一種頭孢拉宗中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢拉宗中間體的合成方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，頭孢拉宗中間體是在常溫下D?蘇氨酸和N?乙基?2,3?二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成。本發(fā)明的合成只需一步即可完成，且對反應(yīng)的要求低，常溫下即可進(jìn)行；本發(fā)明反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，即可用為反應(yīng)溶劑，又可用為后期純化處理溶劑，因此，節(jié)約了成本；本發(fā)明的方法收率高、產(chǎn)品純度可達(dá)到99.8%；本發(fā)明方法操作簡單、制備方便、成本低、適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】
一種頭孢拉宗中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢拉宗中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢拉宗由日本富山化學(xué)工業(yè)制藥株式會社于上世紀(jì)70年代開發(fā)，并于1985年上 市的第三代頭孢類抗生素。頭孢拉宗作為頭孢霉素衍生物，與其他頭孢菌素類作用機(jī)制相 似，主要是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起到殺菌作用，對革蘭陰性菌和厭氧菌有良好抗 菌作用。頭孢拉宗由于在7位引入甲氧基增加了耐酶性，對β-內(nèi)酞胺酶的穩(wěn)定性優(yōu)于同類品 種，具有穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布廣，在諸多部位均可達(dá)到治療濃度。目前國內(nèi)還沒有頭孢拉宗 上市。
[0003] 有關(guān)頭孢拉宗側(cè)鏈的合成方法報(bào)道有以下幾種。
[0004] 美國專利US4263292報(bào)道了在0°C、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將D-蘇氨酸懸浮于無水二氯甲烷 中，用三甲基氯硅烷、三乙胺將D-蘇氨酸進(jìn)行硅基保護(hù)，然后滴加 N-乙基-2，3-二氧代哌嗪 基甲酰氯的二氯甲烷溶液。反應(yīng)完畢后，先在堿性條件下萃取雜質(zhì)，調(diào)pH至酸性后再萃取產(chǎn) 品。該工藝方案反應(yīng)條件苛刻，需要無水、低溫，和腐蝕性較強(qiáng)的試劑，后處理復(fù)雜，生產(chǎn)操 作具備一定的危險(xiǎn)性。
[0005] 中國專利CN201110096289.8報(bào)道了以D-蘇氨酸為起始原料經(jīng)過甲酯化，和N-乙 基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碳酸氫鈉/乙腈中反應(yīng)制備DEPT-OMe，然后在氫氧化鋰/甲 醇/水體系中水解。該工藝路線較長，先做甲酯后然后再水解，延長了反應(yīng)步驟，增大了操作 的難度，造成了資源的浪費(fèi)和環(huán)境污染，成本較高。
[0006] 中國專利CN102838551提到對D-蘇氨酸用叔丁基醚進(jìn)行保護(hù)，其主要方法是在D-蘇氨酸的硫酸溶液中通入異丁烯，生成氧叔丁基-D-蘇氨酸，然后和N-乙基-2，3-二氧代哌 嗪基甲酰氯反應(yīng)，最后用三氟乙酸脫除叔丁基醚保護(hù)。但工業(yè)上由于用到大量硫酸，對環(huán)境 有較大污染。
[0007] 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41 (9)，649-651報(bào)道了用D-蘇氨酸和N-乙基-2，3-二氧 代哌嗪基甲酰氯在〇-5°C下，丙酮和水體系中反應(yīng)制備中間體的方法，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理 僅得到39.5%的收率。
[0008] 以上工藝方案存在反應(yīng)步驟多，操作繁瑣，分離純化困難，不符合環(huán)保要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種頭孢拉宗中間體的合成方法， 該方法操作簡單、制備方便、成本低、適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):一種頭孢拉宗中間體的合成方法，所述 頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直 接反應(yīng)生成，合成路線為：
[0012] 進(jìn)一步地，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1~2。 [0013] 進(jìn)一步地，所述常溫為20~30°C。
[0014] 進(jìn)一步地，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中 的任意一種。
[0015] 進(jìn)一步地，所述溶劑為水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、 DMF或DMAC中的一種或兩種的混合。
