,32.2,19.4；HRMS Calcd for Ci4Hi5N02Na+[M+Na+]: 252.10005, found 252.09934.
[0235] 實(shí)施例16:(6R，8aS)-6-甲基-7-(4-氟苯基）-1，5,6,8&四氫-3氫-惡唑并[3,4- &] 吡啶-3-酮
[0237] 在反應(yīng)底物1-38( 197.8mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在40°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIb-2，170mg(產(chǎn)率 86%)〇
[0238] 白色固體（熔點(diǎn)：83-85°C);Rf = 0.48(石油醚 / 乙酸乙酯= 13/7);IR(KBr)vmax 3322(br) ,2927,1752,1510,1227,839(^5? 匪R(400MHz，CDCl3)S = 7.30(dd，J = 7.2， 5.6Hz，2H)，7.05(t，J = 8.2Hz，2H)，5.75(s，lH) ,4.63-4.55(m，2H)，4.00(t，J = 6.6Hz，lH)， 3.90(d,J=13.4Hz,lH) ,3.33(dd,J= 13.4,3.8Ηζ,1Η) ,2.89-2.81 (m,lH) ,1,08(d,J = 6 · 9Hz，3H); 13C NMR(400MHz，CDC13)S = 163 · 4，161 · 7，157 · 9，143 · 2，135 · 7，135 · 7，127 · 8， 127.7，120.8,120.8,115.6,115.5,68.3,52.9,44.4,32.3,19.3;HRMS Calcd for Ci4Hi4N02Na+[M+Na+]: 270.09063, found 270.09028.
[0239] 實(shí)施例17:(6R，8aS)-6-烯丙基- 7-苯基-1，5,6,8a四氫- 3氫-惡唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0241] 在反應(yīng)底物I_39(204mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在30°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIb-3，180mg(產(chǎn)率 88%)〇
[0242] 無(wú)色膠狀物；Rf = 0.25(石油醚/乙酸乙酯= 7/3);IR(KBr)vmax 3328(br)，2924， 1755,1416,1068,764011^11^^(40010^,00(:13)3 = 7.36-7.34(111,510,5.85(8,110,5.79-5.69(m，1H)，5·16-5.07(m，2H),4.64-4.55(m，2H)，4.10(d，J=13·5Ηζ，1Η),4.02-3.95(m, 1H)，3.20(dd，J = 13.5,3.4Hz，lH)，2.79(d，J = 9.3Hz，lH)，2.14-1.93(m，2H) ;13C 匪R (400MHz，CDCl3)S = 157.5,142.5,139.6,135.2,128.7,128.1,126.2,121.7,118.2,68.3， 52.8,40.4,37.3,36.5；HRMS Calcd for Ci6Hi7N02Na+[M+Na+]:278.11570, found 278.11524.
[0243] 實(shí)施例18: (6R，8aS)-6-芐基-7-苯基-1，5，6，8a四氫-3氫-惡唑并[3，4-a]吡啶-3-酮
[0245] 在反應(yīng)底物I -40 (244.3mg，0.80mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉 (5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIb-4,213mg(產(chǎn)率 87%)〇
[0246] 白色固體(熔點(diǎn)：153°C);Rf = 0.33(石油醚/乙酸乙酯= 3/l);IR(KBr)vmax 3326， 2924,1755,1420,1066,762(^5? 匪R(400MHz，CDC13)δ = 7.44-7.19(m，10H)，5.89(s， 1H) ,4.65-4.59(m，2H) ,4.03-3.98(m，2H)，3· 10(dd，J=13.6,3.6Hz，1H)，2.95(d，J = 10.8Hz，lH)，2.66(d，J= 13.6Hz，lH)，2.42(dd，J= 13.6,11.2Hz，1H);13C 匪R(400MHz， CDC13)5=157.6,142.8,139.7,139.6,129.5,128.9,128.5,128.3,126.4,126.3,122.0, 68.4,53.0,40.2,39.8,38.0；HRMS Calcd for C2〇Hi9N02Na+[M+Na+]:328.13135,found 328.13124.
