專利名稱：一種阿戈美拉汀的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿戈美拉汀的合成方法，屬于化工醫(yī)學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化學(xué)名為N-[2-(7—甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰
胺，商品名Valdoxan，是法國Servier公司研發(fā)的褪黑激素激動劑，兼有拮抗5HT2e受體作
用，它是第一個褪黑激素類抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥。其結(jié)構(gòu)式如(1)所示
專利EP0447285報道的合成方法7-甲氧基_1_四氫萘酮(2)與溴乙酸乙酯經(jīng) Reformatsky反應(yīng)，硫脫氫芳構(gòu)化制得7_甲氧基_1_萘基乙酸乙酯，再經(jīng)水解、酰氯化、氨 化、脫水消除、還原、乙?；频冒⒏昝览?1)，反應(yīng)長達8步。該步驟繁多，總收率低，并 且有多步反應(yīng)不穩(wěn)定，反應(yīng)條件苛刻，成本高，不符合工業(yè)化要求。而且在第一步7-甲氧 基-l-四氫萘酮(2)與溴乙酸乙酯經(jīng)Reformatsky反應(yīng)時需要用到毒性大的苯作溶劑，對 環(huán)境污染大不容易進行工業(yè)放大。 專利EP156420報道的合成方法7_甲氧基_1_四氫萘酮(2)與氰乙酸反應(yīng)制得 (7-甲氧基一 3， 4- 二氫-1-萘基)乙腈，繼以甲基丙烯酸烯丙酯為氫接受體，以Pd/C為催 化劑，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)，再經(jīng)還原、乙?；?步反應(yīng)制得 阿戈美拉汀(1)。該方法中制備(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4)時，使用了有毒的甲基丙烯 酸烯丙酯為脫氫劑和200°C以上的高溫，不但會產(chǎn)生了大量的環(huán)境污染和能源消耗，而且在 實際的操作過程中發(fā)現(xiàn)該步反應(yīng)的收率極低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述的不足，提供一種操作方法簡單易行，反應(yīng)步驟短，反應(yīng)
條件溫和，收率高的的阿戈美拉汀合成方法。用本發(fā)明的方法沒有難以分離的化合物，不需
要有毒的溶劑參與反應(yīng)，所用的大部分試劑都可從市場購買到，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 為了達到上述目的，本發(fā)明以7-甲氧基-l-四氫萘酮(2)為原料，在正丁基鋰的
作用下與乙腈發(fā)生反應(yīng)得到1-羥基_7-甲氧基-1， 2， 3， 4-四氫-1-萘基乙腈(3)，然后脫
氫生成(7-甲氧基-l-萘基)乙腈，再經(jīng)過還原，乙?；玫降冒⒏昝览?1)。 本發(fā)明的阿戈美拉汀合成方法包括5
1 式中 a為正丁基鋰，乙腈； b為二氯二氰基苯醌(DDQ); c為氫化鋁鋰； d為乙酰氯，堿 其特點是 A，l-羥基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-l-萘基乙腈(3)的合成 以7-甲氧基-l-四氫萘酮(2)為原料，在正丁基鋰的的作用下與乙腈發(fā)生反應(yīng)，
得到l-羥基-7甲氧基-l，2，3，4-四氫-l-萘基乙腈(3)。 先量取化合物(2):正丁基鋰乙腈用量摩爾比為i : (i 5) : (l-5)，然 后將乙腈與溶劑質(zhì)量的質(zhì)量比為i : (1 50)的比例混勻后滴加正丁基鋰，滴完攪拌
0. 5-lh，將化合物(2)用溶劑溶解滴加到反應(yīng)體系中，在-78t:至(rC下反應(yīng)l-5h得到1-羥 基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-l-萘基乙腈(3);所述溶劑為四氫呋喃或乙醚。
B， (7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的合成 先量取化合物(3) : 二氯二氰基苯醌(DDQ)用量摩爾比為1 : (1 5)，然后，將 化合物(3)與溶劑質(zhì)量的質(zhì)量比為1 : (1 50)的比例混勻，加入二氯二氰基苯醌DDQ，在 5(TC至15(TC下反應(yīng)4-20h得到(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4);所述溶劑為醋酸或甲苯。
C， (7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的合成 先量取化合物(4):氫化鋁鋰用量摩爾比為l : (1 5)然后，將氫化鋁鋰與溶劑
質(zhì)量的質(zhì)量比為1 : (1 50)的比例混勻，加入化合物(4)，在Ot:至6(TC下反應(yīng)5-24h ;
所述溶劑為四氫呋喃 D，阿戈美拉汀(1)的合成 先量取化合物(5):乙酰氯堿用量摩爾比為i : (i 5) : (i 5)然后，將 化合物(5)與溶劑質(zhì)量的質(zhì)量比為1 : (1 50)的比例混勻，加入堿，然后再加入乙酰氯， 在ot:至25t:下反應(yīng)l-5h ;所述溶劑為四氫呋喃.二氯甲烷，氯仿中的一種或者兩種以上 的混合溶劑，所用堿可以為三乙胺，吡啶。 發(fā)明的優(yōu)點是 1、本發(fā)明通過兩步合成了關(guān)鍵中間體(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4)，且反應(yīng)收率
4高，使用的試劑低成本，反應(yīng)條件比較溫和，在芳構(gòu)化反應(yīng)的步驟中，不需要20(TC以上的高 溫，這就減少了能源消耗，可控性好。 2、采用二氯二氰基苯醌(DDQ)為芳構(gòu)化試劑，反應(yīng)后處理簡單，制備過程沒有用 到毒性大的有機溶劑和試劑，符合環(huán)保要求。 3、所用的大部分試劑都可從市場購買到，適合工業(yè)化的生產(chǎn)應(yīng)用。
