專利名稱：阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)所示的阿戈美拉汀(agomelatine)或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的方法 本發(fā)明還涉及阿戈美拉汀的晶型II、其制備方法包含它的藥物組合物。
阿戈美拉汀，或N-[2-(7甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有寶貴的藥理性質。
實際上，它具有兩方面的特征，一方面，它是褪黑激素能系統(melatoninergic system)受體的激動劑，另一方面，是一種5-HT2C受體的拮抗劑。這些性質使其在中樞神經系統具備活性，并尤其在嚴重抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統疾病、飛行時差引起的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中具有活性。
在歐洲專利說明書EP 0 447 285中已經描述了阿戈美拉汀、其制備及其治療用途。
考慮到該化合物的藥用價值，能夠以一種有效的工業(yè)合成方法得到該化合物，即，可容易地轉化為工業(yè)規(guī)模并以良好產率以及極高的純度得到阿戈美拉汀的方法，是很重要的。
同樣重要的是能夠獲得具有界限分明的晶型的、可重現性極好的、結果在過濾和易形成方面具有寶貴特性的阿戈美拉汀。
專利說明書EP 0 447 285描述了以7-甲氧基-1-四氫萘酮為起始原料、通過八個反應步驟合成阿戈美拉汀的方法，平均產率小于30％。
該方法包括溴乙酸乙酯的作用，其后進行芳構化和皂化以得到相應的酸，然后將它轉化為乙酰胺，并隨后脫水，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，隨后進行還原，然后進行乙酰氯的縮合。
特別地，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成涉及6個反應步驟，并且在轉化為工業(yè)規(guī)模時，很快就發(fā)現難以實施該方法，這主要是由第一步的再現性問題導致的。第一步包括溴乙酸乙酯按照Réformatsky反應對7-甲氧基-1-四氫萘酮發(fā)生作用，產生(7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘撐基)乙酸乙酯。
此外，(7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘撐基)乙酸乙酯的芳構化的后續(xù)步驟常常是不完全的，并且在皂化后得到難以純化的產品混合物。
文獻描述了一種三步法得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的方法，包括以7-甲氧基-1-四氫萘酮為起始原料，通過LiCH2CN作用，隨后使用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)脫氫，并最后在酸性介質中脫水(《合成通訊》(Synthetic Communication)，2001，31(4)，621-629)。總產率較一般(76％)，然而，特別是在脫氫步驟中使用DDQ以及在第三個步驟中必須使用苯回流，從成本和環(huán)境方面考慮，這都不符合工業(yè)化生產的要求。
本申請人現已開發(fā)出了一種新的工業(yè)合成方法，該方法以可再現的方式進行，并且不需要進行繁瑣的純化，可得到具有能夠將其用作藥物活性成分所容許的純度的阿戈美拉汀。
通過使氰基化合物與7-甲氧基-1-四氫萘酮直接縮合，獲得了克服專利說明書EP 0 447 285所述方法中遇到的問題的又一方案。此外，不需要激烈的條件即可容易地對得到的縮合化合物進行芳構化得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，并且可以使用在成本和環(huán)境方面符合工業(yè)化生產要求的試劑，這也是必要的。
顯然(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈是一種滿足直接由7-甲氧基-1-四氫萘酮進行合成這一需要的理想的合成中間體，并且是芳構化步驟中優(yōu)良的底物。