[0247] 實(shí)施例19:(6R，8aS)-6-芐基- 7-(4-異丙基苯基)-15,6,83四氫-3氫-惡唑并[3， 4-a]啦啶-3-酮
[0249] 在反應(yīng)底物1-41 (277.9mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉 (5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIb-5,222.3mg(產(chǎn)率 80%)〇
[0250] 白色固體(熔點(diǎn)：112°C);Rf = 0.54(石油醚/乙酸乙酯= 3/l);IR(KBr)vmax 3481， 3415,2961,1757,1417,1066,702cm-S1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 7.41-7.22(m，9H) ,5.89 (s,lH),4.66-4.57(m,2H),4.04-3.98(m,2H),3.10(dd,J=13.6,3.6Hz,lH),3.01-2.96(m, 2H),2.72(d,J=13.6Hz,lH),2.44(dd,J= 13.4,11.6Hz, 1H) ,1.31 (d,J = 7.2Hz,6H)；13C 匪R(400MHz，CDC13)S=157.7,149.2,142.6,139.8,137.0,129.5,128.5,127.0,126.4， 126.2,121.2,68.5,53.1,40.1,39.9,38.1,33.9,24.0；HRMS Calcd for C23H25N〇2Na+[M+Na +]:370.17830,found 370.17821.
[0251] 實(shí)施例20:8，9-二甲氧基-1，5，6，10b-四氫-3氫-惡唑并[4，3-a]異喹啉-3-酮
[0253] 在反應(yīng)底物1-42 (199.4mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在25°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控 反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉 (5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mLX3)，混 合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后 進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIb-6,187.5mg(產(chǎn)率 94% )〇
[0254]白色固體（熔點(diǎn)：218-219°〇;1^ = 0.30(石油醚/乙酸乙酯=1/4);11?(1^〇乂_ 3154,2932,1754,1517,1402,1258，772cm-S1!! NMR(600MHz，CDC13)S = 6.62(s，1H)，6·44 (s,lH),4.96(t ,J = 7.5Hz,lH),4.77(t ,J = 8.4Hz,lH) ,4.16(dd ,J = 8.0,6.7Hz , 1H) ,4.09 (dd,J=13.3,6.2Hz,lH),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.21-3.16(m,lH),3.02-2.97(m,lH), 2 · 62(dd，J= 16 · 1，3 · 8Hz，1H); 13C 匪R(600MHz，CDC13) δ = 157 · 6，148 · 6，148 · 5，126 · 3， 125.9,112.1,107.5,69.5,56.2,56.0,54.2,38.9,27.1；HRMS Calcd for Ci3Hi5N〇4Na+[M+ Na+]:272.08988,found 272.09337.
[0255] 實(shí)施例21: 5-烯丙基-8，9-二甲氧基-1，5，6，10b-四氫-3氫-惡唑并[4，3-a]異喹 啉-3-酮
[0257] 在反應(yīng)底物1-43 (232mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉 (5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIb-7,211mg(產(chǎn)率 91%)〇
[0258] 白色固體（熔點(diǎn)：180-186°C ) ;Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 7/3); IR(KBr)vmax 3216,3078,1751,1518,1401，1119，728cm-S1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 6.60(s，1H) ,6.44 (s,lH),5.88-5.78(m,lH) ,5.11-5.06(m,2H) ,4.87( t ,J = 7.4Hz , 1H), 4.77(t ,J = 8.3Hz , lH),4.29(dd ,J=14.1,6.9Hz,lH),4.19(t ,J = 7.1Hz,lH),3.86(s,6H),3.10(dd ,J=16.2, 6.4Hz，lH)，2.57(d，J=16.2Hz，lH)，2.39-2.24(m，2H);13C NMR(400MHz，CDC13)S = 157.5， 148 · 7，148 · 3，134 · 3，125 · 3，124 · 4，117 · 9，112 · 4，107 · 2，69 · 4，56 · 1，55 · 9，51 · 2，48 · 1， 35.8,30.9；HRMS Calcd for Ci6Hi9N〇4Na+[M+Na+] :312.12118,found 312.12753.