具體實施方式

實施例1 A，l-羥基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-l-萘基乙腈(3)的制備
將乙月青(15. 6ml，300mmo1)加入到無水四氫呋喃中(500ml)，冷卻到_78°C，慢慢 滴加正定基鋰(120ml， 2. 5M， 300,1)，滴完攪拌lh，保持-78。C ，滴加7-甲氧基+四氫 萘酮(2) (35. 2g， 199. 7mmo1)的四氫呋喃溶液(250ml)，滴完攪拌2h，滴加飽和氯化銨溶液 (100ml)淬滅反應(yīng)，恢復(fù)室溫，向反應(yīng)液中加入200ml乙酸乙酯，分液，有機層用無水硫酸鈉 干燥，過濾除去干燥劑，減壓濃縮得到目標化合物(3)，收率95% 力NMR(300MHz， CDC13) S 1. 78—2. 25(m，4H) ，2. 40(s， 1H) ， 2. 70 (m， 2H) ， 2. 75， 2. 87 (2d， 2H， J = 16. 8Hz) ， 3. 77 (s， 3H) ， 6. 77 (dd， 1H， J = 2. 7， 8. 4Hz， ) ， 7. 0 (d， 1H， J = 8. 4Hz) ， 7. 07 (d， 1H， J = 2. 7Hz，).
B， (7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的制備 將1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4_四氫-l-萘基乙腈(3) (20. 0g，98. 4mmo1)加入 到醋酸(150ml)中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ) (45. 0g， 198. 2mmo1)，加熱至80°C，反應(yīng)8 小時，冷卻至室溫，抽濾，濾液加入乙酸乙酯200ml，水100ml，分液，有機相分別用飽和碳酸 鈉，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓濃縮，粗品加入 乙醇，冷卻至ot:析出得到目標化合物(4)，收率80% NMR(300MHz， CDC13) : S 3. 94 (s， 3H) ， 4. 04 (s， 2H) ， 7. 04 (d， 1H， J = 2. 1Hz，)，
7. 19-7. 78(m，5H)C， (7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的制備 冰浴冷卻下將四氫鋁鋰(13.0g，342mmo1)加入到無水四氫呋喃(150ml)中，慢慢 滴加(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4) (20. 0g， 102,1)的四氫呋喃(100ml)溶液，滴完恢復(fù) 室溫，然后加熱至50°C，反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，冰浴冷卻下滴加水(26ml)，然后滴加質(zhì) 量分數(shù)為25%的氫氧化鈉溶液(26ml)，過濾除去不溶物，用100ml四氫呋喃洗滌固體，合并 濾液，減壓濃縮得目標化和物(5)，收率85 % 力NMR(300MHz，CD30D) : S 3. 00 (br. s， 2H) ， 3. 20 (br. s， 2H) ， 3. 93 (s， 3H) ， 7. 12 (d， J =8. 7Hz ， 1H) ， 7. 24 (m， 3H) ， 7. 63 (d， J = 7. 8Hz ， 1H) ， 7. 73 (d， J = 8. 7Hz ， 1H)
D，阿戈美拉汀(1)的合成 將(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5) (10. 0g， 49. 7,1)溶于二氯甲烷(100ml)，冰浴 冷卻加入三乙胺(10. 0g，99. 4mmo1)，然后慢慢滴加乙酰氯(5. 86g，74. 6mmo1)，滴完恢復(fù)室 溫攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉50ml，分液，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑， 減壓濃縮，粗品用異丙醇重結(jié)晶得到目標化合物阿戈美拉汀(1)，收率79%
^ NMR(300MHz， CDC13) : S 1. 93 (s， 3H) ， 3. 26 (t， J = 6. 9Hz， 2H) ， 3. 63 (t， J =7. 2Hz，2H) ，4. 04(s，3H) ，5. 56 (br. s， 1H) ，7. 15(d， J = 8. 7Hz， 1H) ，7. 28(s，2H) ，7. 48(s， 1H) ， 7. 69 (d， J = 9. OHz， 1H) ， 7. 76 (d， J = 9. OHz， 1H)
實施例2 A，l-羥基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-l-萘基乙腈(3)的制備將乙腈(12. 5ml，239. 6mmo1)加入到無水四氫呋喃中(500ml)，冷卻到-78°C ，慢慢
滴加正定基鋰(95. 9ml，2. 5M，239. 6mmol)，滴完攪拌lh，保持_78°C ，滴加7-甲氧基_1_四
氫萘酮(2) (35. 2g， 199. 7mmo1)的四氫呋喃溶液(250ml)，滴完攪拌2h，滴加飽和氯化銨溶
液(100ml)淬滅反應(yīng)，恢復(fù)室溫，向反應(yīng)液中加入200ml乙酸乙酯，分液，有機層用無水硫酸
鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓濃縮得到目標化合物(3)，收率90% B， (7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的制備 將1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4_四氫-l-萘基乙腈(3) (20. 0g，98. 4mmo1)加入 到甲苯(150ml)中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ) (45. 0g， 198. 2mmo1)，加熱至80°C ，反應(yīng)12 小時，冷卻至室溫，抽濾，有機相減壓濃縮，粗品加入乙醇，冷卻至(TC析出得到目標化合物 (4)收率75% C， (7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的制備 冰浴冷卻下將四氫鋁鋰(13. 0g，342mmo1)加入到無水乙醚(150ml)中，慢慢滴加 (7-甲氧基-l-萘基)乙腈(4) (20. 0g， 102,1)的無水乙醚(100ml)溶液，滴完恢復(fù)室溫， 然后加熱至50°C ，反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，冰浴冷卻下滴加水(26ml)，然后滴加質(zhì)量分數(shù) 為25%的氫氧化鈉溶液(26ml)，過濾除去不溶物，用100ml無水乙醚洗滌固體，合并濾液， 減壓濃縮得目標化和物(5)收率82%
D，阿戈美拉汀(1)的合成 將(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5) (10. 0g， 49. 7,1)溶于二氯甲烷(100ml)，冰浴 冷卻加入吡啶(7. 9g，99. 4,1)，然后慢慢滴加乙酰氯(5. 86g， 74. 6,1)，滴完恢復(fù)室溫 攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉50ml，分液，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減 壓濃縮，粗品用異丙醇重結(jié)晶得到目標化合物阿戈美拉汀(1)收率83%。
權(quán)利要求
一種阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于A，1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘基乙腈(3)的合成先量取7-甲氧基-1-四氫萘酮(2)∶正丁基鋰∶乙腈＝1∶(1～5)∶(1-5)摩爾比，再按照乙腈∶四氫呋喃或乙醚＝1∶(1～50)質(zhì)量比量取四氫呋喃或乙醚；然后將乙腈加入到四氫呋喃或乙醚中，混勻后滴加正丁基鋰，滴完攪拌0.5-1h，最后將7-甲氧基-1-四氫萘酮(2)用溶劑四氫呋喃或乙醚溶解后滴加到反應(yīng)體系中，在-78℃～0℃下反應(yīng)1-5h，得到1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘基乙腈(3)；B，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的合成先量取1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘基乙腈(3)∶二氯二氰基苯醌＝1∶(1～5)摩爾比，然后，將化合物(3)；醋酸或甲苯＝1∶(1～50)質(zhì)量比量取醋酸或甲苯，將1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘基乙腈(3)加入到醋酸或甲苯中，再加入二氯二氰基苯醌，在50℃～150℃下反應(yīng)4-20h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)；C，(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的合成先量取化合物(4)∶氫化鋁鋰＝1∶(1～5)摩爾比，然后，將氫化鋁鋰與四氫呋喃混勻，再加入化合物(4)，在0℃至60℃下反應(yīng)5-24h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)；四氫呋喃的用量為氫化鋁鋰∶四氫呋喃＝1∶(1～50)質(zhì)量比；D，阿戈美拉汀(1)的合成先量取化合物(5)∶乙酰氯∶堿＝1∶(1～5)∶(1～5)摩爾比，然后，將化合物(5)與溶劑混勻，再加入堿，然后再加入乙酰氯，在0℃～25℃下反應(yīng)1-5h，得到阿戈美拉汀(1)；溶劑的用量為化合物(5)∶溶劑＝1∶(1～50)質(zhì)量比；所述溶劑為四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿中的一種或者兩種以上按任意比例混合的混合溶劑；所用堿為三乙胺或吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿戈美拉汀的合成方法，先以7-甲氧基-1-四氫萘酮(2)為原料，在正丁基鋰的作用下與乙腈發(fā)生反應(yīng)，得到1-羥基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘基乙腈(3)；然后將化合物(3)與溶劑醋酸或甲苯混勻，加入二氯二氰基苯醌，在50℃至150℃下反應(yīng)4-20h得到化合物(4)；再將化合物(4)加入氫化鋁鋰與四氫呋喃混勻的溶液中，在0℃至60℃下反應(yīng)5-24h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)；最后將化合物(5)與三乙胺或吡啶混勻后加入乙酰氯，在0℃至25℃下反應(yīng)1-5h，得到阿戈美拉汀(1)。本發(fā)明收率高，成本低，可控性好，反應(yīng)后處理簡單，環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)褪黑激素類抗抑郁藥。
文檔編號C07C231/02GK101792400SQ20101012568
公開日2010年8月4日 申請日期2010年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日
發(fā)明者徐勤耀, 楊琍蘋, 胡文浩 申請人:華東師范大學(xué)