專利名稱：噁唑酮并喹唑啉衍生物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類噁唑酮并喹唑啉衍生物、制備方法及其抗腫瘤用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見疾病，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢，一旦發(fā)病，致死率極高。所以，抗腫瘤藥物的研發(fā)一直是各大制藥企業(yè)及研究機構(gòu)的重點。特異作用靶點的發(fā)現(xiàn)對于抗腫瘤藥物的研發(fā)至關(guān)重要，它可以提高藥物活性同時降低毒性。隨著近年來生物科學(xué)的不斷進步，發(fā)現(xiàn)了許多抗腫瘤藥物可用的作用靶點，蛋白激酶即是一類良好的抗腫瘤藥物作用靶點。由于異常的受體激酶在癌癥發(fā)病機理中所起作用的重要性，因此最近的許多研究都涉及作為潛在抗癌治療藥物的特異PTK抑制劑的研制。歐洲專利申請520722 Al公開了某些4-苯胺基間二氮雜萘具有PTK抑制活性。中國專利CN 1534026A公開了具有稠合喹啉衍生物具有EGFR抑制活性并且公布了它們的合成。世界專利WO 9738983(中國專利CN97194458)公布了一種作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的化合物的合成及其藥學(xué)上可接受的鹽。專利W09935146(中國專利CN 99803887)公開了作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的二環(huán)雜芳香族化合物的合成。專利W02006082129 A(中國專利CN 101115485 A)亦公布了一些EGFR抑制劑在慢性鼻竇炎中的用途及其在藥學(xué)上可接受的鹽。鑒于腫瘤治療的復(fù)雜性，本領(lǐng)域仍迫切需要開發(fā)有效蛋白酪氨酸激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一類噁唑酮并喹唑啉衍生物(I)，藥理試驗證明，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的抗腫瘤活性以及抑制EGFR和c-Src磷酸化活性。I、本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式⑴如下
I其中R1代表氫、芐基、2-吡啶甲基、Cg烷氧羰基或取代的Cw2烷基，其中取代基
是H、鹵素、腈基、Cv6烷氧基、酯基、酰胺基、O,
O
或％、0 其中R3、R4、R5各自獨立地代表cH烷基；
R2代表芐基、 (S)-I-甲基芐基、(R)-I-甲基芐基、5-吲唑基、一Na^W-R7 2_羥
基環(huán)己基或取代苯基，其中W代表CH或N，R7代表CV6的烷基；取代苯基中取代基是鹵素、輕基、C^4燒基、Cj_4燒氧基、C1^燒氧基燒基、C2_4酷基、竣基或輕甲基；X代表NH或N (R6)，R6代表(^_6的烷基。其中R6優(yōu)選代表甲基。R1優(yōu)選代表甲基、異丙基、2-甲氧基乙基、3-(N_嗎啉基)丙基、3-乙氧甲酰基丙基、3-(1-Ν-甲基哌嗪基)丙基、4-(1-甲基)哌啶基或腈基甲基。R2優(yōu)選代表苯基、3-氯4-氟苯基、3-乙炔基苯基、4-乙氧甲?；交?_甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氨基磺基苯基、4- (4-氯芐氧甲?；?苯基、3-乙氧甲酰基-6-羥基苯基、4-輕基苯基、4_乙氧基苯基、4_甲基苯基、4-(4-氣節(jié)氧基)苯基、(S)-I-苯基乙基、(R)-I-苯基乙基、芐基、2-甲基苯基、2-羥基苯基、3，4_ 二氟苯基、3-異丙氧基苯基、3-乙酸苯基、4_乙酸氛基苯基、3_ ((3-甲基_4_ (2,2, 2-二氣乙氧基)卩比唳)~2~甲氧基)苯基、4_ ((3-甲基_4- (2,2,2- 二氣乙氧基)批P定)~2~甲氧基)苯基、4-(批P定~2~甲氧基)苯基、3-氯-4-(4-氯芐基氧基)苯基、(反式)-4-羥基環(huán)己基、4-甲基哌嗪基、5-(IH)-吲唑基、4_異丙氧基苯基、4_ (4_甲氧基節(jié)氧基)苯基。本發(fā)明的化合物可用下列方法制備
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。城I 其中R1代表氫、芐基、2-吡啶甲基、C1^烷氧羰基或取代的Ci-12烷基，其中取代基是H、鹵素、腈基、CV6烷氧基、酯基、酰胺基、nr3r4、[^) 〇 r5_A^其中R3、仏、R5各自獨立地代表Cg烷基；或 0 ，R2代表芐基、(S)-I-甲基芐基、(R)-I-甲基芐基、5-吲唑基、_nG^W-R7 (反式)-4-羥基環(huán)己基或取代苯基，其中W代表CH或N，R7代表CV6的烷基；取代苯基中取代基是齒素、輕基、Cj_4燒基、C2_4燒基擬基、Cj_4燒氧基、C^6燒氧基燒基、C2_4燒氧擬基、竣基、乙炔基、4-氯芐氧甲?；?-乙氧甲?；?6-羥基苯基、4-乙酰氨基、3-[ (3-甲基-4-(2，2，2-二氣乙氧基)批P定)~2~甲氧基]、4_[ (3-甲基_4_ (2,2,2- 二氣乙氧基)批P定)~2~甲氧基]、4-(吡啶-2-甲氧基)或3-氯-4-(4-氯芐氧基)； X代表NH或N (R6)，R6代表CV6的烷基。
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6代表甲基。
3.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表甲基、異丙基、2-甲氧基乙基、3-(N-嗎啉基)丙基、3-乙氧甲?；?-(l-N-甲基哌嗪基)丙基、4-(I-甲基)哌啶基或腈基甲基。
4.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2代表苯基、3-氯4-氟苯基、3-乙塊基苯基、4_乙氧甲酸基苯基、4_甲氧基苯基、3,4-_■甲氧基苯基、4-氣基橫基苯基、4-(4-氯芐氧甲?；?苯基、3-乙氧甲?；?6-羥基苯基、4-羥基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基苯基、4-(4-氯芐氧基)苯基、(S)-I-苯基乙基、(R)-I-苯基乙基、芐基、2-甲基苯基、2-輕基苯基、3,4- _■氣苯基、3-異丙氧基苯基、3_乙酸苯基、4_乙酸氣基苯基、3- ((3-甲基-4- (2,2,2- 二氣乙氧基)批P定)~2~甲氧基)苯基、4- ((3-甲基-4- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳)~2~甲氧基)苯基、4-(卩比唳-2-甲氧基)苯基、3-氯-4-(4-氯節(jié)基氧基)苯基、(反式)-4_羥基環(huán)己基、4-甲基哌嗪基、5-(IH)-吲唑基、4-異丙氧基苯基、4-(4-甲氧基芐氧基)苯基。
5.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類噁唑酮并喹唑啉衍生物(I)、制備方法及其抗腫瘤用途。其中R1、R2、X定義同說明書。藥理試驗證明，本發(fā)明的化合物具有抗腫瘤活性以及抑制EGFR和c-Src磷酸化活性。
文檔編號A61P35/00GK102633812SQ20121010421
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月6日
發(fā)明者孫娟, 張燦, 張雪, 林金生, 薛敬偉 申請人:中國藥科大學(xué)