[0259] 實(shí)施例 22:5,6，11，1113-四氫-1!1，3!1-惡唑并[3'，4'：1，2]吡啶并[3,4-13]吲哚-3-酮
[0261] 在反應(yīng)底物1-44( 263mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL，0.5equiv.)，圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在50°C條件下攪拌12小時(shí)，在用薄層板監(jiān)控反 應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅反應(yīng)，并攪拌5分鐘。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 )，混合 有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過(guò)濾后進(jìn) 行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析，得到純的產(chǎn)品IIIb-8,210.1mg(產(chǎn)率 80%)〇
[0262] 白色固體（熔點(diǎn)：190-192°C ) ;Rf = 0.20(石油醚/乙酸乙酯= 3/2); IR(KBr)vmax 3477，3415，1729，1406，1218,761cm-1 NMR(400MHz，DMS0-d6)S = 11.00(s，lH)，7.43((1,J = 7.8Hz,lH),7.36(d,J = 8.1Hz,lH),7.10(tJ = 7.5Hz,lH),7.00(tJ = 7.4Hz,lH),5.23-5.21(m,lH) ,4.67(t,J = 8.5Hz,lH) ,4.32(dd,J = 8.6,4.1Hz,lH) ,3.97(dd,J = 13.5, 5·8Hz，1H)，3·30-3·22(m，1H)，2·83-2·67(m，2H);13C 匪R(400MHz，DMS〇-d6)δ = 157 · 8， 136.1,131.7,126.3,121.5,118.8,117.9,111.3,107.3,66.9,52.0,19.4；HRMS Calcd for Ci3Hi2N2〇2Na+[M+Na+] :251.07965, found 251.07934.
[0263] 二次成環(huán)反應(yīng)實(shí)施例
[0264] 實(shí)施例1:四氫-1Η-5,8-
亞甲基惡唑「3,4-(11「1，41氧氮雜卓-3(8!〇-酮
[0266] 在反應(yīng)底物1-45 (207.4mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，25°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，25°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-1，124.5mg(產(chǎn)率92% )。
[0268] 在反應(yīng)底物1-46 (326. Omg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，25°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，25°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-1，116.4mg(產(chǎn)率86 %)。
[0270] 在反應(yīng)底物1-47 (135.3mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，30°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，30°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-1，127.2mg(產(chǎn)率94 % )。白色 固體（熔點(diǎn)：49-50°〇;1^ = 0.34(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂臆3479(1^)，2957， 1746,1421,1244,1043,762cm-S 1!! NMR(400MHz,DMS〇-d6)S = 4.50(t，J = 5.5Hz，1H) ,4.35 (t，J = 8.3Hz，lH)，4.27(s，lH)，4.13-4.06(m，lH) ,3.96-3.91(m，2H)，3.79(dd，J = 8.9， 3.6Hz,lH) ,1.87-1.78(m,2H),1.72(d,J= 11.4Hz, 1H) ,1.43(dd,J= 12.8,10.4Hz, 1H)；13C NMR(400MHz,DMSO-de)δ = 155.9,73.4,70.5,67.4,52.6,50.1,37.0,35.8；HRMS Calcd for C8HiiN03Na+[M+Na+] :192.06366, found 192.06643.
