一種5?苯基?1?（4?甲氧基苯基）?1h?四氮唑的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種5?苯基?1?(4?甲氧基苯基)?1H?四氮唑的制備方法，包括：(1)將4?甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃攪拌下滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～2h，抽濾，得到4?甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽；(2)在?5℃～5℃將5?苯基?1H?四氮唑、堿、銅鹽催化劑和溶劑攪拌混合，然后分批加入4?甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽，在?5℃～室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)6～8h，反應(yīng)完成后萃取、干燥、蒸去溶劑、重結(jié)晶，即得。本發(fā)明以銅鹽為催化劑，縮短了反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)提高了收率；制備方法起始原料易得，成本低，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)路線(xiàn)短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1 Η-四氮唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體領(lǐng)域，特別涉及一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮 唑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑（I)及其衍生物是重要的藥物合成中間體， 在有機(jī)藥物等的合成中發(fā)揮著重要的作用。（Singh，P.P. ;Munagala，G. ;Kushalava，R.Y.; Khan,Ι.Α.；Kalia,N.P.；Rajput,V.S.；Nargotra, A.；Sawant,S.D.；Vi shwakarma, R. A. Preparation of 6-nitro_2,3-dihydroimidazo[2，l-b]oxazoles as anti-tubercular agents WO 2015049693,2015.；Goldfarb,D.S.Method using lifespan-altering compounds for altering the lifespan of eukaryotic organisms，and screening for such compounds US 20090163545,2009)〇
[0003] 文獻(xiàn)報(bào)道5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-lH-四氮唑化合物（I)的合成方法主要包括： 1993年Suzuki等報(bào)道了酮與疊氮化鈉在四氯化鈦?zhàn)饔孟碌玫?-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑，但同時(shí)也產(chǎn)生其異構(gòu)體1-苯基-5-(4-甲氧基苯基）-1Η-四氮唑（Suzuki，H.; Hwang,Y.S.；Nakaya,C.；Matano,Y..Improved Schmidt synthesis of 1,5-disubstituted-lH-tetrazoles from ketones，Synthesis，1993,（12): 1218-1220)，見(jiàn)方 法一 D
[0004] 方法一：
[0006] 1996年Artamonova等報(bào)道了氯代稀胺類(lèi)化合物與疊氮化鈉在二氯甲焼中反應(yīng)得 到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑，收率達(dá)90%，但氯代烯胺類(lèi)化合物需要制備進(jìn)一 步限制了 其應(yīng)用（Artamonova，Τ·Α· ;Zhiyich，A.B. ; Dub inski i，Μ·Υ· ;Koldobski， G. I. .Synthesis，1996,（12) :1428-1430),見(jiàn)方法二。
[0007]方法二：
[0009] 另外，Tang等也報(bào)道5-氯-1-苯基-1H-四氮唑與苯基硼酸為原料，以Pd(dba)3為催 化劑，經(jīng)Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)制得該類(lèi)化合物，如1，5-二苯基-1H-四氮挫（Tang， Q.；Gianatassio,R..Synthesis of 1,5-disubstituted tetrazoles via Suzuki-Miyaura of5-chloro-1-phenyltetrazole, Tetrahedron Letters，2010，51(27):3473-3476)，見(jiàn)方法三。
[0010] 方法三：
[0012] 但上述三種合成方法需要使用易爆炸和有毒的疊氮化鈉，為安全生產(chǎn)帶來(lái)隱患， 或者使用昂貴的鈀催化劑，生產(chǎn)成本高。因此，開(kāi)發(fā)新的合成方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的 制備方法，該方法以銅鹽為催化劑，縮短了反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)提高了收率;制備方法起始原料 易得，成本低，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)路線(xiàn)短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
[0014] 本發(fā)明的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，包括：