[0016] 進(jìn)一步地，所述溶劑為水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的體積比為1:1~ 10。
[0017]進(jìn)一步地，所述溶劑與D-蘇氨酸的質(zhì)量體積比1:2~50。
[0018] 進(jìn)一步地，反應(yīng)完成后還包括純化的步驟，所述純化的步驟具體為:反應(yīng)完畢后分 層，下層水層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，調(diào)節(jié)水相的pH值至0~6并濃縮至干，用除鹽溶劑 溶解并過濾，濾液濃縮至干后在20~80°C進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗中間體。
[0019] 進(jìn)一步地，pH值的調(diào)節(jié)采用濃鹽酸、濃硫酸、濃磷酸、硫酸氫鉀、乙酸、丙酸、檸檬 酸、草酸或丁酸中的任意一種。
[0020] 進(jìn)一步地，所述除鹽溶劑為乙酸乙酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF或DMS0 中的任意一種。
[0021] 進(jìn)一步地，所述打漿采用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氫呋喃中的任意 一種。
[0022] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明的合成只需一步即可完成，且對反應(yīng)的要求低，常溫 下即可進(jìn)行;本發(fā)明反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，即可用為反應(yīng)溶劑，又可用為后期純化處理 溶劑，因此，節(jié)約了成本;本發(fā)明的方法收率高、產(chǎn)品純度可達(dá)到99.8%;本發(fā)明方法操作簡 單、制備方便、成本低、適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于以下所 述。
[0024] -種頭孢拉宗中間體的合成方法，所述頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，合成路線為：
[0026]實(shí)施例1: 一種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用濃鹽酸調(diào)節(jié)水相的pH值至0并濃縮至干，用除鹽溶劑乙 酸乙酯溶解并過濾，濾液濃縮至干后在20°C加二氯甲烷進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉 宗中間體。
[0027]其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1;所述常 溫為20°C ;所述堿為氫氧化鈉;所述溶劑為水;所述溶劑與D-蘇氨酸的質(zhì)量體積比1:2。
[0028]實(shí)施例2: -種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用濃硫酸調(diào)節(jié)水相的pH值至6并濃縮至干，用除鹽溶劑乙 腈溶解并過濾，濾液濃縮至干后在80°C加氯仿進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗中間體。 [0029]其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2，3_二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1.1;所述 常溫為30°C;所述堿為氫氧化鉀;所述溶劑為水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的體積 比為1:10;所述溶劑與D-蘇氨酸的質(zhì)量體積比1:50。
[0030] 實(shí)施例3: -種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用濃磷酸調(diào)節(jié)水相的pH值至1并濃縮至干，用除鹽溶劑丙 腈溶解并過濾，濾液濃縮至干后在25°C加乙酸乙酯進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗中 間體。
[0031] 其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1.2;所述 常溫為22°C;所述堿為碳酸鈉;所述溶劑為水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的體積比 為1:1;所述溶劑與D-蘇氨酸的質(zhì)量體積比1: 8。
[0032] 實(shí)施例4: 一種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用硫酸氫鉀調(diào)節(jié)水相的pH值至2并濃縮至干，用除鹽溶劑 甲醇溶解并過濾，濾液濃縮至干后在30°C加四氫呋喃進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗 中間體。