[0271] 實(shí)施例2:6-甲基四氫-1H-5，8-亞甲基惡唑[3，4-d] [ 1，4]氧氮雜卓-3(8H)_酮
[0273] 在反應(yīng)底物1-48(218.6mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，35°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，35°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-2，108.4mg(產(chǎn)率74 % )。白色 固體（熔點(diǎn)：84-85°〇;1^ = 0.30(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂臆3485(1^)，3123， 2957,1753,1417，1094，801cm-S 1!! NMR(400MHz,DMS〇-d6)S = 4.47(d，J = 5.7Hz，1H) ,4.42 (t，J = 8.3Hz，lH)，4.19-4. ll(m，lH)，4.08-4.02(m，2H)，3.95(t，J = 7.6Hz，lH) ,2.04-2.00 (m,lH),1.91-1.85(m,lH),1.70(d,J=11.5Hz,lH),1.38(dd,J=12.6,10.2Hz,1H),1.19 (d ,J = 6.3Hz , 3H) ； 13C NMR( 400MHz, DMSO-de) δ = 156.9,76.2,73.2,68.1,54.9,50.3,37.9, 35.2,14.3；HRMS Calcd for C9Hi3N03Na+[M+Na+] :206.07931,found 206.07912.
[0274] 實(shí)施例3:10-甲基四氫-1H-5，8-亞甲基惡唑[3，4-d] [ 1，4]氧氮雜卓-3(8H)_酮
[0276] 在反應(yīng)底物1-49(218.6mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，40°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，40°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-3，104. Omg(產(chǎn)率71 % )。白色 固體（熔點(diǎn)：86-88°〇;1^ = 0.23(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇丫_3219,3151，3136， 3115，1748，1400,865cm-S 1!!匪R(600MHz，CDCl3)S = 4.49(t，J = 8.5Hz，lH)，4.30(t，J = 5.2Hz，lH)，4.20(s，lH)，4.18-4.13(m，lH)，4.00-3.96(m，3H)，2.27-2.22(m，lH)，1.89-1.85(m，lH)，1.56(dd，J=13.3，10.1Hz，lH)，1.10(d，J = 6.9Hz，3H);13C 匪R(600MHz， CDC13)S = 156.7,76.8,71.6,68.7,55.3,49.7,39.2,30.8,9.9;HRMS Calcd for C9Hi3N03Na + [M+Na+]:206.07931,found 206.07886.
[0277] 實(shí)施例4:8-溴四氫-lH-5,8-亞甲基惡唑[3,4_d][l，4]氧氮雜卓-3(8H)_酮
[0279] 在反應(yīng)底物1-50 (270.6mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，50°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，50°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-4，160.7mg(產(chǎn)率81 % )。白色 固體(熔點(diǎn)：113-115°〇;1^ = 0.62(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(詘〇乂應(yīng) 3482(1^)，3128， 2972,1756,1400,1239,999,756cm-1 匪R(600MHz，CDC13)S = 4.44-4 ·41(ι?，2H) ,4.33 (dd，J = 9.1，3·3Ηζ，1H) ,4.25-4.20(m，lH)，4.04(d，J = 9· ΙΗζ,ΙΗ)，4.00(dd，J = 8.8， 4.8Hz,lH) ,2.67-2.64(m,lH) ,2.60-2.57(m,lH) ,2.37(d,J=12. ΙΗζ,ΙΗ) ,2.14(dd,J = 12.8，10.1Hz，1H);13C NMR(600MHz，CDC13)S = 156.6,92.6,74.3,66.9,53.9,52.3,48.5， 48.3；HRMS Calcd for C8Hi〇BrN03Na+[M+Na+]:269.97418,found 269.97592.
[0280] 實(shí)施例5:8-正丁基四氫-lH-5,8-亞甲基惡唑[3,4-d][l，4]氧氮雜卓-3(8H)_酮
[0282] 在反應(yīng)底物1-51 (252 · 3mg，0 · 80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，50°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，50°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-5，140.5mg(產(chǎn)率78 % )。白色 固體；Rf = 0.67(石油醚/乙酸乙酯= 1/1); IR(KBr)vmax3466(br)，3134,2933,1755,1416， 1246，1050，806cm-S1!! NMR(400MHz，CDC13)S = 4.47(s，1H)，4.37(t，J = 8.3Ηζ，1Η) ,4.20-4.13(m,lH),3.99-3.95(m,3H),1.85(dd,J=12.7,5.0Hz,lH),1.79-1.72(m,2H),1.66- 1.62(m,2H),l.50-1.43(m,lH), 1.33-1.21 (m,4H),0.91 (t,J = 6.7Hz,3H)；13C NMR(400MHz, CDC13)S=156.8,82.9,71.6,67.9,54.4,51.3,41.1,40.9,38.9,26.6,23.2,14.1;HRMS Calcd for Ci2Hi9N03Na+[M+Na+] :248.12626,found 248.12989.