[0015] (1)將4-甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0~5 °C攪拌下滴加亞硝酸鈉 水溶液，滴加完畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1~2h，抽濾，得到4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸 鹽；其中，4-甲氧基苯胺、氟硼酸和亞硝酸鈉的添加量為0.5~lmol: 220~300g: 1.0~ 1.5mol ；
[0016] (2)在-5 °C~5 °C將5-苯基-1H-四氮唑、堿、銅鹽催化劑和溶劑攪拌混合，然后分批 加入4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽，在-5°C~室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)6~8h，反應(yīng)完成后萃取、干 燥、蒸去溶劑、重結(jié)晶，得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑；其中，5-苯基-1H-四氮 唑、4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽、銅鹽催化劑的摩爾比為1.0:1.0~2.0:0.2~1.0。
[0017] 所述步驟(1)中的水與4-甲氧基苯胺的體積摩爾比為100~300ml: 0.1~0.2mol。
[0018]所述步驟（2)中的堿為碳酸鉀或碳酸鈉，與5-苯基1H-四氮唑的摩爾比為0.5~ 2.0:1.0〇
[0019] 所述步驟(2)中的銅鹽催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅。
[0020]所述步驟(2)中的溶劑為二甲亞砜，與5-苯基-1H-四氮唑的體積摩爾比為100~ 200ml:0.1~0.2mol。
[0021]所述步驟(2)中的分批加入為在2h內(nèi)分批加入。
[0022]所述步驟(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
[0023]所述步驟(2)中的干燥采用無(wú)水硫酸鈉干燥。
[0024]所述步驟(2)中的重結(jié)晶采用95%乙醇重結(jié)晶。
[0025]本發(fā)明以4-甲氧基苯胺為原料與亞硝酸鈉反應(yīng)制得4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸 鹽，而后以氯化亞銅等銅鹽為催化劑，與5-苯基-1H-四氮唑反應(yīng)制得5-苯基-1-(4-甲氧基 苯基)-1Η-四氮唑，收率可達(dá)78%。具體的制備反應(yīng)式如下：
[0027] 5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的結(jié)構(gòu)式為：
[0029]熔點(diǎn)：128~130Γ。
[0030] 性狀：白色固體。
[0031] 5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
[0032] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：7.02(d,2H),7.32(d,2H),7.43(s,2H),7.51(m,lH), 7.59(d，2H)〇
[0033] 5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-lH_四氮唑的核磁碳譜數(shù)據(jù)如下：
[0034] 13C 匪R(101MHz，DMS〇-d6)S : 55·69，114·98，123·69，126·76，127·27，128 · 87， 128·97，131·21，153·59，160·87。
[0035] 有益效果
[0036] 本發(fā)明以銅鹽為催化劑，縮短了反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)提高了收率;制備方法起始原料易 得，成本低，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)路線(xiàn)短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
【附圖說(shuō)明】
[0037]圖1為本發(fā)明化合物的核磁共振氫譜；
[0038] 圖2為本發(fā)明化合物的核磁共振碳譜。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定 的范圍。
[0040] 實(shí)施例1
[0041 ]將4-甲氧基苯胺24.6g(0.2mol)，水250mL，40%氟硼酸水溶液88.0g(0.4mo 1)，于0 °C攪拌下滴加亞硝酸鈉27.6g(0.4mol)和100mL水的溶液，滴加完畢升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng) 2h，反應(yīng)畢抽濾，得到白色4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽27.7g，收率62.5%，直接用于下步 反應(yīng)。
[0042] 實(shí)施例2
[0043]將 4-甲氧基苯胺 12.3g(0.1mol)，水 150mL，40% 氟硼酸水溶液 22.0g(0.1mol)，于 5 °C攪拌下滴加亞硝酸鈉8.3g(0.12mol)和50mL水的溶液，滴加完畢升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng) 2h，反應(yīng)畢抽濾，得到白色4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽17.0g，收率76.8%，，直接用于下 步反應(yīng)。
[0044] 實(shí)施例3
[0045] 取5-苯基-1H-四氮挫 14.6g(0 . lmol)、氯化亞銅3.0g(0.03mol)和碳酸鉀13.8g (0. lmo 1)，加入二甲亞砜100mL，-5 °C攪拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮鹽24.4g (0.11111〇1)，211加完，加入完畢-5°(：攪拌111，緩慢升至室溫?cái)嚢?11。反應(yīng)完畢，加水1001^，攪 拌10分鐘，用乙酸乙酯150mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，95 % 乙醇重結(jié)晶得白色晶體15 · 7g，收率約62 · 5 %，mp: 128~130 °C。