在文獻中已經描述了四氫萘酮與乙腈或乙腈化合物直接縮合的反應。特別地，專利說明書US 3 992 403描述了膦酸氰甲酯與6-氟-1-四氫萘酮的合，專利說明書US 3 931 188描述了乙腈與四氫萘酮縮合得到一種被直接用于后續(xù)反應的氰基中間體。
根據

圖1，在將其應用于7-甲氧基-1-四氫萘酮時，乙腈的縮合得到了異構體混合物，其中外型(exo)占大部分，而內型(endo)占小部分，圖1 較多部分的“外型”較少部分的“內型”得到的混合物隨后需要劇烈的芳構化條件，而這些條件與進行阿戈美拉汀合成的工業(yè)化需要是不相容的。
本申請人現已開發(fā)了一種新的工業(yè)合成方法，該方法可以以一種可重現的方式、無需進行繁瑣的純化、通過使用不含式(II)所示的“外型”雜質的(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈作為合成中間體，在僅兩個步驟中由7-甲氧基-四氫萘酮得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈 該雜質在與進行阿戈美拉汀合成的工業(yè)化需要相容的操作條件下，不能進行隨后的芳構化。
更具體地說，本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)所示化合物的方法
其特征在于式(III)的7-甲氧基-1-四氫萘酮 與式(IV)的氰基乙酸反應， 條件是除去形成的水，且存在催化量的式(V)的化合物 其中R與R’可以是相同的或者不同的，分別表示直鏈或者支鏈的(C3-C10)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的直鏈或支鏈的芳基(C1-C6)烷基，過濾以及用堿液洗滌后，生成如式(VI)所示的(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈 式(VI)所示的化合物在烯丙基化合物存在下與氫化催化劑進行反應，生成式(VII)所示的化合物
在含氨的乙醇介質中在阮內鎳的存在下用氫對其進行還原，隨后使用鹽酸將其轉化為鹽，生成式(VIII)所示的化合物 接連用乙酸鈉和乙酸酐對其發(fā)生作用，生成式(I)所示的化合物，并以固體的形式分離出來。
其中-芳基被理解為指苯基、萘基和聯苯基，-用于限定“芳基”和“芳基烷基”的術語“取代的”表示這些基團的芳基殘基可被選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基的1至3個相同或不同的基團所取代，-“烯丙基化合物”被理解為任何含有3至10個碳原子、并含有至少1個-CH2-CH＝CH2基團的分子，其可另外含有1至5個氧原子。
更特別地，在式(III)所示化合物轉化為式(VI)所示化合物的反應中，通過蒸餾除去形成的水。優(yōu)選使用沸點溫度高于或等于水的反應溶劑，更優(yōu)選與水形成共沸物的反應溶劑，例如二甲苯、甲苯、苯甲醚、乙苯、四氯乙烯、環(huán)己烯或1，3，5-三甲苯。
優(yōu)選在甲苯或二甲苯回流的條件下、更優(yōu)選在甲苯回流的條件下實現式(III)所示化合物向式(VI)化合物的轉化。
在由式(III)所示化合物轉化為式(VI)所示化合物的反應中，適宜的是，所用催化劑的R或R’基團中的一個表示直鏈或支鏈的(C3-C10)烷基，且另一個表示芳基或芳基烷基。更特別地，優(yōu)選的催化劑為式(Va)所示的催化劑
其中R’a表示未取代的或被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的苯基，n為0或1，Ra表示直鏈(C3-C10)烷基。
適宜的是，R’a表示未取代或取代的苯基，更特別地，表示未取代的苯基。
優(yōu)選的基團Ra為己基。
N優(yōu)選的值為1。
根據本發(fā)明的方法，在由式(III)所示化合物轉化為式(VI)化合物的反應中，所用催化劑優(yōu)選為式(IX)所示的庚酸芐基銨 有利地，在過濾以及使用無機或有機堿溶液，例如NaOH、KOH、Ca(OH)2、Sr(OH)2或NH4OH，并特別優(yōu)選使用氫氧化鈉溶液洗滌之后，得到式(VI)所示化合物。
優(yōu)選在甲苯或二甲苯回流的條件下、更優(yōu)選在甲苯回流的條件下實現式(VI)所示化合物向式(VII)所示化合物的轉化。
在由式(VI)所示化合物向式(VII)所示化合物的轉化中，優(yōu)選使用的催化劑是氧化物形式，或者是被負載的例如鈀、鉑、鎳、Al2O3，更特別是鈀。宜使用1至20％的碳載鈀，更特別是5％或10％的碳載鈀。以催化劑的重量相對于底物的重量計，所用碳載鈀的量優(yōu)選為1至10重量％，更特別是5％。