[0033]其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1.3;所述 常溫為25°C;所述堿為碳酸鉀;所述溶劑為水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的體積比 為1:10;所述溶劑與D-蘇氨酸的質(zhì)量體積比1:10。
[0034]實(shí)施例5: -種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用乙酸調(diào)節(jié)水相的pH值至3并濃縮至干，用除鹽溶劑乙醇 溶解并過濾，濾液濃縮至干后在36 °C加入二氯甲烷進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗中 間體。
[0035]其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1.5;所述 常溫為25°C;所述堿為碳酸氫鈉;所述溶劑為乙酸乙酯和甲醇的混合;所述溶劑與D-蘇氨酸 的質(zhì)量體積比1:28。
[0036]實(shí)施例6: -種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用丙酸調(diào)節(jié)水相的pH值至4并濃縮至干，用除鹽溶劑異丙 醇溶解并過濾，濾液濃縮至干后在50°C加入氯仿進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗中間 體。
[0037]其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1.6;所述 常溫為28 °C;所述堿為碳酸氫鉀;所述溶劑為甲醇和乙醇的混合;所述溶劑與D-蘇氨酸的質(zhì) 量體積比1:34。
[0038]實(shí)施例7: -種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用檸檬酸調(diào)節(jié)水相的pH值至5并濃縮至干，用除鹽溶劑 DMF溶解并過濾，濾液濃縮至干后在58 °C加乙酸乙酯進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗中 間體。
[0039]其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1.8;所述 常溫為21°C;所述堿為碳酸氫鉀;所述溶劑為四氫呋喃;所述溶劑與D-蘇氨酸的質(zhì)量體積比 1:40〇
[0040]實(shí)施例8: -種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用草酸調(diào)節(jié)水相的pH值至2.5并濃縮至干，用除鹽溶劑 DMS0溶解并過濾，濾液濃縮至干后在57°C加四氫呋喃進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗 中間體。
[0041 ]其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1.9;所述 常溫為24°C ;所述堿為碳酸鈉;所述溶劑為二氧六環(huán)和DMF的混合;所述溶劑與D-蘇氨酸的 質(zhì)量體積比1:42。
[0042]實(shí)施例9: 一種頭孢拉宗中間體的合成方法，頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，反應(yīng)完畢后分層，下層水 層用二氯甲烷萃取小極性雜質(zhì)，采用丁酸調(diào)節(jié)水相的pH值至4.5并濃縮至干，用除鹽溶劑乙 醇溶解并過濾，濾液濃縮至干后在75°C加入二氯甲烷進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗 中間體。
[0043]其中，所述D-蘇氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1.3;所述 常溫為30°C ;所述堿為氫氧化鉀;所述溶劑為DMAC;所述溶劑與D-蘇氨酸的質(zhì)量體積比1: 46 〇
[0044]以下通過實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明的有益效果：
[0045]實(shí)驗(yàn)例1:在500升反應(yīng)釜中投入水200升，D-蘇氨酸21公斤，碳酸鈉24.27公斤，攪 拌直至澄清透明，循環(huán)水冷卻下，滴加 N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯46.86公斤和二氯 甲烷200升的混合溶液，滴加時(shí)溫度控制在20°C左右，5小時(shí)滴完，保溫繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，點(diǎn)板 確認(rèn)D-蘇氨酸反應(yīng)完全。停止攪拌，靜置分層，分出下層水相，水層再用少量二氯甲烷萃取， 點(diǎn)板確認(rèn)水相小極性雜質(zhì)消失后，用濃鹽酸調(diào)pH至1.5~2，得到300升水溶液，真空濃縮成 固體，攪拌下用250升乙腈回流2小時(shí)，墊硅藻土過濾，收集濾液，固體用少量熱乙腈泡洗，合 并濾液，旋干，加入450升二氯甲烷50°C下回流打漿2h，離心得到固體，在攪拌下，固體再用 450升二氯甲烷回流2小時(shí)，離心過濾后，60°C真空干燥，得到產(chǎn)品43公斤，收率85%，HPLC含 量 99.5%。
