一種合成泰地唑胺的中間體的晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式（416a）所示的化合物的晶型：（416a）其X-射線粉末衍射圖中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：12.64、18.04、19.90、20.12、25.39、28.63、32.41，其差示掃描量熱法測(cè)定該晶型，起始吸熱溫度約為121.5℃，吸熱峰峰值約在123.6℃。
【專利說明】
一種合成泰地唑胺的中間體的晶型
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及合成泰地唑胺的中間體，具體涉及合成泰地唑胺 的中間體的晶型。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰地唑胺（Tedizolid)是一種新型嚼唑燒酮類抗菌素，其磷酸鹽（tedizolid phosphate)已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株，甲氧西 林敏感菌株）和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細(xì)菌引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚 結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI)。化學(xué)名為（R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯 基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮。
[0003] CN104496979公開了一種泰地唑胺的制備方法，其中所用的中間體就包括下列化 合物416a : 416a 藥物多晶型是藥物研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物分子的 不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異，從而直 接影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型 問題，全面系統(tǒng)地進(jìn)行晶型篩選，對(duì)晶型進(jìn)行深入研究，從而找到最合適開發(fā)的晶型。
[0004] 因此，需要對(duì)416a的晶型進(jìn)行研究，以開發(fā)出最穩(wěn)定的晶型，從而有利于泰地唑 胺的工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種416a的新晶型，該晶型穩(wěn)定性較好，有利于泰地唑胺的工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明另一方面，提供了該晶型的制備方法。
[0007] 本發(fā)明第三方法，提供了該晶型在制備泰地唑胺方面的應(yīng)用。
[0008] 416a 其x-射線粉末衍射圖中在2 θ ± ο. 2具有如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、 20. 12、25· 39、28· 63、32· 41〇
[0009] 進(jìn)一步說，其X-射線粉末衍射圖中在2 Θ ±0.2具有如下特征吸收峰：12. 64、 18. 04、19· 90、20· 12、24· 63、25· 39、28· 63、32· 41。
[0010] 其X-射線粉末衍射圖具有以下特征： 表1 :χ-射線粉末衍射
其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0011] 其差示掃描量熱法測(cè)定該晶型，起始吸熱溫度約為121. 5°C，吸熱峰峰值約在 123. 6°C，如圖2所示。
[0012] 值得注意的是，對(duì)于以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī) 器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2 Θ可能會(huì)略有變化，其 數(shù)值可能相差大約1個(gè)單位，或者相差大約〇. 8個(gè)單位，或者相差大約0. 5個(gè)單位，或者相 差大約0. 3個(gè)單位，或者相差大約0. 2個(gè)單位，或者相差大約0. 1個(gè)單位，因此所給出的數(shù) 值不能視為絕對(duì)的，均在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。
[0013] 對(duì)于以上所述晶型的DSC的值，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另 一個(gè)樣品之間，熔點(diǎn)可能會(huì)略有變化，其數(shù)值可能相差大約小于等于5°C，或者相差大約小 于等于4°C，或者相差大約小于等于:TC，或者相差大約小于等于2°C，因此所給出的數(shù)值 不能視為絕對(duì)的，均在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。
[0014] 本發(fā)明還提供了該晶型的制備方法：將416a粗品中加入甲醇及水，升溫至回流， 并保持至固體全溶，然后緩慢降溫至40~45°C，保持l_2h使產(chǎn)品析出，然后于3-4h內(nèi)降溫 至5~10°C，保持析晶l_2h后過濾，將濾餅于40~45°C減壓烘干，得到白色固體。
[0015] 還可利用本發(fā)明所提供的該晶型的416a，按照CN104496979的方法制備泰地唑 胺：
相關(guān)術(shù)語定義： 術(shù)語"晶型"是指因分子內(nèi)或分子間鍵合方式不同，致使分子在晶格空間排列不同，形 成不同的晶體結(jié)構(gòu)。
[0016] 本發(fā)明獲得的晶型是基本上純凈的，術(shù)語"基本上純凈的"是指一種晶型基本上不 含有一種或多種其他晶型，其晶型純度至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少85 %， 或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，除此主要晶型，還可以 混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于 3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。