在由式(VI)所示化合物轉化為式(VII)所示化合物的反應中，所用的氫受體優(yōu)選為烯丙基化合物，更特別是丙烯酸烯丙酯或者烯丙基縮水甘油醚。本發(fā)明方法優(yōu)選的丙烯酸烯丙酯為甲基丙烯酸烯丙酯。
根據本發(fā)明的方法，式(VII)所示化合物轉化為式(VIII)所示化合物的反應宜在20至40℃下進行，更特別在30至40℃下進行，甚至更宜在40℃下進行。
式(VIII)所示化合物轉化為式(I)所示化合物的反應宜在醇介質中進行，并更特別在乙醇介質中進行。
該方法是特別有利的，這是因為-該方法能夠以工業(yè)規(guī)模唯一地獲得“內型”的式(VI)所示化合物。考慮到在該類型的反應方面，文獻中通常大都報導獲得的是內型/外型混合物(Tetrahedron，1966，22，3021-3026)，這一結果更是令人驚訝的。該種結果的原因是使用了式(V)的化合物作為反應催化劑，而不是目前在這種反應中使用的乙酸銨(Bull.Soc.Chim.Fr.，1949，884-890)。
-式(III)的化合物轉化為式(VI)的化合物的轉化率非常高，超過了97％，而不象使用乙酸的那樣轉化率不超過75％。
-和目前所用的苯醌不同，在烯丙基化合物的存在下使用氫化催化劑用于由式(VI)所示化合物向式(VII)所示化合物的轉化，在成本及環(huán)境方面，完全符合工業(yè)化生產的要求。
-此外，該方法能夠以工業(yè)規(guī)模唯一地獲得式(VII)化合物，特別是不含式(X)結構的相應的還原產物 -最后，觀察到的式(VI)化合物向通式(VII)化合物的轉化率較高，超過了90％。
-在阮內鎳催化劑存在下于含氨的乙醇介質中進行式(VII)化合物的氫化反應已有描述(J.Med.Chem.，1994，37(20)，3231-3239)，但該反應所需條件很難應用到工業(yè)規(guī)模上該反應于60℃下進行15小時，最終產率少于90％。此外，該反應的主要缺點是還伴隨生成如式(XI)的“雙”化合物 而且很難控制雜質的轉化率。由本發(fā)明者開發(fā)的方法可以在實驗條件下制取雜質水平降至低于4％的式(VIII)所示化合物，所述實驗條件符合工業(yè)化要求，因為該反應在30至40℃下進行，產率超過90％，化學純度超過99.5％。
-酰胺化作用是在醇類溶劑中、更特別在乙醇溶劑中進行的，這使得式(I)所示化合物可以非常容易地以定量產率分離出來，這一結果令人非常吃驚，因為預計該溶劑對乙酸酐有競爭性的消耗，因而并不是非常適于這種類型的反應。
根據本發(fā)明方法得到的式(VI)所示化合物是新穎的，并且可用作合成阿戈美拉汀的中間體。在所述合成過程中，對式(VI)所示化合物進行芳構化，然后還原，再與乙酸酐進行偶聯。
本發(fā)明還涉及根據上述方法獲得的阿戈美拉汀的晶型II。實際上，獲得界限分明且可再現性極好的晶型是非常重要的。
現有文獻EP 0 447 285以及Yous等人(Journal of MedicinalChemistry，1992，35(8)，1484-1486)可以制得特殊晶型的阿戈美拉汀，這種晶型已由Tinant等人(Acta Cryst.，1994，C50，907-910)描述。
本發(fā)明者開發(fā)出了制備阿戈美拉汀的方法，其具有界限分明且可再現性極好的晶型，因而在過濾和易形成方面具有寶貴的特性。
更具體地說，本發(fā)明涉及阿戈美拉汀的晶型II，其特征可以用下列參數表示，這些參數是由使用Bruker AXS D8高分辨率衍射儀得到的粉末圖獲得的，該衍射儀的2θ角范圍是3°-90°，步進為0.01°，每步進30s-單斜晶晶格-晶格參數a＝20.0903，b＝9.3194，c＝15.4796，β＝108.667°-空間群P21/n
-單位晶格中的分子數8-單位晶格體積V單位晶格＝2746.7423-密度d＝1.13g/cm3。
獲得這種晶型的優(yōu)點是，可以對它極為快速和有效地過濾，而且藥物制劑的制備物具有一致且可再生的組分，當該藥物制劑用于口服時這是極為有利的。
由此得到的晶型足夠穩(wěn)定，因而可以長期儲存，無需限制特殊的溫度、光線、濕度或氧含量條件。