[0046] 實(shí)施例4
[0047] 取 5-苯基-1H-四氮唑 73.0g(0.5mol)、溴化亞銅 18.1g(0.12mol)和碳酸鉀 82.8g (0.6mo 1)，加入二甲亞砜200mL，-5 °C攪拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮鹽172.8g (0.64mol)，2h加完，加入完畢-5°C攪拌lh，緩慢升至室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完畢，加水300mL，攪 拌10分鐘，用乙酸乙酯250mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，95 % 乙醇重結(jié)晶得白色晶體87 · 2g，收率約69 · 2 %，mp: 126~129 °C。
[0048] 實(shí)施例5
[0049] 取5-苯基-1H-四氮唑43 · 8g(0 · 3mol)、氯化亞銅29 · 7g(0 · 3mol)和碳酸鈉31 · 8g (0.3mol)，加入二甲亞砜120mL，-5°C攪拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮鹽66.6g (0.3mol)，2h加完，加入完畢-5°C攪拌lh，緩慢升至室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完畢，加入水150mL，攪 拌10分鐘，用乙酸乙酯200mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，95 % 乙醇重結(jié)晶得白色晶體41 · 2g，收率約54 · 5 %，mp: 126~128 °C。
[0050] 實(shí)施例6
[0051 ]取 5-苯基-1H-四氮唑 29 · 2g(0.2mol)、碘化亞銅 19 · 0g(0 · lmol)和碳酸鈉 31 · 8g (0.3mol)，加入二甲亞砜150mL，_5°C攪拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮鹽66.6g (0.3mol)，2h加完，加入完畢-5°C攪拌lh，緩慢升至室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完畢，加入水200mL，攪 拌10分鐘，用乙酸乙酯200mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，95 % 乙醇重結(jié)晶得白色晶體29 · 5g，收率約58 · 5 %，mp: 127~129 °C。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，包括： (1) 將4-甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0~5°C攪拌下滴加亞硝酸鈉水溶 液，滴加完畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1~2h，抽濾，得到4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽;其 中，4-甲氧基苯胺、氟硼酸和亞硝酸鈉的添加量為0.5~lmol:220~300g:1.0~1.5mol; (2) 在-5 °C~5 °C將5-苯基-1H-四氮唑、堿、銅鹽催化劑和溶劑攪拌混合，然后分批加入 4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽，在-5°C~室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)6~8h，反應(yīng)完成后萃取、干燥、蒸 去溶劑、重結(jié)晶，得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑；其中，5-苯基-1H-四氮唑、4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽、銅鹽催化劑的摩爾比為1.0:1.0~2.0:0.2~1.0。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，其特 征在于:所述步驟(1)中的水與4-甲氧基苯胺的體積摩爾比為100~300ml: 0.1~0.2mol。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，其特 征在于：所述步驟（2)中的堿為碳酸鉀或碳酸鈉，與5-苯基-1H-四氮唑的摩爾比為0.5~ 2.0:1.0〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，其特 征在于:所述步驟(2)中的銅鹽催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，其特 征在于：所述步驟（2)中的溶劑為二甲亞砜，與5-苯基-1H-四氮唑的體積摩爾比為100~ 200ml:0.1~0.2mol。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，其特 征在于:所述步驟(2)中的分批加入為在2h內(nèi)分批加入。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，其特 征在于:所述步驟(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，其特 征在于:所述步驟(2)中的干燥采用無(wú)水硫酸鈉干燥。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制備方法，其特 征在于:所述步驟(2)中的重結(jié)晶采用95%乙醇重結(jié)晶。
【文檔編號(hào)】C07D257/06GK106045931SQ201610361635
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年5月26日
【發(fā)明人】趙圣印, 歐陽(yáng)余慶
【申請(qǐng)人】東華大學(xué)