專(zhuān)利名稱(chēng)：：獲得v晶形阿戈美拉汀的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及獲得式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺的V晶形的新方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>背景4支術(shù)阿戈美拉汀或N-l2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。實(shí)際上，其具有雙重特性，其一方面是褪黑激素能系統(tǒng)受體的激動(dòng)劑，另一方面，其又是5-HT2c受體的拮抗劑。這些性質(zhì)使其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，并且更尤其是使其具有治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統(tǒng)病狀、由于時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖的活性。已經(jīng)在歐洲專(zhuān)利EP0447285中對(duì)阿戈美拉汀、其制備以及其在治療中的應(yīng)用進(jìn)行了描述。鑒于這種化合物的藥用價(jià)值，以極佳的純度獲得這種化合物，并且尤其是以具有使其可在對(duì)溫度、光照、濕度或氧氣水平?jīng)]有特殊要求的情況下長(zhǎng)期儲(chǔ)存的有價(jià)值特性的可充分再現(xiàn)形式獲得這種化合物是很重要的。專(zhuān)利申請(qǐng)EP1752443描述了一種定義明確的阿戈美拉汀結(jié)晶形式一V晶形，其特征在于下面的X-射線粉末衍射圖，該衍射圖是用SiemensD5005衍射儀(銅對(duì)陰極)進(jìn)行測(cè)量的，并且以晶面間距d、Bragg's角26和相對(duì)強(qiáng)度(表示為相對(duì)于最強(qiáng)線的百分比)進(jìn)行表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>這種以可再現(xiàn)方式獲得的明確定義的晶形具有很有價(jià)值的形態(tài)學(xué)性質(zhì)，尤其是具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于所述其它形式的比表面積。然而，其儲(chǔ)存穩(wěn)定期很短，并且在所有的情況中，都低于6個(gè)月。
發(fā)明內(nèi)容申請(qǐng)人現(xiàn)在研制了一種以可充分再現(xiàn)的方式獲得V晶形形式的阿戈美拉汀的新方法，籍此增加了其隨著時(shí)間的流逝的穩(wěn)定性。因此，這種新方法使得可以獲得具有與其藥學(xué)應(yīng)用相容的性質(zhì)的V晶形形式的阿戈美拉汀。過(guò)去僅能通過(guò)所謂的"高能"研磨或通過(guò)用已經(jīng)用研磨獲得的結(jié)構(gòu)純凈的形式進(jìn)行種晶來(lái)獲得V晶形。申請(qǐng)人現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，可以用噴霧干燥來(lái)獲得這種形式。事實(shí)上，噴霧干燥是一種用于獲得小粒度固體顆粒的常用技術(shù)。所得物質(zhì)常常是無(wú)定形的(藥學(xué)工業(yè)中的無(wú)定形狀態(tài)，多晶型現(xiàn)象(Amorphousstate,Polymorphisminpharmaceuticalindustry),R.Hilfiker編輯，Wiley-VCHWeinheim2006，第X章，第259-285頁(yè)，S.Petit和G.Coquerel)。與其相反，在本發(fā)明中，可以用噴霧干燥來(lái)獲得一種定義明確的晶形一V型，并且該晶形具有更好的隨著時(shí)間的流逝的穩(wěn)定性。更具體地講，本發(fā)明涉及一種獲得V晶形形式的式(I)的阿戈美拉汀的新方法，該方法的特征在于在噴霧干燥器中將溶解于一種或兩種可以以任意比例混溶并且沐點(diǎn)低于120°C的溶劑中的阿戈美拉汀溶液霧化。噴霧干燥是一種在農(nóng)業(yè)、食品和藥學(xué)領(lǐng)域中常用的技術(shù)，用其來(lái)對(duì)被噴灑穿越熱氣體的溶液進(jìn)行干燥。