對由此得到的晶型的藥理學研究表明，其對于中樞神經系統和微循環(huán)系統具有顯著的活性，因而可以肯定阿戈美拉汀的晶型II可用于治療緊張、睡眠障礙、焦慮癥、嚴重抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、飛行時差引起的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐懼癥、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖癥、失眠癥、疼痛、精神錯亂、癲癇癥、糖尿病、帕金森氏病、老年癡呆癥、與正常的或病理性老化相關的各種疾病、偏頭痛、失憶癥、阿耳茨海默氏病、以及大腦循環(huán)疾病。在另一活性領域，阿戈美拉汀的晶型II可用于治療性功能障礙，其具有抑制排卵和調節(jié)免疫的性質，而且其可用于治療癌癥。
阿戈美拉汀的晶型II優(yōu)選用于治療嚴重抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、飛行時差引起的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含阿戈美拉汀的晶型II作為活性組分，同時還包含一種或多種惰性、無毒的適宜賦形劑。在根據本發(fā)明的藥物組合物中，可以提及的是，更為特別地，適于口服、不經消化道的(靜脈內或皮下)注射或通過鼻內使用的那些，片劑或糖衣丸、顆粒、舌下片、膠囊、錠劑、栓劑、乳劑、軟膏、涂膚膠、注射制劑、口服液以及可分解糊。
應根據疾病的特征和嚴重程度、服用途徑以及患者的年齡和體重來選擇服用的劑量，每天分一次或多次服用0.1mg到1g的劑量。
下列實施例用于闡述本發(fā)明，但決不是限制本發(fā)明。
實施例1N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺步驟A(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈在12.7kg芐胺的存在下，將85.0kg 7-甲氧基-1-四氫萘酮、60.3kg氰基乙酸和15.6kg溶于甲苯的庚酸加入670升的反應器中。在回流下加熱該混合物。當全部起始底物消失后，冷卻該溶液并過濾。使用甲苯洗滌得到的沉淀，并然后使用2N的氫氧化鈉溶液洗滌得到的濾出液，并隨后用水洗滌直至中性。通過蒸發(fā)除去溶劑，然后在乙醇/水(80/20)的混合物中重結晶所獲固體，以90％的產率和超過99％的化學純度得到標題產物。
熔點48-50℃步驟B(7-甲氧基-1-萘基)乙腈向670升的反應器中加入12.6kg 5％的溶于甲苯的碳載鈀，在回流下加熱；然后加入96.1kg溶于甲苯的(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈和63.7kg甲基丙烯酸烯丙酯。在回流條件下繼續(xù)反應，然后進行氣相色譜分析。當全部起始底物消失后，冷卻該溶液至室溫，然后過濾。通過蒸發(fā)除去甲苯，然后在乙醇/水(80/20)的混合物中重結晶所獲固體殘留物，以91％的產率和超過99％的化學純度得到標題產物。
熔點83℃步驟C2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽將80.0kg步驟B所得化合物、24.0kg溶于乙醇的阮內鎳以及170升氫氧化銨加入1100升反應器中?；旌衔镌?0巴的氫氣壓下攪拌，然后加熱到40℃。當全部起始底物消失后，蒸除溶劑，所得殘余物再溶解于乙酸乙酯中，加入41.5升11N鹽酸溶液。過濾后，用乙酸乙酯洗滌所獲沉淀，在烘箱中干燥，以95.3％的產率和超過99.5％的化學純度得到標題產物。
熔點243℃步驟DN-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺將173kg步驟C所得化合物和66kg乙酸鈉的乙醇溶液加入1600升反應器中，攪拌混合物，然后加入79kg乙酸酐。對反應混合物加熱回流，加入600升水。將反應混合物回復至室溫，濾出所獲沉淀物，用35/65的乙醇/水混合液進行洗滌，以92.5％的產率和超過99％的化學純度得到標題產物。
熔點108℃實施例2N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺步驟A(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈在11.0kg苯胺的存在下，將85.0kg的7-甲氧基-1-四氫萘酮、60.3kg氰基乙酸以及溶于甲苯中的15.6kg庚酸加入到670升反應器中，混合物加熱回流。當全部起始底物消失后，冷卻并過濾溶液。所得沉淀物用甲苯洗滌，所得濾液用2N氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌至中性。蒸發(fā)除去溶劑，所得固體在乙醇/水(80/20)混合物中重結晶，得到標題產物，其產率為87％，化學純度超過99％。