[0017] 在本發(fā)明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2 Θ值均以度（° )為單位。
[0018] 本發(fā)明所述的416a可以按照已公開的專利或者文獻(xiàn)中報(bào)道的方法進(jìn)行制備， 如按照CN104496979實(shí)施例4和5公開的方法進(jìn)行制備。
[0019] 本發(fā)明晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯增加，在長(zhǎng)期試驗(yàn) 中，晶型也沒有變化，有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯增加。說明本發(fā)明晶型較為穩(wěn)定，有利于泰地唑 胺的工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0020] 圖1 :416a的X-射線粉末衍射圖； 圖2 :416a的差示掃描量熱（DSC)圖。 具體實(shí)施例
[0021] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非 限制性的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
[0022] 本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場(chǎng)上購(gòu)得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制 備而得。
[0023] 儀器參數(shù) 除非參數(shù)中另行規(guī)定，所有分析都在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
[0024] X-射線粉末衍射（XRPD) XRPD測(cè)試使用Panalytical (帕納科)公司的XPERT-3型X射線衍射儀。將約10毫克 樣品均勻平鋪在單晶硅樣品盤上，用以下描述的參數(shù)進(jìn)行XRH)測(cè)試： 表2 :XRro掃描參數(shù) 差示掃描量熱法（DSC)
DSC圖譜在ΤΑ Q200差示掃描量熱儀上采集，下表列出了試驗(yàn)參數(shù)： 表3 :DSC試驗(yàn)參數(shù)
實(shí)施例1 416a晶型的制備： 將l〇〇g粗品加入1L三口燒瓶中，再加入400ml甲醇及100ml水，升溫至回流，并保持至 固體全溶，然后緩慢降溫至40~45°C，保持l_2h使產(chǎn)品析出，然后于3-4h內(nèi)降溫至5~10°C， 保持析晶l_2h后過濾，將濾餅于40~45°C減壓烘干，得到白色固體89. 4g。
[0025] 實(shí)施例2 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) (1)加速試驗(yàn) 儀器：恒溫恒濕培養(yǎng)箱 條件：溫度50°c ±2°C，相對(duì)濕度RH75% ±5%將實(shí)施例1中制備的416a晶型放入恒 溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于第1天、第2天、第5天、第10天取樣測(cè)定樣品的晶型和有關(guān)物質(zhì)。 由試驗(yàn)結(jié)果可知，本晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯增加。
[0026] (2)長(zhǎng)期試驗(yàn) 儀器：恒溫恒濕培養(yǎng)箱 條件：溫度25 °C ± 2 °C，相對(duì)濕度RH60 % ± 5 % 將實(shí)施例1中制備的416a晶型放入恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于第1個(gè)月、第3個(gè)月、第 6個(gè)月取樣測(cè)定樣品的晶型和有關(guān)物質(zhì)。由試驗(yàn)結(jié)果可知，本晶型在長(zhǎng)期試驗(yàn)中，晶型沒有 變化，有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯增加。
[0027] 盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解：在不 脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變型，本 發(fā)明的范圍由權(quán)利要求及其等同物限定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（416a)所示的化合物的晶型：其X-射線粉末衍射圖中在2 0 ± 0. 2具有如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、 20. 12、25. 39、28. 63、32. 41〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖中在2 0 ±0. 2具有 如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、20. 12、24. 63、25. 39、28. 63、32. 41。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶型，其特征在于，其差示掃描量熱法測(cè)定該晶型，起始 吸熱溫度約為121. 5°C，吸熱峰峰值約在123. 6°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶型，該晶型的制備方法為：將式（416a)化合物粗品中 加入甲醇及水，升溫至回流，并保持至固體全溶，然后緩慢降溫至40~45°C，保持l_2h使產(chǎn) 品析出，然后于3-4h內(nèi)降溫至5~10°C，保持析晶l_2h后過濾，將濾餅于40~45°C減壓烘干， 得到白色固體。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶型在制備泰地唑胺方面的應(yīng)用：
【文檔編號(hào)】C07D263/24GK106045934SQ201510705333
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2015年10月27日
【發(fā)明人】袁建棟, 陳耀, 杭文明, 袁芳
【申請(qǐng)人】博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司