[0283] 實(shí)施例6:8-異丁基四氫-1H-5，8-亞甲基惡唑[3，4-d] [ 1，4]氧氮雜卓-3(8H)_酮
[0285] 在反應(yīng)底物1-52(252.311^，0.8〇111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中，25°(：下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，25°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉 (5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-6，142.4mg(產(chǎn)率79 % )。白色 固體（熔點(diǎn)：83-86°〇;1^ = 0.67(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂臆 3354(1^)，3143， 2914，1737，1399，1060,753cm-S1!! NMR(400MHz，CDCl3)S = 4.47(s，lH)，4.33(t，J = 8.4Hz， 1H),4.19-4.12(m,lH),3.99-3.95(m,3H),1.89-1.71(m,4H),l.60-1.57(m,2H),1.45(dd,J = 12.5,10.4Hz，1H) ,0.96((1, J = 3.9Hz，3H)，0.94(d，J = 3.9Hz，3H) ;13C 匪R(400MHz, CDC13)5=156.9,83.1,71.5,67.9,54.4,51.4,47.6,41.7,41.5,24.6,24.3,23.9；HRMS Calcd for Ci2Hi9N03Na+[M+Na+] :248.12626,found 248.12582.
[0286] 實(shí)施例7:8-異丙基基四氫-lH-5,8-亞甲基惡唑[3,4-d][l，4]氧氮雜卓-3(8H)_酮
[0288] 在反應(yīng)底物1-53 (241 · lmg，0 · 80mmol)的二氯甲烷溶液（2ml)中，50°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，50°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉 (5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-7，135.2mg(產(chǎn)率80 % )。白色 固體（熔點(diǎn)：95-97°C);Rf = 0.46(石油醚/乙酸乙酯= 1/1); IR(KBr)vmax3170,3155,3124， 1749，1405，1394，1220，1045cm-1;4 NMR(400MHz，CDC13)S = 4·81-4·73(ι?，1H) ,4.41 (t，J = 8.2Hz,lH),4.95(d,J=11.8Hz,1H),3.88-3.79(m,3H),2.19-2.15(m,2H),1.71-1.67(m, 2H) ,1.57-1.49(m，lH)，1.34(s，3H)，1.28(s，3H);13C NMR(400MHz，CDC13)S = 156.4,73.1， 68.5,65.2,50.7,44.7,34.1,31.6,27.8,27.2,22.5；HRMS Calcd for CnHi7N03Na+[M+Na +]:234.11061,found 234.11030.
[0289] 實(shí)施例8:8-甲基四氫化-1H-5，8-亞甲基惡唑[3，4-d] [ 1，4]氧氮雜卓-3(8H)_酮
[0291] 在反應(yīng)底物1-54(218.6mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，25°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，25°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取3次（5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗 滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-8，120.2mg(產(chǎn)率82 % )。
[0292] 白色固體(熔點(diǎn)：75-76°C) ;Rf = 0 · 35(石油醚/乙酸乙酯=1/1); IR(KBr)vmax 3462 (br) ,2928,1754,1411,1248,1030,761cm-1 NMR(400MHz，CDC13)S = 4.48(s，1H) ,4.43 (t,J = 8.3Hz,lH) ,4.19-4.12(m,lH) ,4.03(dd,J = 9.1,3.5Hz,lH) ,3.99-3.94(m,2H), 1.89-1.84(m,1H),1.81-1.74(m,2H),1.46(dd,J=12.7,10.4Hz,1H),1.39(s,3H)； 13C NMR (400MHz，CDCl3)S = 156.8,80.4,72.0,67.8,54.7,51.3,43.2,42.4,25.4;HRMS Calcd for C9Hi3N03Na+[M+Na+]: 206.07931, found 206.08205.