在實(shí)踐中，用于干燥溶液的氣體是空氣，但一些使用有機(jī)溶劑的制藥方法需要用惰性氣體作為干燥氣體以避免某些分解過(guò)程。本發(fā)明的結(jié)晶操作優(yōu)選地是用噴霧干燥器來(lái)進(jìn)行的。本發(fā)明的霧化更優(yōu)選地是根據(jù)使用具有平行流并且更優(yōu)選地具有并向流(即，噴霧的溶液和干燥氣流處于同一個(gè)方向上)的噴嘴的霧化原理來(lái)進(jìn)行的。所用氣體有利地是壓縮空氣或惰性氣體，例如氮?dú)?。用于本發(fā)明方法的優(yōu)選溶劑有乙醇、水、異丙醚、甲醇、乙酸乙酯或丙酮。所用阿戈美拉汀溶液的最小濃度為5g/l，并且更優(yōu)選使用10g/l的溶液。本發(fā)明方法的入口溫度有利地為7(TC至120'C。在本發(fā)明的結(jié)晶方法中，可以使用用任何方法獲得的式(I)的阿戈美拉汀。具體實(shí)施例方式用下文的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說(shuō)明。實(shí)施例l:N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基j乙酰胺的V晶形將阿戈美拉汀在乙醇/異丙醚混合物(50/50:v/v)中的10g/1的溶液引入到BUCHIl卯小型噴霧干燥器的霧化器中。干燥室的入口溫度為卯。C，出口溫度為66°C。在收集碗中回收被霧化了的粉末并用下面的晶體學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)其進(jìn)行鑒定1)用SiemensD5005衍射儀獲得的圖鐠，使用3°-30。的20角范圍，0.04°的跨距且每個(gè)跨距4秒-晶胞的晶體結(jié)構(gòu):單斜晶，-晶胞參數(shù)a=11.967A，b=17.902A，c=15.423A,j3=124.5。-空間群P2,/n-晶胞中分子的數(shù)目8(Z，=2)-晶胞的體積:V晶胞-2720.0A32)下面的X-射線粉末衍射圖，其是用SiemensD5005衍射儀(銅對(duì)陰極)測(cè)得的，并且以晶面間距d、Bragg's角20和相對(duì)強(qiáng)度(表示為相對(duì)于最強(qiáng)線的百分比)進(jìn)行表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例2:通過(guò)霧化獲得的N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基j乙酰胺的V晶形隨著時(shí)間的流逝的穩(wěn)定性將lg實(shí)施例l獲得的化合物的樣品放置在常規(guī)儲(chǔ)存條件下環(huán)境壓力和溫度。在21個(gè)月后，所得樣品的衍射圖沒(méi)有發(fā)生變化，其仍然具有所得V晶形的特性。權(quán)利要求1、獲得式(I)的阿戈美拉汀的V晶形的方法其特征在于在噴霧干燥器中將溶解于一種或兩種可以以任意比例混溶并且沸點(diǎn)低于120℃的溶劑中的阿戈美拉汀溶液霧化。2,如權(quán)利要求1所述的制備式(I)化合物的V晶形的方法，其特征在于所得化合物具有下面的X-射線粉末衍射圖，該衍射圖是用SiemensD5005衍射儀(銅對(duì)陰極)測(cè)得的，并且以晶面間距d、Bragg's角26和相對(duì)強(qiáng)度(表示為相對(duì)于最強(qiáng)線的百分比)進(jìn)行表達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.如權(quán)利要求1所述的制備式(I)化合物的V晶形的方法，其特征在于所用溶劑是乙醇和異丙醚。4.如權(quán)利要求1所述的制備式(I)化合物的V晶形的方法，其特征在于所用氣體是氮?dú)狻?.如權(quán)利要求1所述的制備式(I)化合物的V晶形的方法，其特征在于所用阿戈美拉汀溶液的最小濃度為5g/1。全文摘要本發(fā)明涉及獲得V晶形阿戈美拉汀的新方法。更具體地講，本發(fā)明涉及獲得式(I)化合物的V晶形的方法。文檔編號(hào)C07C233/18GK101643432SQ20091016030公開(kāi)日2010年2月10日申請(qǐng)日期2009年8月5日優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日發(fā)明者D·馬丁斯,G·科克雷爾,J·里諾爾,P·朗格盧瓦申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室