[0046]實(shí)驗(yàn)例2:在500升反應(yīng)釜中投入水200升，D-蘇氨酸21公斤，碳酸鈉24.27公斤，攪 拌直至澄清透明，循環(huán)水冷卻下，滴加 N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯46.86公斤和二氯 甲烷200升的混合溶液，滴加時(shí)溫度控制在20°C左右，5小時(shí)滴完，保溫繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，點(diǎn)板 確認(rèn)D-蘇氨酸反應(yīng)完全。停止攪拌，靜置分層，分出下層水相，水層再用少量二氯甲烷萃取， 點(diǎn)板確認(rèn)水相小極性雜質(zhì)消失后，用濃鹽酸調(diào)pH至1.5~2，得到300升水溶液，真空濃縮成 固體，攪拌下用250升乙腈回流2小時(shí)，墊硅藻土過濾，收集濾液，固體用少量熱乙腈泡洗，合 并濾液，旋干，加入450升二氯甲烷50°C下回流打漿2h，離心得到固體，攪拌下固體用450升 二氯甲烷回流打漿2小時(shí)，離心過濾后，60°C真空干燥，得到產(chǎn)品43.8公斤，收率86.6%， 冊1^(：含量99.6%。
[0047]實(shí)驗(yàn)例3:在1000升反應(yīng)釜中投入水400升，D-蘇氨酸45公斤，碳酸鈉52公斤，攪拌 直至澄清透明，循環(huán)水冷卻下，滴加 N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯100公斤和二氯甲烷 400升的混合溶液，滴加時(shí)溫度控制在20 °C左右，5小時(shí)滴完，保溫繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，點(diǎn)板確認(rèn) D-蘇氨酸反應(yīng)完全。停止攪拌，靜置分層，分出下層水相，水層再用200升二氯甲烷萃取，點(diǎn) 板確認(rèn)水相小極性雜質(zhì)消失后，用濃鹽酸調(diào)pH至1.5~2,得到600升水溶液，真空濃縮成固 體，攪拌下用500升乙腈回流4小時(shí)，墊硅藻土過濾，收集濾液，固體用少量熱乙腈泡洗，合并 濾液，旋干，加入450升二氯甲烷50°C下回流打漿2h，離心得到固體，攪拌下固體再用450升 二氯甲烷回流打漿3小時(shí)，離心過濾后，60°C真空干燥，得到產(chǎn)品98公斤，收率90.2%，HPLC 含量99.8%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，所述頭孢拉宗中間體是在常溫下D-蘇氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在堿性溶劑中直接反應(yīng)生成，合成路線為：2. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，所述D-蘇氨酸和 N-乙基_2,3_二氧代哌嗪基甲酰氯的當(dāng)量比為1:1~2。3. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，所述常溫為20~ 3(TC〇4. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，所述堿為氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的任意一種。5. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，所述溶劑為水、 二氯甲燒、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF或DMAC中的一種或兩種的混合。6. 如權(quán)利要求1或4所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，所述溶劑為 水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的體積比為1:1~10。7. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，所述溶劑與D-蘇 氨酸的質(zhì)量體積比1:2~50。8. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，反應(yīng)完成后還包 括純化的步驟，所述純化的步驟具體為:反應(yīng)完畢后分層，下層水層用二氯甲烷萃取小極性 雜質(zhì)，調(diào)節(jié)水相的pH值至0~6并濃縮至干，用除鹽溶劑溶解并過濾，濾液濃縮至干后在20~ 80°C進(jìn)行打漿純化，得純化后的頭孢拉宗中間體。9. 如權(quán)利要求8所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，pH值的調(diào)節(jié)采用 濃鹽酸、濃硫酸、濃磷酸、硫酸氫鉀、乙酸、丙酸、檸檬酸、草酸或丁酸中的任意一種。10. 如權(quán)利要求8所述的一種頭孢拉宗中間體的合成方法，其特征在于，所述除鹽溶劑 為乙酸乙酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF或DMSO中的任意一種。
【文檔編號】C07D241/08GK106045925SQ201610506090
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月1日
【發(fā)明人】石常青, 莫凡
【申請人】成都百事興科技實(shí)業(yè)有限公司