[0293] 實(shí)施例9:六氫化-5,7a-亞甲基惡唑[3,4-d]噻吩[3,4-f][l，4]氧氮雜卓-3(8H)_ 酮9,9-二氧化物
[0295] 在反應(yīng)底物1-55 (279
.5mg，0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中，50°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL，0.5equiv.)，50°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬 滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(5mLX3)，混合有機(jī)相并分別用水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱色譜分離得產(chǎn)物IV-9，168. Omg(產(chǎn)率81 % )。白色 粉末；Rf = 0.24(石油醚/乙酸乙酯= 1/1); IR(KBr)vmax3134(br)，1738,1409,1297,1126， 1019,768cm-S 1!! NMR(600MHz，DMS0-d6)S = 4.38(s，lH) ,4.31 (t，J = 8.4Hz，1H)，4.20((1, J =4.8Hz，1H)，3·99-3.95(m，3H)，3.55(d，J=13.8Hz，lH),3.44-3.40(m，lH)，3.35(s，lH), 2.92(t，J=12.6Hz，lH)，2.55-2.52(m，lH)，2.00(s，2H) ;13C 匪R(600MHz，DMS0-d6)S = 156.4,85.1,71.9,66.3,59.9,55.4,53.5,53.3,45.9,39.3；HRMS Calcd for Ci〇Hi3N05SNa+ [M+Na+]:282.04121,found 282.04123.
[0296] 活性測(cè)定
[0297] 采用MTT(四唑藍(lán))比色法測(cè)定腫瘤細(xì)胞增殖活性：
[0298] 1 ·腫瘤細(xì)胞株培養(yǎng):A549，SMMC-7721，SK-0V-3，U266，MM1S 細(xì)胞株用含 10 %FBS 的 RPMI-1640培養(yǎng)基培養(yǎng)；
[0299] 2.樣品配置：
[0300] (1)樣品溶于DMS0至最終濃度100mmol/L;用DMS0序列稀釋樣品為10個(gè)濃度，稀釋 系數(shù)為3倍；
[0301 ] (2)加藥時(shí)取ΙμL樣品加入lml培養(yǎng)基內(nèi)，96孔板內(nèi)每孔培養(yǎng)基為100μΙ;
[0302] (3)樣品的最終濃度為 100ymol/L，33ymol/L，1 lymol/L，3 · 7ymol/L，1 · 2ymol/L， 0·4ymol/L，0·13ymol/L，0·04ymol/L，0·013ymol/L，0ymol/L;
[0303] (4)DMS0的最終濃度為1:1000 ;稱重后的MTT樣品溶于PBS溶液中，使其終濃度為 5mg/ml，2.2μηι濾膜過(guò)濾后分裝，-20 °C避光保存；
[0304] 3· MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)：
[0305] (1)收集對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞，調(diào)整細(xì)胞懸液濃度，每孔加入100yL鋪板使待測(cè)細(xì)胞調(diào) 密度5000-9000細(xì)胞/孔；
[0306] (2) 5 % C02，37 °C孵育過(guò)夜，倒去培養(yǎng)液，加入濃度梯度的藥物。每個(gè)藥物設(shè)10個(gè)濃 度梯度（lOOwnol/L，33 · 3ymol/L，11 · lymol/L，3 · 7ymol/L，1 · 23ymol/L，0 ·41ymol/L，0 · 13μ mol/L，0.04ymol/L，0.013ymol/L，0ymol/L)，每孔100μΙ，每個(gè)濃度設(shè)2個(gè)復(fù)孔；
[0307] (3)5%C〇2,37°C 孵育 72 小時(shí)；