熔點48-50℃步驟B(7-甲氧基-1-萘基)乙腈該操作與實施例1中的步驟B相同。
熔點83℃步驟C2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽該操作與實施例1中的步驟C相同。
熔點243℃步驟DN-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺該操作與實施例1中的步驟D相同。
熔點108℃實施例3N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的晶型II使用Bruker AXS D8高分辨率衍射儀記錄數據，該衍射儀參數如下2θ角范圍為3°-90°，步進為0.01°，每步進30s。實施例中得到的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺粉末放置在傳輸臺座支撐上。X射線源為銅管(λCuKα1＝1.54056)。該臺座包括前單色儀(Ge(111)晶體)和能量分解固態(tài)檢測器(MXP-D1，Moxtec-SEPH)。
該化合物得結晶良好半高射線寬度為約0.07°(2θ)。下列參數確定為-單斜晶晶格-晶格參數a＝20.0903，b＝9.3194，c＝15.4796，β＝108.667°-空間組P21/n-單位晶格中的分子數8-單位晶格體積V單位晶格＝2746.7423-密度d＝1.13g/cm3實施例4藥物組合物1000片制劑，每片含有25mg劑量，其配方如下實施例3的化合物25g乳糖一水合物62g硬脂酸鎂1.3g玉米淀粉26g麥芽糊精9g硅石，無水膠體0.3gA型淀粉甘醇酸鈉4g硬脂酸2.6g實施例5藥物組合物1000片制劑，每片含有25mg的劑量，其配方如下實施例3的化合物25g乳糖一水合物62g硬脂酸鎂1.3g聚維酮9g硅石，無水膠體0.3g纖維素甘醇酸鈉30g硬脂酸2.6g
權利要求
1.工業(yè)合成式(I)所示化合物的方法 其特征在于式(III)所示的7-甲氧基-1-四氫萘酮 與式(IV)所示的氰基乙酸反應 條件是除去形成的水，且存在催化量的式(V)所示的化合物 其中R與R’可以是相同的或者不同的，分別表示直鏈或者支鏈的(C3-C10)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的直鏈或支鏈的芳基(C1-C6)烷基，過濾及用堿液洗滌后，生成如式(VI)所示的(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈 式(VI)所示的化合物在烯丙基化合物存在下與氫化催化劑進行反應，生成式(VII)所示的化合物 在含氨的乙醇介質中在阮內鎳的存在下用氫對其進行還原，隨后使用鹽酸將其轉化為鹽，生成式(VIII)所示的化合物 接連用乙酸鈉和乙酸酐對其發(fā)生作用，生成式(I)所示的化合物，并以固體的形式分離出來，其中-芳基被理解為指苯基、萘基和聯苯基，-用于限定“芳基”和“芳基烷基”的術語“取代的”表示這些基團的芳基殘基可被選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基的1至3個相同或不同的基團所取代，-“烯丙基化合物”被理解為任何含有3至10個碳原子、并含有至少1個-CH2-CH＝CH2基團的分子，其可另外含有1至5個氧原子。
2.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于由式(III)化合物向式(VI)化合物的轉化是在甲苯的回流下進行的。
3.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于R代表己基。
4.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于R′代表芐基。
5.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于由式(III)化合物向式(VI)化合物的轉化使用的催化劑為式(Va)所示的化合物 其中，R’a代表未取代的或被一個或多個線性或支鏈的(C1-C6)烷基取代的苯基，n為0或1，Ra代表線性的(C3-C10)烷基。