[0308] (4)倒掉含藥培養(yǎng)基，每孔加入100μΙ用無(wú)血清培養(yǎng)基配制的終濃度lmg/ml MTT溶 液，繼續(xù)培養(yǎng)4h;
[0309] (5)每孔加入溶解液25%SDS+50%DMF 100μ1，37Γ孵育過(guò)夜；
[0310] (6)用synergy 4多功能讀板機(jī)于0D570nm讀取各孔的吸光值；
[0311] 4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：
[0312] (1)計(jì)數(shù)資料以均值土標(biāo)準(zhǔn)差表示，結(jié)果采用單因素方差分析(AN0VA)。
[0313] (2)各種樣品的IC50曲線用GraphPad Prism 5軟件進(jìn)行分析生成。
[0314]樣品對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制百分比為：
[0315] (樣品孔0D均值-空白孔0D均值)/(陰性對(duì)照孔0D均值-空白孔0D均值）
[0316] (3)樣品對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制百分比進(jìn)行非線性回歸分析，按以下方程進(jìn)行擬 合，得到樣品的濃度-效應(yīng)依賴性曲線，Y=l/(l+10(l〇g IC50-X)XHillSlope)，其中IC50 為抑制腫瘤生長(zhǎng)50 %的樣品濃度。
[0317] 5.測(cè)試樣品對(duì)5個(gè)腫瘤細(xì)胞株增殖的抑制作用（IC50)測(cè)定結(jié)果如下：
[0319]
[0320] IC50值約等于20μΜ時(shí)，可視為對(duì)腫瘤細(xì)胞株的增殖具有抑制作用。
[0321] 在此說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過(guò)參 照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可 以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其做出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種惡唑酮類雜環(huán)化合物的制備方法，該制備方法的反應(yīng)式為：其特征在于，以三氟化硼乙醚為催化劑，式(I)化合物為反應(yīng)底物當(dāng)R1為取代或非取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、酯基，R2為氫或甲基時(shí)，50°C條件下反應(yīng)生 成式(I la)所示的二聚產(chǎn)物當(dāng)R1為苯基或取代苯基，且苯基上的取代基為烷基、鹵素取代的烷基、烷氧基、鹵素取代 的烷氧基、鹵素，R2為氫時(shí)，50°C條件下反應(yīng)生成式(lib)所示的成環(huán)產(chǎn)物當(dāng)R1為苯基或取代苯基，且苯基上的取代基為烷基、鹵素取代的烷基、烷氧基、鹵素取代 的烷氧基、鹵素，R2為甲基時(shí)，25°C條件下反應(yīng)生成式（Ila)所示的二聚產(chǎn)物;50°C條件下反 應(yīng)生成式（lib)所示的成環(huán)產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于， 當(dāng)妒為&-6烷基、苯環(huán)取代的Cm烷基、烯丙基、環(huán)己基、丙酸丁酯基，R2為氫或甲基時(shí)，50 °(：加熱條件下反應(yīng)生成式(Ila)所示的二聚產(chǎn)物； 當(dāng)R1為苯基或取代苯基，且苯基上的取代基為(^-3烷基、鹵素取代的Ch烷基、Ch烷氧 基、鹵素取代的&-3烷氧基、鹵素，R2為氫時(shí)，50°C加熱條件下反應(yīng)生成式（lib)所示的成環(huán) 產(chǎn)物； 當(dāng)R1為苯基或取代苯基，且苯基上的取代基為(^-3烷基、鹵素取代的Ch烷基、Ch烷氧 基、鹵素取代的烷氧基、鹵素，R2基團(tuán)為甲基時(shí)，25°C條件下反應(yīng)生成式（Ila)所示的二 聚產(chǎn)物，50°C加熱條件下生成式（lib)所示的成環(huán)產(chǎn)物。