6.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于由式(III)化合物向式(VI)化合物的轉化使用的催化劑為式(IX)所示的庚酸芐基銨
7.式(VI)所示的化合物(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈，其用作合成阿戈美拉汀的中間體。
8.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于由式(VI)化合物向式(VII)化合物的轉化是在甲苯的回流下進行的。
9.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于在由式(VI)化合物向式(VII)化合物的轉化中所用氫化催化劑為鈀。
10.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于在由式(VI)化合物向式(VII)化合物的轉化中所用氫化催化劑為5％的碳載鈀。
11.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于在由式(VI)化合物向式(VII)化合物的轉化中，以催化劑的重量相對于底物的重量計，所用氫化催化劑的量為5重量％。
12.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于由式(VII)化合物向式(VIII)化合物的轉化在40℃下進行。
13.如權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于由式(VIII)化合物向式(I)化合物的轉化是在乙醇中進行的。
14.以式(VI)化合物為原料合成阿戈美拉汀的方法，其特征在于式(VI)化合物是由根據權利要求1至6任一項的合成方法得到的，并對式(VI)化合物進行芳構化，然后還原，并用乙酸酐進行偶聯。
15.以式(VII)化合物為原料合成阿戈美拉汀的方法，其特征在于式(VII)化合物是由根據權利要求1至6和8至11任一項的合成方法得到的，并對式(VII)化合物進行還原，然后用乙酸酐進行偶聯。
16.以式(VIII)化合物為原料合成阿戈美拉汀的方法，其特征在于式(VIII)化合物是由根據權利要求1至6和8至12任一項的合成方法得到的，然后用乙酸酐對式(VIII)化合物進行偶聯。
17.式(I)的阿戈美拉汀的晶型II 其特征可以用下列參數表示，這些參數是由使用Bruker AXS D8高分辨率衍射儀得到的粉末圖獲得的，該衍射儀的2θ角范圍是3°-90°，步進為0.01°，每步進30s-單斜晶晶格-晶格參數a＝20.0903，b＝9.3194，c＝15.4796，β＝108.667°-空間群P21/n-單位晶格中的分子數8-單位晶格體積V單位晶格＝2746.7423-密度d＝1.13g/cm3。
18.一種藥物組合物，其含有如權利要求17的阿戈美拉汀的晶型II作為活性劑，同時含有一種或多種藥理上可接受的、惰性的、無毒載體。
19.如權利要求18的藥物組合物的用途，用于生產治療褪黑激素能系統疾病的藥物。
20.如權利要求18的藥物組合物的用途，用于生產治療下列疾病的藥物睡眠障礙、緊張、焦慮癥、季節(jié)性情感障礙或嚴重抑郁癥、心血管疾病、消化系統疾病、飛行時差引起的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐懼癥、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖癥、失眠癥、精神錯亂、癲癇癥、糖尿病、帕金森氏病、老年癡呆癥、與正常的或病理性老化相關的各種疾病、偏頭痛、失憶癥、阿耳茨海默氏病、大腦循環(huán)疾病以及性功能障礙，用作排卵抑制劑和免疫調節(jié)劑，用于治療癌癥。
全文摘要
式(I)化合物的工業(yè)合成方法及其新晶型以及藥劑。
文檔編號C07C233/00GK1680284SQ20051007161
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月16日 優(yōu)先權日2004年2月13日
發(fā)明者J-C·蘇維, I·岡薩雷斯布蘭科, G·托米諾, G·沙皮伊, S·霍瓦特, G·達米安 申請人:瑟維爾實驗室