3. -種惡唑酮類雜環(huán)化合物的制備方法，該制備方法的反應(yīng)式為：其特征在于，以三氟化硼乙醚為催化劑，式（I)化合物為反應(yīng)底物，其中，R1基團(tuán)為當(dāng)R4為氫，R3和R5分別是：（1)R3為氫，R 5為烷基、芳基取代的烷基、烯丙基、芳基、鹵素取 代的芳基、烷基取代的芳基；（2)R3為烷基，R5為氫；（3)R3為烷基，R 5為烷基、鹵素取代的芳 基、雜環(huán)基時(shí)，反應(yīng)生成式（Ilia)所示的成環(huán)產(chǎn)物； 當(dāng)R3基團(tuán)為氫，R4和R5分別是：（1)R4為烷基，R 5為芳基、鹵素取代的芳基；（2)R4為烯丙 基，R5為芳基；（3)3,4位碳與前述R5基團(tuán)成環(huán)時(shí)，反應(yīng)生成式(Illb)所示的成環(huán)產(chǎn)物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于， 當(dāng)R4為氫，R3和R5分別為：（1)R3為氫，妒為&- 6烷基、芳基取代的Ch烷基、烯丙基、芳基、 鹵素取代的芳基、Cu烷基取代的芳基；⑵護(hù)為心^烷基，R5為氫；（3)護(hù)為&-6烷基，妒為(^ 6 烷基、鹵素取代的芳基、雜環(huán)基時(shí)，反應(yīng)生成式(Ilia)所示的產(chǎn)物； 當(dāng)R3為氫，R4和R5分別為：（1從4為&- 6烷基，R5為芳基、鹵素取代的芳基；（2)R4為烯丙基， R5為芳基；（3)3,4位碳與前述R5基團(tuán)成苯環(huán)或成3,4位碳間為雙鍵的雜環(huán)時(shí)，反應(yīng)生成式 (Illb)所示的成環(huán)產(chǎn)物。5. -種惡唑酮類雜環(huán)化合物的制備方法，該制備方法的反應(yīng)式為：其特征在于，以三氟化硼乙醚為催化劑，其中以式(I)化合物為反應(yīng)底物；R2為氫，R9為氫及其他硅烷類或烷基類保護(hù)基，R6和R7為氫、烷基， ， R8為氫、鹵素、烷基時(shí)，反應(yīng)生成式(IVa)所示的二次成環(huán)產(chǎn)物；，R2為氫，X為雜原子基團(tuán)，R9為氫及其他硅烷類或烷基類 保護(hù)基，R6和R7為氫、烷基時(shí)，反應(yīng)生成式(IVb)所示的二次成環(huán)產(chǎn)物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于， R2為氫，R9為氫及其他硅烷類或烷基類保護(hù)基，R6和R7為氫、Ci-6燒基，R8為氫、鹵素、&-6烷基時(shí)，反應(yīng)生成式(IVa)所示的二次成環(huán)產(chǎn)物；n = 1 -3，R2為氫，R6和R7為氫、Ci-6烷基，R9為氫及其他硅烷類或 烷基類保護(hù)基，X為0、NH、被保護(hù)基保護(hù)的N、SH、S02時(shí)，反應(yīng)生成式（IVb)所示的二次成環(huán)產(chǎn) 物。7. 根據(jù)權(quán)利要求3-6任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為25-50 °C。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為25°C或50°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法所制備的化合物。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物用于制備治療腫瘤的藥物用途。
【文檔編號(hào)】C07D498/18GK106045935SQ201610009872
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年1月8日 公開(kāi)號(hào)201610009872.3, CN 106045935 A, CN 106045935A, CN 201610009872, CN-A-106045935, CN106045935 A, CN106045935A, CN201610009872, CN201610009872.3
【發(fā)明人】曹蓓, 鄒成, 周興華, 徐化成, 徐標(biāo), P·K·阿加瓦爾, C·K·I·那迦, 賀耘
【申請(qǐng)人】重慶大學(xué)